De testcategorieën die door deze parameters worden bepaald, helpen bij het identificeren en prioriteren van beleid voor farmacogenetische tests in verschillende klinische settings. Het juiste gebruik van een test is gebaseerd op het potentieel van de test om het resultaat van de behandeling te verbeteren en op de kosteneffectiviteit ervan (tests die vereist zijn voor het gebruik van een bepaald geneesmiddel zoals aangegeven op het etiket van het geneesmiddel, maken a priori deel uit van het behandelingsproces voor geneesmiddelen). In het algemeen zullen de beleidskwesties in verband met farmacogenetische tests voor verworven varianten waarschijnlijk vergelijkbaar zijn met de problemen die zich voordoen bij elke andere klinische biomarker die wordt gebruikt om de ziektetoestand te karakteriseren. Per definitie vinden deze tests plaats na de diagnose, met het doel om ziektesubtypes te identificeren door analyse van ziekteweefsel. Er kunnen nog andere tests worden genoemd die vergelijkbaar zijn met het testen op EGFR-mutatie bij niet-kleincellige longkanker: bijvoorbeeld de opsporing van genetische amplificatie van het ERBB2-gen (ook bekend als HER2/NEU) in borstkankerbiopten levert klinische richtsnoeren op voor het gebruik van het gerichte geneesmiddel trastuzumab (Herceptin).19
Pathogenentests zouden ook worden beschouwd in de categorie van tests op een verworven genetische verandering. Resistentietests voor het humane immunodeficiëntievirus kunnen bijvoorbeeld informatie opleveren voor de selectie van de te gebruiken antiretrovirale geneesmiddelen.20
Aannemelijk is dat deze tests geen grotere risico’s opleveren dan andere niet-genetische tests die worden gebruikt om een infectieverwekker te karakteriseren teneinde de keuze van behandeling verder te verfijnen (bv. een antibioticagevoeligheidstest op een longkweek van een patiënt met longontsteking). Evenals tests op verworven veranderingen in ziekteweefsel zouden pathogeentests geen aanvullende risico-informatie of informatie over overgeërfd risico opleveren, omdat eventuele risico-informatie rechtstreeks verband zou houden met de ziekte (infectie) en niet met de persoon. Mogelijke psychosociale risico’s in verband met de aard van de ziekte zouden niet groter zijn dan bij andere niet-genetische pathogeentests.
Ancillary information
Farmacogenetische tests kunnen risico-informatie onthullen die geen verband houdt met of geen informatie verschaft over de huidige behandeling.3,7,8 Hoewel het mogelijk is overgeërfde varianten in tumorweefselmonsters op te sporen, zullen zij zeldzaam zijn in vergelijking met verworven mutaties en om ze van elkaar te onderscheiden zouden bevestigingstests nodig zijn. Informatie over de prognose kan door de farmacogenetische test aan het licht worden gebracht, maar deze informatie zal meestal relevant zijn voor de behandelingsopties, zoals het geval is bij het testen op HER2/NEU-amplificatie.19
Testen op overgeërfde veranderingen kunnen daarentegen een aanzienlijk risico op neveninformatie inhouden. Zo kan een variant in het gen voor guanine-nucleotide-bindend eiwit bèta-polypeptide 3 (GNB3) de respons op antidepressiva voorspellen.21 Hoewel GNB3-tests kunnen helpen bij de keuze van geneesmiddelen, zouden ze ook informatie verschaffen over het risico van essentiële hypertensie22 en diabetes type 2.23 De A1/A2-variant van het dopaminereceptor D2-gen (DRD2) is in verband gebracht met de respons op bupropion en nicotinevervangingstherapie24; daarnaast suggereren sommige studies een verband met het risico op alcoholisme.25 De E4-variant in het APOE-gen wordt in verband gebracht met de reactie op warfarine26 en statine27 , alsook met de ziekte van Alzheimer28 en coronaire hartziekten.29 De bijkomende informatie die in deze voorbeelden wordt gegeven, kan ongewenst of stigmatiserend zijn, en kan een reden zijn om niet te testen – of zelfs om bepaalde genvarianten uit te sluiten van testpanels – tenzij de farmacogenetische informatie van cruciaal belang wordt geacht voor een veilige of doeltreffende behandeling met geneesmiddelen. Het aandeel van farmacogenetische tests die dergelijke informatie zullen opleveren is onduidelijk, en is grotendeels onvoldoende bestudeerd. Eén studie meldde echter dat meer dan een derde van de 42 onderzochte overgeërfde farmacogenetische varianten geassocieerd was met een ziekte die geen verband hield met de farmacogenetische indicatie.30
Het grootste risico op neveninformatie zal zich waarschijnlijk voordoen bij een prospectief farmacogenetisch profiel. Deze testmethode omvat de meting van vele genvarianten om toekomstige behandelingsbeslissingen te onderbouwen, waardoor het potentieel voor bijkomende risico-informatie toeneemt. Bovendien kan de schade van bijkomende informatie zich op om het even welk ogenblik voordoen nadat de test is uitgevoerd, terwijl de voordelen zich pas op een onbepaald ogenblik in de toekomst zullen voordoen, wanneer de informatie van het profiel wordt gebruikt om de behandeling van geneesmiddelen te informeren.
Het potentieel voor bijkomende informatie is relevant bij het bepalen van praktijkrichtlijnen en procedures voor geïnformeerde toestemming voor farmacogenetische tests. Bij uitbreiding is het onderzoek naar het potentieel voor klinisch relevante aanvullende informatie een belangrijk onderdeel van de evaluatie van farmacogenetische tests, om ervoor te zorgen dat informatie over deze testeigenschappen beschikbaar is voor beleidsmakers. De geldigheid en het nut van de aanvullende informatie moeten worden afgewogen tegen de geldigheid en het nut van de beoogde farmacogenetische informatie. Als het bewijsmateriaal ter ondersteuning van bijkomende ziekteassociaties slecht is, is de kwestie wellicht niet van groot belang in het licht van het voordeel van tests om de behandelingskeuze te sturen of bijwerkingen te voorkomen. Zorgvuldig onderzoek is vooral belangrijk wanneer een variant wordt voorgesteld voor opname in een farmacogenetisch profiel.
Informed consent/genetic counseling
De omvang van de informatie die patiënten nodig hebben om voldoende informed consent mogelijk te maken, draait om de potentiële risico’s van testen. Bij tests op erfelijke variatie wordt het potentieel voor aanvullende risico-informatie een belangrijke factor bij het overwegen van de juiste reikwijdte van geïnformeerde toestemming. Wanneer de test waarschijnlijk klinisch belangrijke risico’s aan het licht zal brengen die geen verband houden met het doel van de test, moet een expliciete en formele procedure voor geïnformeerde toestemming worden overwogen, terwijl het bij afwezigheid van dergelijke informatie redelijk kan zijn farmacogenetische tests op te nemen in een algemene toestemming voor de zorg.
Voortbouwend op de kwestie van geïnformeerde toestemming is de vraag wie het best in staat is om patiënten te informeren over de risico’s en voordelen van farmacogenetische tests.
Farmacogenetische tests zouden in veel klinische settings waarschijnlijk niet haalbaar zijn als genetische counseling routinematig zou worden aanbevolen of vereist; het gebruik zou waarschijnlijk worden ontmoedigd, de kosten zouden stijgen en een reeds beperkt personeelsbestand zou verder onder druk komen te staan. Toch kunnen sommige tests complexe risico-informatie opleveren die gedetailleerde counseling vóór de test zou vereisen om een geïnformeerde toestemming te waarborgen. Deze zorg benadrukt de noodzaak om formele counselingvereisten voor sommige tests te overwegen, zodat de risico’s op de juiste wijze aan de patiënt worden meegedeeld; de counseling kan worden verstrekt door professionals op het gebied van genetica of door andere clinici die een passende professionele opleiding hebben gekregen als onderdeel van de invoering van farmacogenetische tests.8
Timing van farmacogenetische tests
Bij tests die worden gebruikt om de huidige zorg te verbeteren, is de timing van de tests in de eerste plaats een vraag over de doeltreffendheid van het testprotocol, met name of de doorlooptijd van de test voldoende snel is om beslissingen over de behandeling te kunnen nemen. Voor prospectieve farmacogenetische profilering heeft timing echter ruimere implicaties. Er zijn verschillende scenario’s denkbaar: een farmacogenetisch profiel kan routinematig worden uitgevoerd als onderdeel van de pediatrische zorg; kan worden aangeboden als onderdeel van de routinematige eerstelijnszorg voor volwassenen; of kan worden aangeboden de eerste keer dat een individu een geneesmiddeltherapie nodig heeft waarvoor farmacogenetische tests waarschijnlijk nuttig zijn.
Farmacogenetische profilering van kinderen roept bijzondere ethische vragen op met betrekking tot het voordeel van vroege tests bij afwezigheid van een onmiddellijk voordeel en het potentieel voor aanvullende informatie.31 In het algemeen worden genetische tests niet aanbevolen voor kinderen tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s voor de onmiddellijke gezondheid van het kind, grotendeels omdat het kind niet volledig kan deelnemen aan het geïnformeerde toestemmingsproces.32 Een kind met een chronische ziekte zou meer baat kunnen hebben bij prospectieve farmacogenetische tests dan een gezond kind. Als een behandeling met geneesmiddelen voor een kind nodig is, kunnen farmacogenetische tests die relevant zijn voor de huidige zorg de voorkeur hebben.31
Bovendien bieden verschillende bedrijven farmacogenetische profilering rechtstreeks aan consumenten aan, zodat consumenten zelf kunnen beslissen wanneer testen voor hen het meest geschikt is. Ondanks de flexibiliteit die deze bedrijven bieden en de mogelijkheid om te worden getest zonder dat de resultaten in het medisch dossier worden opgenomen om de privacy van de patiënt te beschermen, vereisen de interpretatie van de test en de juiste aanpassing van de medicamenteuze behandeling respectievelijk professionele expertise en de overweging van aanvullende klinische metingen. Daarom kan het voordeel van direct-to-consumer testen worden tenietgedaan door de beperkte toepassing van de testresultaten.
Opslaan/terugvinden/overdraagbaarheid van testresultaten
Opslaan, terugvinden en overdraagbaarheid van farmacogenetische informatie is ook een groter punt van zorg voor farmacogenetische tests van erfelijke varianten, met name die welke voor toekomstige zorg worden besteld, dan voor verworven varianten. Hoe meer vooraf aan de behandeling wordt getest, hoe groter de behoefte aan een doeltreffend en veilig opslag- en opvraagsysteem. Omdat informatie over overgeërfde varianten gedurende het hele leven van een persoon zal worden gebruikt, moet het farmacogenetische profiel van een persoon veilig worden opgeslagen, maar indien nodig ook gemakkelijk kunnen worden opgevraagd. Een effectieve oplossing voor zowel retrieval als privacybescherming zal een eerste vereiste zijn voor het gebruik van farmacogenetische tests als onderdeel van routinematige preventieve zorg.
Resultaten van farmacogenetische tests zullen deel gaan uitmaken van het medisch dossier van de patiënt, waarbij de toegang tot deze informatie wordt beschermd door medische privacywetten, waaronder de Health Insurance Portability and Accountability Act en alle relevante wetten of verordeningen van staten. Doorgaans delen meerdere zorgverleners deze informatie met de patiënt. Wanneer bijvoorbeeld een diabetespatiënt wordt behandeld voor vasculaire insufficiëntie, zullen de eerstelijnszorgverlener, de endocrinoloog en de cardioloog waarschijnlijk allemaal toegang hebben tot het dossier en de informatie van de patiënt. Noch de Health Insurance Portability and Accountability Act, noch de meeste wetten van de staten verbieden het delen van medische informatie tussen behandelende zorgverleners; de voordelen van farmacogenetische tests zouden afnemen als ze niet direct beschikbaar zouden zijn wanneer medicijnen worden voorgeschreven.
Dientengevolge is overdraagbaarheid een belangrijk punt van zorg voor informatie die afkomstig is van farmacogenetische tests voor erfelijke varianten voor zowel huidige als toekomstige zorg. De voordelen van deze informatie worden gedeeltelijk ontleend aan de relevantie ervan voor vele geneesmiddelenklassen die een patiënt tijdens zijn/haar leven nodig kan hebben; het niet bekendmaken of niet kunnen opvragen van farmacogenetische informatie kan leiden tot overbodige tests of negatieve reacties als andere artsen niet op de hoogte zijn van de genetische predispositie van een patiënt. Deze situatie kan zich voordoen wanneer een farmacogenetische test wordt besteld ter ondersteuning van de behandeling in een specifieke klinische situatie en het testresultaat niet beschikbaar is voor een andere behandelend arts voor een volgende aandoening. De patiënt weet misschien niet hoe hij de tweede arts op de hoogte moet brengen van het resultaat van de farmacogenetische test, omdat hij misschien niet weet dat het relevant is voor een andere klasse geneesmiddelen.
Een manier om de overdraagbaarheid van farmacogenetische informatie te vergemakkelijken zou zijn om mechanismen te ontwikkelen die het voor patiënten gemakkelijk maken om deze informatie bij zich te dragen. Een digitaal elektronisch dossier zou kunnen worden opgeslagen op een magneetkaart of in een online databank die met een wachtwoord is beveiligd, maar toegankelijk is voor gezondheidswerkers die daarvoor toestemming hebben gekregen van de patiënt.
Een andere benadering zou betrekking hebben op de apotheekpraktijk. De toegang van apothekers tot farmacogenetische informatie over patiënten zou ervoor kunnen zorgen dat deze informatie wordt beoordeeld voordat het recept wordt ingevuld.33 Apothekers spelen nu al een belangrijke rol bij het waarborgen van de veiligheid van geneesmiddelentherapie door potentiële wisselwerkingen tussen geneesmiddelen te beoordelen wanneer een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven, en door informatie te verstrekken over geschikte substituties voor patiënten met geneesmiddelenallergieën en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die moeten worden vermeden. In sommige klinische settings is het werkterrein van apothekers uitgebreid met de identificatie van alternatieve therapieën om de kosten te verlagen of de veiligheid te verhogen (bijv. vermijden van interacties tussen geneesmiddelen), en met andere diensten zoals casemanagement voor patiënten met complexe medicijnregimes.34,35 Apothekers hebben in sommige settings ook bredere verantwoordelijkheden op het gebied van de volksgezondheid op zich genomen, waaronder het verstrekken van vaccinaties, gezondheidsscreening (bijv. bloeddruk, botdichtheid) en, in sommige staten, de bevoegdheid om noodanticonceptie voor te schrijven. Ondanks het succes van de uitgebreide apotheekpraktijk in sommige instellingen, voornamelijk in intramurale settings, is de structuur van een geschikt samenwerkingsverband tussen apotheker en arts nog niet goed gedefinieerd en moet deze verder worden onderzocht naarmate het gebruik van farmacogenetische tests toeneemt.36