De toppositie in onze jaarlijkse scorekaart met de 50 beste medicijnverkoopproducenten in de wereldwijde biofarma – nu in zijn 19e herhaling – is voor het vierde achtereenvolgende jaar ongewijzigd gebleven (Pfizer, stap alstublieft naar voren). Het is echter interessant om te zien hoe de posities daaronder, in vergelijking met de voorbije jaren, behoorlijk in beweging zijn. Het manoeuvreren kan een indicatie zijn van factoren zoals bedrijfsdiversificatie; nog steeds goed verankerde octrooibescherming; verder uitgebreide indicaties van populaire therapieën; meer gerichte portfolio- en pijplijninspanningen; en de uitdagingen voor eens-novel geneesmiddelen – zelfs curatieve “primeurs”- om marktaandeel te behouden.
Of misschien is de bescheiden verschuiving een klein signaal voor de grotere veranderingen die komen gaan voor de biofarma en gezondheidszorg ondernemingen – veranderingen in de operationele strategie en de vooruitgang in de medische wetenschap en technologie die nog te ver aan de horizon liggen om zich significant te manifesteren in de commerciële output van big pharma en biotech.
In gegevens die opnieuw werden verstrekt in samenwerking met life sciences marktintelligentiebedrijf Evaluate Ltd, stond Pfizer op de eerste plaats in 2018 in de omzet van geneesmiddelen op recept, in totaal $ 45,3 miljard (zie de uitleg van hoe de lijsten werden berekend onderaan de tabel hieronder). Opmerkelijk voor Pfizer is de verkoop van borstkankermedicijn Ibrance, dat in april goedkeuring van de FDA kreeg voor mannen met HR+, HER2- uitgezaaide borstkanker, vorig jaar met 31,7% gestegen ten opzichte van de cijfers voor het hele jaar 2017. De oncologieportefeuille van Pfizer, samen met Eliquis en de biosimilars van het bedrijf, zullen naar verluidt naar verwachting de winstgroei van de farmagigant op korte termijn aanjagen. Vorig jaar haalde Eliquis warfarine in om de leider te worden op de Amerikaanse markt voor orale anticoagulantia.
Roche en Novartis verwisselden de tweede en derde plaats in de laatste ranglijst, waarbij Roche Novartis voorbijstreefde met een stijging van 6,8% in Rx-omzet. Roche spendeerde ook meer dan enig ander bedrijf aan R&D, met een investering van $ 9,8 miljard. Herceptin blijft Roche’s best verkopende medicijn, maar het patent is verlopen, en volgens een rapport in Reuters daalde de verkoop van het medicijn vorig jaar met 16% in Europa, en in de VS dreigt dit jaar potentiële concurrentie van biosimilars van Celltrion en Teva, Pfizer, en Mylan. Als de deal doorgaat, zal Roche verkoop- en pijplijnactiva toevoegen via zijn overname van Spark Therapeutics in februari voor $ 4,8 miljard (bij het ter perse gaan was het bod in zijn tweede verlengingsperiode). Eind 2017 won Spark goedkeuring voor Luxturna, de allereerste gerichte gentherapie, die erfelijke netvliesblindheid behandelt. Spark richt zich ook op gentherapieën voor hemofilie, lysosomale opslagziekten en neurodegeneratieve aandoeningen.
Novartis, dat een stijging van 3,8% in geneesmiddelenomzet op onze lijst boekte, heeft veel recente aandacht gekregen rond zijn eigen gentherapieproduct, Zolgensma, eind vorige maand goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van kinderen jonger dan twee jaar met spinale musculaire atrofie, een potentieel dodelijke ziekte. Novartis heeft de eenmalige infusie geprijsd op $2.1 miljoen, een prijs die de aandacht heeft getrokken en illustratief is voor de nieuwe problemen die gentherapieën in het algemeen stellen voor gezondheidszorgsystemen en betalers, en overheid en regelgevers, bij het uitzoeken hoe deze producten te dekken en te financieren (zie het verslag van onze correspondent in Washington hier). Nadat het Institute for Clinical and Economic Review (ICER) Zolgensma eerst niet kosteneffectief achtte tegen het prijskaartje van $2,1 miljoen, veranderde het vorige maand van koers op basis van de evaluatie van nieuwe gegevens en op waarde gebaseerde betalingsplannen. Volgens gepubliceerde rapporten zegt Novartis dat het over voldoende productiecapaciteit beschikt om te voldoen aan de vraag naar de lancering van Zolgensma. Productiehindernissen droegen bij aan een tragere uitrol voor Novartis’s celtherapie Kymriah, ’s werelds eerste CAR-T-medicijn, dat in augustus 2017 zijn eerste goedkeuring kreeg. Kymriah richt zich op acute lymfoblastische leukemie (ALL).
Met minder fanfare dan de CAR-T-golf ontving, maar misschien met een groter blockbusterpotentieel op de korte termijn, won Novartis vorige maand wettelijke goedkeuring voor Piqray, het eerste medicijn dat specifiek is ontworpen voor HR + / HER2- borstkankerpatiënten met een PIK3CA-mutatie. Het is ook het eerste nieuwe geneesmiddel dat werd goedgekeurd in het kader van het Real-Time Oncology Review pilootprogramma van de FDA. Mainstay Gilenya genereerde $ 3,3 miljard aan omzet in 2018, maar rapporten stellen dat dermatologiemedicijn Cosentyx Gilenya in het eerste kwartaal van dit jaar overschaduwde om het best verkochte product van Novartis te worden.
De filosofie van het bedrijf is geweest om niet te vertrouwen op een of twee behandelingen om groei te stimuleren, maar om geneesmiddelenactiva te verankeren in zes therapeutische gebieden (in recente rapporten beweert Novartis 25 blockbuster-kandidaten in de kliniek te hebben). Volgens voorspellingen van Yahoo en FiercePharma zal Novartis in 2024 ’s werelds grootste verkoper van geneesmiddelen zijn. Zou de in Zwitserland gevestigde reus Pfizer en Roche in onze Pharma 50-ranglijst in de komende paar jaar kunnen voorbijstreven om voor het eerst sinds 2015 de toppositie te bemachtigen?
Andere opmerkelijke verschuivingen in de top 10-positionering omvatten:
n Johnson & Johnson’s schuift één plek op naar nr. 4, achter een groei van de geneesmiddelenverkoop van 12,8% ten opzichte van het voorgaande jaar.
n Merck & Co, hoewel het plaats moest afstaan aan J&J, boekte een winst van 5,6% op de stoom van zijn groeiende vlaggenschip Keytruda, de kanker immunotherapie. De verkoop van het medicijn steeg in 2018 met 88%, tot $ 7,2 miljard. (Keytruda zal naar verwachting in zijn vijfde jaar een jaaromzet van $ 10 miljard bereiken). Het won in april goedkeuring van de FDA als een eerstelijnsbehandeling voor patiënten met stadium III niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die geen kandidaten zijn voor chirurgische resectie of definitieve chemoradiatie. Keytruda kreeg ook groen licht in combinatie met Pfizer’s Inlyta voor eerder onbehandelde nierkanker.
n AbbVie wisselde plekken met GlaxoSmithKline-sprong naar de zevende plaats op de lijst. Het bedrijf boekte een stijging van 15,6% in Rx-inkomsten achter $19,9 miljard aan verkoop van Humira. Hoewel het EU-octrooi op Humira vorig jaar verliep, heeft AbbVie schikkingen getroffen om de concurrentie van biosimilars in de VS tot januari 2023 af te weren. Ter voorbereiding probeert het bedrijf echter de verkoop van zijn nieuwere geneesmiddelen Skyrizi en upadacitinib te stimuleren; het biedt bijvoorbeeld kortingen op Humira om gunstige formulariumdekking te krijgen voor Skyrizi, een monoklonaal antilichaam dat in april in de VS en Europa werd goedgekeurd voor psoriasis (het biedt voordelen in de vorm van minder frequente dosering en had betere huidklaringspercentages tijdens klinische tests dan vergelijkbare geneesmiddelen op de markt).
n Gilead, dat ondanks de sterke verkoop van zijn HIV-medicijnen, één plaats zakte naar nummer 10. De totale omzet van de biotech uit geneesmiddelen op recept daalde met 15,5%, grotendeels als gevolg van aanhoudende dalingen in zijn geneesmiddelenfranchise voor het hepatitis C-virus (HCV), waar de ooit baanbrekende medicijnen Harvoni en Sovaldi-die patiënten genezen van HCV na één kuur – de afgelopen jaren marktaandeel hebben verloren aan de lancering van concurrerende geneesmiddelen.
Volgende pagina: Rankings 11-50
Rest-of-field observaties
Nauwelijks buiten de top 10, eist Bristol-Myers Squibb de 11e plaats op in onze ranglijst, met Keytruda PD-1 remmer rivaal, Opdivo, trekkend in $ 6,7 miljard omzet, een stijging van 36%. Het momentum kan enigszins worden afgezwakt door BMS’s vrijwillige intrekking eerder dit jaar van zijn aanvraag voor Opdivo in combinatie met Yervoy als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde niet-NSCLC-patiënten met tumormutatie, en Opdivo’s mislukking in een fase III hersenkankerstudie, die vorige maand werd aangekondigd. Eliquis, dat BMS produceert in samenwerking met Pfizer, bleef groeien met een jaarlijkse clip van meer dan 30%.
BMS is klaar om de komende jaren op de ranglijst te klimmen na haar $ 74 miljard fusie met Celgene, die na maanden van getouwtrek eindelijk werd goedgekeurd door BMS-aandeelhouders in april. De deal zal naar verwachting in het derde kwartaal van dit jaar worden afgerond en voegt verschillende nieuwe kandidaat-geneesmiddelen uit de pijplijn van Celgene toe, waaronder de potentiële multiple sclerose blockbuster ozanimod. BMS zal ook de rechten verwerven op Revlimid, Celgene’s oude grote kankerbestrijder, en zijn CAR-T portefeuille, die de biotech vorig jaar verwierf via zijn overname van Juno Therapeutics voor een bedrag van $9 miljard. Revlimid blijft zich uitbreiden naar nieuwe patiëntenpopulaties en kreeg eind mei goedkeuring van de FDA, gekoppeld aan Rituxan van Roche, als een chemotherapievrij combinatiegeneesmiddel voor patiënten met eerder behandelde folliculaire of marginale zone-lymfomen.
In de Rx-verkopen sprong Celgene van de 21e plaats naar de 17e plaats in de ranglijst van dit jaar. Volgens de gegevens van Evaluate verhoogden BMS en Celgene hun R&D-uitgaven in 2018 met respectievelijk 6,4% en 35,4%. Celgene’s piek was de hoogste onder bedrijven die ten minste $ 1 miljard investeerden in R&D. Een andere opmerkelijke R&D-output was die van Regeneron, die ondanks de 38e plaats in geneesmiddelenverkoop het 21e meest uitgaf aan R&D, met een investering van $ 2,2 miljard.
Nieuwkomers dit jaar in de Pharma 50 zijn het in Hong Kong gevestigde Sino Biopharmaceutical op de 42e plaats; Boston’s Vertex Pharmaceuticials op de 43e plaats; en de Franse biofarma Ipsen en het in China gevestigde Jiangsu Hengrui Medicine op de 46e en 47e plaats, respectievelijk.
Dealen en diversifiëren
De deals BMS-Celgene en Roche-Spark, samen met Eli Lilly’s $ 8 miljard overname van Loxo Oncology, kunnen het begin zijn van een golf van M&A-activiteit in de industrie die tot 2020 zal duren, zeggen analisten, omdat bedrijven hun diversificatie naar nieuwe gebieden willen vergroten en meer R&D-middelen willen inzetten in therapeutische niches met een sterk prijsstellingsvermogen, zoals zeldzame ziekten. Volgens een rapport van Evaluate zullen zeldzame en weesgeneesmiddelen in 2024 goed zijn voor een vijfde van de wereldwijde verkoop op recept, wat neerkomt op $ 242 miljard aan uitgaven.
Takeda’s overname van zeldzame ziekten specialist Shire, voor het eerst aangekondigd in maart 2018, werd begin januari officieel afgesloten voor $ 62,2 miljard, waardoor het de grootste biotech-werkgever in Massachusetts werd en het bedrijf in de top 10 van farma-omzetproducenten stuwde. In andere megadeals kocht GSK vorig jaar het belang van Novartis in hun joint venture voor consumentengezondheid voor $ 13 miljard, en fuseerde zijn consumententak met Pfizer, als onderdeel van GSK’s plan om zich op te splitsen in twee afzonderlijke bedrijven; en Sanofi voltooide zijn overname van Bioverative, een Amerikaanse biotech gericht op hemofilie en andere zeldzame bloedaandoeningen, voor $ 11,6 miljard.
Op het generieke front heeft Mylan, dat op de 22e plaats staat in onze lijst met $ 11,1 miljard aan geneesmiddelenverkoop in 2018, in mei ingestemd met de aankoop van Aspen Pharmacare’s portefeuille van receptplichtige en receptvrije producten in Australië en Nieuw-Zeeland voor $ 130 miljoen; en Mallinckrodt, dat op de 48e plaats staat, kondigde plannen aan om zijn generieke geneesmiddelenactiviteiten af te splitsen als een afzonderlijke eenheid en de resterende gespecialiseerde merkgeneesmiddelenactiviteiten te hernoemen tot Sonorant Therapeutics Plc. Mylan en Teva behoren tot de 20 producenten van generieke geneesmiddelen die vorige maand door 44 Amerikaanse staten voor de rechter zijn gedaagd wegens vermeende prijsafspraken.
Een waarschijnlijke factor in de Pharma 50 van dit jaar is de voortdurende bloei van de markt voor gespecialiseerde farmaceutische producten. Uit recente cijfers van de Peterson-Kaiser Health System Tracker bleek dat onder veelgebruikte specialty-geneesmiddelen de prijzen van merkgeneesmiddelen sinds 2014 met 57% zijn gestegen. Ondertussen zijn de uitgaven voor geneesmiddelen op recept, misschien verrassend, relatief vlak geweest, althans volgens bronnen van de overheid en de particuliere sector. MarketWatch meldde in maart dat de kosten van Rx in het voorgaande jaar met 1,2% waren gedaald – de grootste daling in 12 maanden sinds 1972.
Wereldwinsten, missie
Een andere factor die van invloed is op onze cijfers, zijn de groeipercentages van multinationale geneesmiddelenmakers in opkomende markten. Volgens gepubliceerde rapporten groeiden de opkomende markten in het eerste kwartaal van dit jaar gemiddeld met 13,3% bij een selectie van grote farmaceutische bedrijven, met 29% in China – vergeleken met 8,2% groei in de VS. Nu de farmaceutische industrie geconfronteerd wordt met toenemende eisen om de wereldgezondheid te verbeteren en hun missies op het gebied van volksgezondheid te behouden, blijkt uit een nieuwe studie van de Access to Medicine Foundation dat geneesmiddelenproducenten “de problemen waarmee mensen in lage- en midden-inkomenslanden geconfronteerd worden bij het verkrijgen van toegang tot gezondheidszorg serieus nemen”, maar dat de vooruitgang sporadisch is en vaak slechts gericht is op een klein aantal ziekten in een klein aantal landen. De studie, die 10 jaar gegevens analyseerde, merkt wel op dat de R&D-pijplijn sinds 2014 meer dan verdubbeld is voor een set van 47 ziekten met een hoge plaag en prioritaire ziekten, waaronder HIV / AIDS, malaria en tuberculose, en dat farmaceutische bedrijven prijsstelling, licenties en donaties vaker dan voorheen gebruiken als tactiek om de toegang in lage- en middeninkomenslanden te verbeteren.
Het is deze dynamiek in de wereldwijde gezondheidszorg die ons brengt naar de speciale Pharma 50 van dit jaar door gastauteur Lauren Seufert, de oprichter van emOcean Coaching & Consulting In het opzetten van de weg voor een stuk over biofarma leiderschapsstrategieën temidden van verandering, wijst Seufert op de organisatorische ontwrichting die plaatsvindt op een wereldwijde schaal. Voorbeelden die ze noemt zijn de handelsoorlogen met het Oosten en het voortdurende debat over mondiale versus nationale focus in veel regio’s. Gecombineerd met verstoringen door technologische vooruitgang en digitalisering, nieuwe bedrijfsmodellen die alle delen van de waardeketen beheersen, economische schommelingen over de hele wereld en veranderende sociale en politieke landschappen, benadrukt Seufert het belang voor farma-managers om hun bedrijven voor te bereiden om te gedijen in deze toekomstige VUCA-wereld (volatiliteit, onzekerheid, complexiteit en ambiguïteit).
Ondertussen blijven farma C-suite leiders te maken hebben met de reputatie- en vertrouwensuitdagingen van de industrie in het algemeen. Dat geldt met name in de VS, waar de publieke opinie over de industrie dit jaar zelfs enigszins is verbeterd, zo blijkt uit de jaarlijkse vertrouwensbarometer van Edelman. Het onderzoek van Edelman meldde een stijging van zes punten in de VS, waardoor het totaal van de farma op 44 kwam (een score van 60 of meer wordt volgens de Edelman-waardering als “vertrouwd” beschouwd). De totale wereldwijde vertrouwensrating van de farma-industrie steeg vier punten tot 67, waarmee deze in de onderste helft van de 15 bestudeerde industrieën staat.
R&D opnieuw vormgegeven
Een verschuivende klimaat- en operationele omgeving voor klinisch onderzoek zou de Pharma 50 eerder dan later kunnen beginnen te beïnvloeden. In 2018 keurde de FDA 59 nieuwe moleculaire entiteiten goed, het hoogste jaarlijkse aantal in de geschiedenis (vergroot onderstaande grafiek), met 27% van die precisiegeneesmiddelen om kanker en de symptomen ervan te behandelen, volgens een rapport van het IQVIA Institute.
Bovendien werd 46% van de goedkeuringen goedgekeurd op basis van gegevens uit proeven met minder dan 500 patiënten en 42% werd goedgekeurd op basis van slechts één proef.
Deze trends illustreren het groeiende aantal goedkeuringen van nieuwe geneesmiddelen die worden gesponsord door kleinere, klinische fase-ontwikkelaars-veel gefinancierd door private equity en durfkapitaal. IQVIA ontdekte dat opkomende biofarma
-bedrijven bijna tweederde van de nieuwe geneesmiddelen patenteerden die in 2018 werden gelanceerd, en ze waren goed voor 72% van de late-fase pijplijn, vergeleken met 65% in 2013 en 52% in 2003.
Over het geheel genomen groeide de late-fase pijplijn in 2018 met 11%, zegt het IQVIA-rapport, en het totale aantal klinische proeven dat vorig jaar werd gestart, steeg met 9% ten opzichte van het voorgaande jaar en 35% in de afgelopen vijf jaar. Volgens het Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD) is de helft van alle geneesmiddelen in de R&D-pijplijn – en ongeveer 80% van alle onderzoeksgeneesmiddelen voor kankergerelateerde ziekten – nu afhankelijk van biomarker- en genetische gegevens om therapeutische middelen te richten. Ken Getz, de directeur van gesponsord onderzoek bij Tufts CSDD, merkt in een nieuwe column in Pharm Exec zusterpublicatie Applied Clinical Trials op dat er nu meer dan 11.000 actieve moleculen in ontwikkeling zijn – een groei van 5% tot 7% jaar-op-jaar over de spanwijdte van twee decennia.
Toewijzend op het recordaantal goedkeuringen van 2018 in de VS, merkt Getz op dat 73% werd goedgekeurd onder de “priority review” -status, en dat een derde van de nieuwe goedkeuringen “first-in-class” -geneesmiddelen waren die nieuwe manieren bieden om bepaalde ziekten te behandelen.
“Dit is een opmerkelijke prestatie, vooral in het licht van het anemische aantal jaarlijkse goedkeuringen dat we zagen in de periode 2005-2010,” zegt Getz.
Maar, natuurlijk, zelfs temidden van het gejubel over de farmaceutische innovatie heropleving, blijft de ontwikkeling van geneesmiddelen in wezen een risicovolle investering. Een recente studie van Accenture heeft aangetoond dat behandelingen die als meer innovatief worden beschouwd – gekoppeld aan zaken als genomica, biomarkers, companion diagnostics en nieuwe toedieningsmethoden – meer kans hebben om de markt te bereiken, waarmee de lang gekoesterde overtuiging dat ongeveer negen van de tien geneesmiddelen die klinisch worden getest, falen, enigszins wordt ontkracht (bij het analyseren van 60.000 producten van 2000 tot 2017 meldde Accenture een succesvolle kliniek-tot-markt range van 6% tot 40%).
Hoewel het aanwijzen van exacte mislukkingspercentages misschien geen exacte wetenschap is, herinnert Getz ons er niettemin aan dat geneesmiddelenontwikkelingsprocessen zeer complex en inefficiënt zijn, en weinig hebben gedaan om de duur te verbeteren. Hij beweert ook dat een doorsnee geneesmiddel gemiddeld een relatief laag en dalend rendement op zijn ontwikkelingsinvestering genereert, gezien de hoge gekapitaliseerde kosten om een geneesmiddel door de FDA te laten goedkeuren. Getz zegt dat in 2018 ongeveer $ 150 miljard werd uitgegeven aan wereldwijde R&D-activiteit.
“Om levensvatbaar te blijven, moeten geneesmiddelenontwikkelaars langdurige R&D-bedrijfsprocessen en -praktijken transformeren die grotendeels insulair en sequentieel zijn, worden ondersteund door overbodige middelen en personeel en die belangrijke activa en expertise onderbenutten,” schrijft hij. “De groeiende bekendheid van precisiegeneesmiddelen en behandelingen voor zeldzame ziekten en gerichte subpopulaties van patiënten – die allemaal complexere klinische proefontwerpen en een langere duur vereisen om patiënten te identificeren en te werven – verhoogt de druk op geneesmiddelenontwikkelaars om deze transformatie te versnellen.”
Sommigen in de grote farma lijken te reageren. Vorige maand sloten Novartis, Otsuka, Pfizer en Sanofi een alliantie met Verily, de biowetenschappelijke eenheid van Alphabet, in de hoop klinische proeven op gebieden als kanker, geestelijke gezondheid, diabetes, dermatologie en hartaandoeningen een nieuwe vorm te geven. De farmaceutische bedrijven zullen klinische onderzoeksprogramma’s ontwikkelen met behulp van technologie die is ontwikkeld in het kader van Verily’s Project Baseline. Het Baseline-platform is ontworpen om grotere aantallen patiënten en clinici te betrekken bij onderzoek en om uitgebreidere gegevens van hogere kwaliteit te verzamelen. De partners zullen ook nieuwe benaderingen verkennen voor het genereren van real-world evidence (RWE) met behulp van het platform voor het organiseren en activeren van gezondheidsinformatie uit elektronische patiëntendossiers, sensoren en andere digitale bronnen.
De belangstelling van de farmaceutische industrie voor RWE is aanzienlijk gegroeid. Zowel Pfizer als BMS, bijvoorbeeld, hebben onlangs strategische overeenkomsten gesloten met Concerto HealthAI, dat zich richt op kankerspecifieke real-world data (RWD) en geavanceerde kunstmatige intelligentie (AI) voor het genereren van RWE. De bedrijven zullen het platform en de AI-modellen van Concerto gebruiken om oncologiegeneesmiddelen voor precisie te identificeren en te ontwikkelen, evenals beter te begrijpen hoe geneesmiddelen worden gebruikt om de resultaten van patiënten te helpen verbeteren.
Over het geheel genomen heeft de industrie zijn adoptie van AI en machinaal leren op tal van fronten verhoogd. Uit een recente analyse van Tufts CSDD en DIA bleek dat de klinische operations-functie het meest gebruikmaakt van AI, gevolgd door farmacovigilantie/veiligheid/risicobeheer, en informatietechnologie. De belofte van cloudtechnologie wint ook aan momentum in farmaceutische R&D-kringen om te helpen bij het verwerken van de grote hoeveelheden gegevens en meerdere en ongelijksoortige gegevensbronnen die nu betrokken zijn bij klinisch onderzoek.