Ondanks Plaquenil doseringsaanbevelingen blijft retinale toxiciteit

Uitg: 10 september 2018

De American Academy of Ophthalmology heeft verschillende doserings- en screeningsaanbevelingen voor hydroxychloroquine gepubliceerd om potentiële retinale toxiciteit te voorkomen, maar toch ervaren sommige patiënten nog steeds permanent gezichtsverlies als gevolg van hydroxychloroquine retinopathie als gevolg van onjuiste dosering van het medicijn en onjuiste screening.

Een standaardbenadering van het doseren van Plaquenil (hydroxychloroquine, Sanofi-Aventis), een antimalaria geneesmiddel dat wordt gebruikt als een behandeling voor systemische lupus erythematosus en reumatoïde artritis, door reumatologen en interne geneeskunde artsen kan leiden tot een verhoogd risico op hydroxychloroquine (HCQ) retinopathie, volgens OSN Retina/Vitreous Sectie Editor Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.

“Plaquenil wordt geleverd in 200 mg tabletten, en veel artsen zetten iedereen gewoon twee keer per dag op 200 mg. En ze hebben het gevoel dat ze goede zorg verlenen als ze eraan denken om die patiënt elk jaar of zelfs vaker naar een ‘oogarts’ te sturen, zonder te weten welke screening nodig is en of die oogarts weet wat hij moet doen. Screening is goed, maar ze zouden de kans op morbiditeit of de daadwerkelijke noodzaak voor deze patiënten om te stoppen met het gebruik van het geneesmiddel aanzienlijk kunnen verminderen als ze deze patiënten in de eerste plaats op de juiste manier hadden gedoseerd,” zei hij.

Image: USC Roski Eye Institute

AAO herziene richtlijnen

De AAO publiceerde in 2016 doserings- en screeningsaanbevelingen voor chloroquine en hydroxychloroquine, waarbij eerdere aanbevelingen, gepubliceerd in 2011, werden herzien. De huidige maximale dagelijkse HCQ-dosis die door de AAO wordt aanbevolen, is 5 mg/kg echt gewicht. De richtlijnen van 2011 stelden een maximale dosis voor van 6,5 mg/kg van het ideale gewicht.

Het grootste verschil tussen de aanbevelingen van 2011 en de huidige aanbevelingen is de noodzaak voor patiënten om te worden gedoseerd op basis van hun werkelijke gewicht in plaats van hun ideale gewicht. De richtlijnen voor de ideale gewichtsdosering waren gebaseerd op een reeks artikelen geschreven over wetenschappelijke experimenten gedaan op ratten en “een paar broodmagere apen” bijna een halve eeuw geleden, volgens Michael Marmor, MD, hoogleraar oogheelkunde aan de Stanford University en voorzitter van de commissie die de AAO-richtlijnen in 2016 heeft herzien.

“Die artikelen concludeerden dat HCQ zich niet bindt aan vetweefsel. Daarom zou je het effectieve gewicht in het lichaam willen meten aan de hand van niet-vettig weefsel, wat min of meer het ideale gewicht is,” aldus Marmor. Ander bewijs toont echter duidelijk aan dat het toxiciteitspatroon bij apen die langdurig chloroquine nemen, een soortgelijk geneesmiddel als HCQ, schade aan hun cellen veroorzaakt die heel anders is dan de menselijke ziekte, zei hij.

Met andere woorden, dierproeven kunnen krachtig en nuttig zijn, maar ze zijn geen bewijs voor de menselijke ziekte, zei hij.

“Als je die oude HCQ-studies zorgvuldig leest, wat ze eigenlijk laten zien is dat HCQ zich voornamelijk bindt aan gepigmenteerde (melanotische) weefsels en klierweefsels en de lever, en dat is het zo’n beetje. Het bindt niet veel aan spieren, hersenen of iets anders, inclusief vet. Het is niet dat het niet bindt in vet, het is dat het niet bindt aan veel van wat dan ook. Deze experimenten zijn niet erg overtuigend voor het gebruik van het ideale gewicht,” zei Marmor. “En nu hebben we een grote menselijke demografische studie die de voorspellende waarde van dosering op basis van reëel gewicht en ideaal gewicht vergelijkt. Conclusie: Echt gewicht is beter.”

Tot 2011 waren er in wezen geen goede demografische studies naar dit medicijn vanwege het aantal jaren dat het duurt om toxiciteit op te bouwen en het gebrek aan gevoelige tests zoals OCT om vroege schade aan het netvlies te herkennen. Tot dan toe was de enige manier om toxiciteit aan te tonen het zoeken naar een bull’s-eye in de fundus, wat nu beschouwd wordt als onomkeerbare schade, aldus Marmor. Maar de situatie is nu veranderd.

Reëel lichaamsgewicht

Gebaseerd op nieuw wetenschappelijk bewijs, dat Marmor en Ronald B. Melles, MD, publiceerden in JAMA Ophthalmology, was het duidelijk dat nieuwe doseringsrichtlijnen nodig waren, zei Marmor.

“We hadden bijna 2.500 patiënten die het medicijn meer dan 5 jaar gebruikten bij wie we toxiciteit konden documenteren met OCT, evenals gezichtsvelden en autofluorescentie bij verschillende patiënten. We konden het echt documenteren,” zei hij.

De studie toonde aan dat het werkelijke lichaamsgewicht het risico op toxiciteit beter voorspelde dan het ideale lichaamsgewicht voor alle patiënten. Bovendien ontdekten de co-auteurs dat de prevalentie van toxiciteit ten opzichte van dosering op basis van het werkelijke lichaamsgewicht onafhankelijk was van de lichaamsbouw, terwijl dunne personen die op basis van het ideale lichaamsgewicht werden gedoseerd een veel hoger risico hadden op het ontwikkelen van toxiciteit.

“Wanneer je het werkelijke gewicht gebruikt om de dosis te berekenen, is het risico precies hetzelfde, of je nu 90 pond of 250 pond weegt. Voor mij is dat hoe medicijnvoorspelling zou moeten werken,” zei Marmor. “Minder geven aan zware patiënten door hun dosis te berekenen op basis van lengte heeft geen zin, zelfs als het ‘veiliger’ is – we geven medicijnen om een effectieve dosis aan boord te hebben, ongeacht wat de patiënt weegt.”

Dosering op basis van ideaal gewicht moet volledig worden verworpen omdat het gebaseerd was op oude wetenschap die verkeerd werd gelezen en in de literatuur werd gepropageerd, aldus Marmor.

“Oogheelkunde heeft nu goed menselijk bewijs dat laat zien dat een betere voorspelling komt van echt gewicht, en we moeten allemaal evidence-based geneeskunde beoefenen. Als iemand met een nieuwe vergelijkbare serie komt waaruit blijkt dat ideaal gewicht of een andere formule beter is, prima, dan zal ik veranderen. Maar we moeten het beste bewijs gebruiken dat we hebben, “zei hij.

Betere doseringspraktijken

“Veel van onze patiënten krijgen een overdosis. Een onderzoek uit 2018, gepubliceerd in Arthritis Research & Therapy, ontdekte dat al ongeveer een derde van de patiënten met een normale body mass index een overdosis kreeg met de dosering op basis van het ideale lichaamsgewicht. Wanneer echter werd gerekend met de bijgewerkte doseringsrichtlijnen op basis van het werkelijke lichaamsgewicht, werd meer dan de helft van de personen met een normale BMI te hoog gedoseerd. Daarom zullen meer patiënten de dosering moeten verlagen onder de nieuwe richtlijn,” zei Judy E. Kim, MD, OSN Retina/Vitreous Board Member.

“Dit betekent dat we er een gewoonte van moeten maken om onze patiënten bij elk bezoek te vragen naar hun lichaamsgewicht voor HCQ screening en de veilige dosering te berekenen op basis van het werkelijke lichaamsgewicht, zelfs bij degenen van wie eerder werd gedacht dat ze in het veilige bereik zaten op basis van het ideale lichaamsgewicht. De overgang van het ideale naar het reële lichaamsgewicht maakt deze berekening gemakkelijker. Het vraagt ook om verder onderzoek naar manieren om artsen consistente herinneringen te geven om nauwkeurig te doseren, zoals via elektronische patiëntendossiers, evenals onderzoek om veilige en effectieve dosering te bepalen,” zei ze.

Naast dosering kunnen patiënten door langdurig gebruik van HCQ een hoger risico lopen op het ontwikkelen van netvlies toxiciteit. Andere risicofactoren, zoals onderliggende maculopathie, nieraandoeningen en het gebruik van tamoxifen, verhogen ook het risico op toxiciteit, aldus Kim.

Eerder risicofactoren, zoals leeftijd, leveraandoeningen en obesitas, zijn echter niet opgenomen in de herziene aanbevelingen, zei ze.

Het geven van een hogere dosis aan een patiënt dan nodig is voor een lange duur is de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van HCQ retinale toxiciteit, volgens de AAO-richtlijnen.

Het berekenen van een juiste dosis met behulp van het werkelijke gewicht is niet moeilijk, maar HCQ-pillen worden geleverd in slechts 200 mg tabletten. “Als een patiënt 265 mg HCQ nodig heeft, hoe kan het medicijn dan nauwkeurig aan een patiënt worden voorgeschreven?” vroeg Marmor.

“In feite is het heel gemakkelijk omdat het middel zich langzaam in het lichaam stabiliseert, zodat het niet elke dag in exact dezelfde dosis hoeft te worden ingenomen. Het enige wat je doet is de wekelijkse dosis berekenen; met andere woorden, als je 265 mg per dag wilt, vermenigvuldig je dat met zeven om de wekelijkse dosis te krijgen. Dan deel je door 200, en het zal je vertellen hoeveel pillen je moet nemen voor de week (in dit geval negen) – het is gemakkelijk om uit te vinden welke dagen je twee pillen moet nemen en welke dagen je er één moet nemen. Als het een oneven aantal is, rond het dan af op de ene of de andere dag. In ons voorbeeld zou de patiënt 5 dagen per week één tablet nemen en 2 dagen per week twee,” zei hij.

Een oogarts hoeft alleen maar een relatief stabiele HCQ-spiegel in het bloed vast te stellen, dus het is “heel gemakkelijk om mensen de juiste en nauwkeurige dosis te geven,” zei Marmor.

Risico’s op toxiciteit

Volgens de AAO hebben patiënten die een juiste dosis innemen op basis van hun werkelijke gewicht een risico van minder dan 1% op het ontwikkelen van HCQ retinale toxiciteit gedurende de eerste 5 jaar van gebruik en minder dan 2% gedurende de eerste 10 jaar van gebruik. Het risico stijgt tot bijna 20% na 20 jaar gebruik, maar een patiënt die na 20 jaar als normaal wordt gescreend, heeft slechts een risico van 4% voor het omzetten in toxiciteit in het daaropvolgende jaar.

HCQ retinopathie is typisch asymptomatisch bij patiënten die zich in de vroege stadia van de ziekte bevinden, volgens een studie uit 2015 gepubliceerd in het Indian Journal of Ophthalmology door Hemang K. Pandya, MD, en collega’s, dus voortdurende screening van patiënten om te controleren op tekenen is belangrijk.

Hanneer de ziekte vordert, kan dit echter resulteren in een verslechtering van de gezichtsscherpte, perifeer zicht en nachtzicht. Wanneer patiënten zich presenteren met een klassieke bull’s-eye maculopathie, is de ziekte meestal vergevorderd en heeft deze onomkeerbare schade aangericht, aldus de studie.

“Wanneer je dit medicijn neemt en je neemt het verkeerd of te lang of een te hoge dosis, ontwikkel je een atrofie van de macula in een ringvormig patroon dat aanvankelijk het centrum van de macula omringt. Als u het blijft innemen en niet stopt, zal het progressieve schade blijven veroorzaken die het centrum van de macula zal betreffen, vergelijkbaar met het type atrofie dat men krijgt bij droge leeftijdsgebonden maculadegeneratie met de gevorderde vorm van geografische atrofie. Vergelijkbaar met droge AMD, is alle schade die je op dit punt krijgt onomkeerbaar,” zei Moshfeghi.

Meer nog, ernstige schade zal blijven voortschrijden en verergeren, zelfs als het medicijn wordt gestopt.

Degelijke screeningpraktijken

Omwille van de uitgebreide en onomkeerbare schade die kan voortvloeien uit HCQ netvliesvergiftiging, nemen juiste screeningpraktijken een verhoogd niveau van belang aan.

Oftalmologen moeten de Humphrey gezichtsveldtest en OCT gebruiken – en fundus autofluorescentie, indien beschikbaar, kan ook helpen – om tekenen van HCQ toxiciteit op te sporen, zei Moshfeghi.

“Het komt erop neer dat we bij elk bezoek een veelheid aan tests gebruiken. De reden waarom we dat doen is dat we willen proberen de vroegst mogelijke tekenen van toxiciteit op te sporen. Als je maar één test hebt gedaan, bijvoorbeeld een OCT, die heel specifiek is in het opsporen van toxiciteit, zou het kunnen dat je leeftijdsgerelateerde problemen ziet die gewoon lijken op HCQ toxiciteit. Of een veldtest, die zeer gevoelig is, kan niet betrouwbaar zijn uitgevoerd. Je wilt het middel niet onnodig stoppen omdat het misschien het enige middel is dat helpt bij de reumatologische aandoening van die patiënt, zoals lupus of reumatoïde artritis. En wat nog belangrijker is, Plaquenil heeft minder systemische bijwerkingen dan andere geneesmiddelen die voor lupus worden gebruikt, dus het is echt een voordeel om het zo lang mogelijk te gebruiken. Je wilt een hoge drempel om te zeggen dat je met deze medicatie moet stoppen,” zei hij.

Daarnaast kan het kennen van de verschillen tussen toxiciteitssymptomen bij verschillende etniciteiten helpen HCQ toxiciteit te valideren en tekenen ervan te vinden voordat het onomkeerbare schade veroorzaakt, zei Brian Toy, MD, van het USC Roski Eye Institute.

Bij Aziatische patiënten moet bijvoorbeeld breedhoekbeeldvorming worden gebruikt in aanvulling op de beeldvorming met een kleiner veld die wordt gebruikt bij Kaukasische patiënten. Bij Aziatische patiënten begint de toxiciteit iets verder van de fovea dan bij Kaukasische patiënten, vaak in het arcadegebied, zodat een breedveldbeeldvormende test nodig is, aldus Toy.

“Breedveld fundus autofluorescentie en OCT kunnen nuttig zijn voor het detecteren van toxiciteit bij Aziatische patiënten die zich kunnen presenteren met een pericentraal patroon. Ook is een Humphrey gezichtsveld 24-2 naast een 10-2 nodig. Dit kan de testtijd aanzienlijk verlengen, maar als patiënten eenmaal weten waar het voor is, vinden ze het over het algemeen goed,” zei hij.

De tekenen kunnen gemakkelijk worden gemist bij Aziatische patiënten als een breedveldtest niet wordt gebruikt, Moshfeghi was het ermee eens, en als oogartsen niet op de hoogte zijn van de nieuwste AAO-richtlijnen, weten ze misschien niet dat de test nodig is.

“Als je alleen doet wat eerder werd aanbevolen, zoals wat je in je coschap hebt geleerd, de 10-2 Humphrey visual field, dan test je alleen de centrale 10° van het gezichtsvermogen van een patiënt. Als je dat doet bij een Aziatische patiënt die daadwerkelijk schade heeft, zul je dat vaak missen. Dit is je niet geleerd tijdens je opleiding of fellowship omdat dit een recente richtlijn is – je moet in plaats daarvan een 24-2 doen voor die patiënten,” zei hij.

Visuele veldtesten nemen veel tijd in beslag en kunnen moeilijk zijn voor patiënten. Een traditionele 10-2 test duurt ten minste 15 minuten per oog, en als een 24-2 wordt toegevoegd, doet een patiënt de tests een uur of langer, zei Marmor.

“Tegen de tijd dat je dit doet, vallen mensen in slaap, zijn ze boos, zijn ze klaar om weg te lopen. Het werkt niet. Er is echter een variatie op de veldtest die SITA Fast heet. SITA Fast duurt half zo lang, en zelfs de meeste glaucoom-mensen beseffen dat het net zo’n goede test is. Dus, voor mijn Aziatische patiënten, doe ik zowel een 10-2 als een 24-2 SITA Fast; het doen van beide velden kost niet meer tijd dan de standaard 10-2,” zei Marmor.

Gebruik van elektronische medische dossiers

Omdat er voortdurend screenings moeten worden uitgevoerd voor patiënten die HCQ nemen, zei Toy dat het belangrijk is dat patiënten niet verloren gaan aan doorverwijzing. Een elektronisch medisch dossier kan een interessant hulpmiddel zijn om screenings te volgen en ervoor te zorgen dat de juiste dosering wordt gebruikt, zei hij.

“Het systeem stelt ons in staat een register te maken van patiënten die HCQ nemen om bij te houden wanneer ze moeten komen voor hun screening. Ik denk dat dit bijzonder nuttig is bij het implementeren van de AAO-aanbeveling om screening uit te stellen gedurende de eerste 5 jaar, wanneer er weinig risico is op het ontwikkelen van toxiciteit, maar we willen niet dat patiënten gedurende 10 tot 15 jaar verloren gaan voor follow-up,” zei Toy.

Om de screeningspercentages te verbeteren, werken Toy en collega’s samen met Cerner om hun EMR’s te verbeteren. De programmeurs werken aan het opnemen van een automatische dosischecker in het EMR van een patiënt die HCQ krijgt voorgeschreven om automatisch de juiste dosis van het medicijn te berekenen op basis van het werkelijke gewicht van de patiënt.

Het tweede idee is om een register te ontwikkelen van patiënten in het gezondheidssysteem van Los Angeles County die momenteel HCQ gebruiken om hen bij te houden voor toekomstige screeningbehoeften. Net als het IRIS-register zou dit een dashboard omvatten dat oogartsen zouden kunnen oproepen om patiënten automatisch in te plannen voor toekomstige screenings, zei hij.

“Het derde ding is om onze workflow te standaardiseren. Ik denk dat voor elke kliniek, maar vooral voor onze provinciale kliniek waar we beperkte middelen hebben in termen van technici en apparatuur, we ons gebruik van middelen moeten optimaliseren. Daarom hebben we gekozen voor een telegeneeskunde-aanpak waarbij een patiënt binnenkomt voor OCT, gezichtsveldtesten en fotografie, zonder dat hij bij dat bezoek een arts ziet. De testresultaten worden geïnterpreteerd door een van onze netvliesartsen, en we kunnen aanbevelingen over dosering en follow-up naar onze collega’s in de geneeskunde sturen,” zei Toy.

Toy zei dat de screenings zouden worden geëvalueerd en afspraken zouden worden gemaakt voor patiënten die tekenen vertonen van het ontwikkelen van HCQ-toxiciteit.

Betere HCQ retinopathie screenings kunnen worden bereikt met betere voorlichting en betere communicatie met reumatologen en internisten, zei Kim.

“We moeten onze boodschap naar buiten brengen aan anderen op hun vergaderingen en tijdschriften. We moeten brieven naar hen sturen na de evaluatie van hun patiënten,” zei ze.

Educeren van patiënten die een hoger risico op toxiciteit lopen over het belang van oogonderzoeken en follow-up kan ook nuttig zijn. Hoewel follow-up in de eerste 5 jaar meestal niet nodig is, zei Kim dat ze patiënten met een hoger risico, zoals degenen die tamoxifen gebruiken of die maculopathie of nierziekte hebben, eerder dan de aanbevolen 5 jaar zal laten evalueren.

Progressieve ziekte

Nieuwe gegevens die dit jaar door Marmor werden gepresenteerd op de bijeenkomst van de Association for Research in Vision and Ophthalmology tonen aan dat als een patiënt eenmaal retinaal pigment epitheel (RPE) schade heeft opgelopen door HCQ toxiciteit, de ziekte nooit meer zal stoppen met progressie. Voor patiënten met vroege toxiciteit, voordat een bull’s-eye wordt waargenomen, zal de ziekte stabiliseren en is het risico voor visueel verlies laag. Het medicijn kan worden gestopt en alles zal in orde zijn, zei hij.

“Maar zodra er RPE-schade is, zodra er enig bewijs is van een bull’s-eye, stoppen die patiënten nooit met achteruitgaan, en dat was iets wat we niet hadden verwacht. We dachten dat het misschien een paar jaar zou duren, maar dat was niet zo. Het is een progressieve ziekte. Iets is gedestabiliseerd, en het stopt nooit met erger worden,” zei Marmor.

HCQ toxiciteit kan worden vermeden door een juiste dosis te gebruiken en goed te screenen, zei hij.

“Bull’s-eye retinopathie is een plaag die samen met lepra en pokken zou moeten worden geëlimineerd. Als je mensen screent, zou je het nooit mogen zien. Het is ernstige schade,” zei Marmor. – door Robert Linnehan

• Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
• Marmor MF, et al. Ophthalmology. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
• Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
• Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
• Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
• Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
• Pham B, et al. Langetermijnprogressie van hydroxychloroquine retinopathie van het geneesmiddel af. Gepresenteerd op: Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting; 29 april-mei 3, 2018; Honolulu.
• Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.

• Voor meer informatie:
• Judy E. Kim, MD, is te bereiken bij Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226; e-mail: [email protected].
• Michael Marmor, MD, is te bereiken bij Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; e-mail: [email protected].
• Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, is te bereiken bij USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].
• Brian Toy, MD, is te bereiken bij Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].

Disclosures: Kim, Marmor, Moshfeghi en Toy melden geen relevante financiële onthullingen.

Klik hier om de te lezen, “Moet een patiënt met tekenen van retinale toxiciteit volledig van HCQ worden gehaald, of zijn een verminderde dosis en aanvullende screening meer geschikt?”