Neutropenic Fever Empiric Therapy

Background

Neutropenie wordt gedefinieerd als een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van minder dan 500/µL, of minder dan 1000/µL met een verwachte afname tot minder dan 500/µL in de komende 48 uur. Neutropene koorts is een enkelvoudige orale temperatuur van 38,3º C (101º F) of een temperatuur van meer dan 38,0º C (100,4º F) die langer dan 1 uur aanhoudt bij een patiënt met neutropenie.

Bij de eerste evaluatie moet elke patiënt worden beoordeeld op het risico van complicaties als gevolg van een ernstige infectie. Een adequate risicobeoordeling kan bepalend zijn voor het type empirische therapie (oraal vs. IV), de duur van de antibioticatherapie, en het bepalen van opname in een ziekenhuis of poliklinische behandeling. Patiënten worden ingedeeld in hoog- en laagrisicogroepen.

Hoge-risicopatiënten zijn patiënten met een van de volgende kenmerken:

• Geanticipeerde, langdurige (>7-d duur), en diepgaande neutropenie (ANC < 100/µL) na cytotoxische chemotherapie
• Significante medische comorbiditeiten, waaronder hypotensie, pneumonie, nieuwe buikpijn, of neurologische veranderingen

Patiënten met een laag risico zijn patiënten met het volgende:

• Verwachte korte (< 7-d duur) periode van neutropenie
• ANC groter dan 100/µL en absoluut aantal monocyten groter dan 100/µL
• Normale bevindingen op de radiografie van de borst
• Poliklinische status op het moment van het optreden van koorts
• op het moment dat de koorts begon
• Geen bijkomende acute comorbide ziekte
• Geen lever- of nierinsufficiëntie
• Vroeg bewijs van beenmergherstel

Hogerisicopatiënten moeten worden opgenomen in het ziekenhuis voor empirische therapie en nauwgezette observatie.

Patiënten met een laag risico kunnen kandidaten zijn voor orale empirische therapie en kunnen in aanmerking komen voor ambulante behandeling. Deze patiënten vereisen echter zeer nauwgezette poliklinische controle en beoordeling. Zij moeten gedurende ten minste 72 uur dagelijks op kantoor worden gezien.

Formele risicoclassificatie kan worden uitgevoerd op basis van het scoresysteem van de Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC).

Empirische regimes voor neutropene koorts worden hieronder geschetst, inclusief regimes voor patiënten met een laag en hoog risico en regimes voor gevallen waarin de koorts na 3-5 dagen aanhoudt.

Patiënten met een laag risico

Regimes omvatten het volgende:

• Amoxicilline-clavulanaat 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacine 500 mg PO q12h
• Moxifloxacine 400 mg PO dagelijks
• Indien penicilline allergisch, vervang clindamycine 300 mg PO q6u door amoxicilline-clavulanaat

Patiënten met hoog risico

Eérste-lijns monotherapie: Dit moet een middel zijn met antipseudomonale activiteit. Quinolonen en aminoglycosiden zijn niet aanvaardbaar als monotherapie. De volgende antibiotica zijn geschikt als monotherapie :

• Piperacillin-tazobactam 4.5 g IV q6h of
• Cefepime 2 g IV q8h of
• Meropenem 1 g IV q8h of
• Imipenem-cilastatine 500 mg IV q6h

Geen enkel middel heeft superioriteit aangetoond bij de empirische behandeling van febriele neutropenie.

Tweedelijns duale therapie: Het gebruik van duale therapie bij hoogrisicopatiënten is geïndiceerd bij gecompliceerde gevallen (hypotensie of pneumonie) of vermoede of bewezen antimicrobiële resistentie. Geschikte antibioticaregimes in deze setting zijn onder meer de volgende:

• Piperacillin-tazobactam 4..5 g IV q6h plus een aminoglycoside (zie hieronder) of
• Cefepime 2 g IV q8h plus een aminoglycoside (zie hieronder) of
• Meropenem 1 g IV q8h plus een aminoglycoside (zie hieronder) of
• Imipenem-cilastatine 500 mg IV q6h plus een aminoglycoside (zie onder)

Aminoglycoside-opties:

• Gentamicine 2 mg/kg IV q8h of 5 mg/kg q24h of
• Amikacine 15 mg/kg/dag of
• Tobramycine 2 mg/kg q8h

Indicaties voor de empirische toevoeging van vancomycine (15 mg/kg IV q12h) aan de hierboven vermelde medicatieschema’s:

• Klinisch verdachte ernstige katheter-gerelateerde infecties (bijv. bacteriëmie, cellulitis)
• Bekende kolonisatie met penicilline- en cefalosporineresistente pneumokokken of methicillineresistenteresistente Staphylococcus aureus (MRSA)
• Bloedkweek positief voor Gram-positieve bacteriën
• Hypotensie
• Ernstige mucositis, indien vooraf fluoroquinolone profylaxe is gegeven

Toevoegingen aan initiële empirische therapie die kunnen worden overwogen voor patiënten met een risico op infectie met antibiotica-resistente organismen:

• MRSA – Vancomycine, linezolid, of daptomycine
• Vancomycine-resistente enterokokken (VRE) – Linezolid of daptomycine
• Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producerende gram-negatieve bacteriën – Een carbepenem (bijv, meropenem)
• Carbapenemase-producerende organismen (bv. Klebsiella pneumoniae carbapenemase) – polymyxine-colistine of tigecycline

Aanbeveling indien koorts in 3-5 dagen verdwijnt

Organisme geïdentificeerd:

• Pas antibiotica aan op basis van specifiek organisme en plaats van infectie.
• Zet de therapie ten minste 7 dagen voort tot de kweken negatief zijn en klinisch herstel wordt vastgesteld.

Geen organisme geïdentificeerd en ANC groter dan 500/µL gedurende 2 opeenvolgende dagen (zie de Absolute Neutrophil Count calculator):

• Wijzig de therapie naar amoxicilline-clavulanaat 500 mg/125 mg PO q8u plus ciprofloxacine 500-750 mg PO q12u.
• Antibioticatherapie kan na 5-7 dagen worden gestaakt als de patiënt 2 opeenvolgende dagen afebrile is.

Geen organisme geïdentificeerd en ANC minder dan 500/µL:

• Zet huidige antibioticakuur voort tot dag 7.
• Als patiënt aanvankelijk laag risico is en klinisch stabiel op dag 7, dan kunnen antibiotica worden gestaakt.
• Indien patiënt aanvankelijk hoog risico loopt, zet antibioticatherapie dan voort gedurende 2 weken of tot neutropenie is verdwenen.
• Overschakeling op een profylactisch antibioticakuur kan overwogen worden.

Als de koorts na 3-5 dagen aanhoudt:

ANC groter dan 500/µL:

• Ga door met huidige empirische antibioticakuur.
• Stop regime 4-5 dagen nadat ANC >500/µL heeft bereikt.
• Herbeoordelen op ongediagnosticeerde schimmelinfectie.

ANC minder dan 500/µL:

• Indien patiënt geen vancomycine krijgt, voeg vancomycine toe indien aan criteria wordt voldaan.
• Als de patiënt al vancomycine gebruikt, overweeg dan het gebruik te staken als de kweken negatief zijn voor MRSA.
• Overweeg empirische antifungale therapie (zie hieronder)

Antifungale middelen kunnen worden achtergehouden bij een specifieke subset van febriele neutropene patiënten met een hoog risico. Dit zijn patiënten die koortsig blijven na 4-7 dagen breedspectrumantibiotica, maar klinisch stabiel zijn en geen klinische of radiografische tekenen van een schimmelinfectie vertonen. Bij patiënten met een laag risico is het risico op een schimmelinfectie laag; daarom dienen empirische antimycotica niet routinematig te worden gebruikt.

Empirische antifungale therapie:

• Amfotericine B liposomaal complex 3 mg/kg q24h of
• Voriconazol 6 mg/kg q12h X 2 doses, vervolgens 4 mg/kg q12 u of
• Posaconazol 200 mg PO q6 u gedurende 7d, vervolgens 400 mg PO q12 u of
• Itraconazol 200 mg IV q12 u gedurende 2d, vervolgens 200 mg IV of PO q24 u gedurende 7d, daarna 400 mg PO q24h of
• Caspofungine 70 mg IV voor 1 dosis, daarna 50 mg IV q24h of
• Micafungine 100-150 mg IV q24h of
• Anidulafungine 200 mg IV voor 1 dosis, daarna 100 mg IV q24h
• Patiënten die al antischimmelprofylaxe krijgen, moeten op een andere klasse overschakelen als de koorts aanhoudt.
• Zet de therapie gedurende 2 weken voort indien de patiënt gestabiliseerd is en er geen infectieuze nidus is geïdentificeerd.

Speciale overwegingen

Het profylactisch gebruik van kolonie-stimulerende factoren blijkt de incidentie van neutropene koorts te verminderen en moet worden overwogen voor patiënten bij wie het verwachte risico op koorts en neutropenie met een specifiek chemotherapieregime groter is dan 20%. Als de behandeling met chemotherapie palliatief van aard is, is vermindering van de dosis chemotherapie gewoonlijk een geschiktere benadering.

Het gebruik van myeloïde kolonie-stimulerende factoren wordt momenteel niet aanbevolen in de setting van een vastgestelde koorts en neutropenie. Verscheidene gerandomiseerde studies hebben een afname aangetoond van het aantal dagen neutropenie, de duur van de koorts en de duur van het ziekenhuisverblijf. Geen van deze studies heeft echter een overlevingsvoordeel aangetoond.