Metformine-geïnduceerde hepatotoxiciteit

Metformine is het eerste keus orale antidiabeticum voor type 2 diabetes en wordt momenteel het meest geconsumeerd. Hoewel gastro-intestinale intolerantie frequent voorkomt, is metformine-geïnduceerde hepatotoxiciteit zeldzaam. Er zijn minder dan 10 gevallen gemeld (1). In al deze gevallen werd metformine geassocieerd met gelijktijdige inname van andere mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen. Wij presenteren wat volgens ons het eerste gedocumenteerde geval kan zijn van hepatotoxiciteit als gevolg van metformine zonder tussenkomst van andere geneesmiddelen.

Een 61-jarige man werd in het ziekenhuis opgenomen met een 3-daagse geschiedenis van pijnloze geelzucht. Hij had geen voorgeschiedenis van leverziekte of toxische gewoonten en ontkende eerdere consumptie van drugs of kruidenproducten, maar had metformine ingenomen (1.700 mg/dag gedurende 6 weken) na te zijn gediagnosticeerd met diabetes type 2.

Laboratoriumtesten toonden een gemengd patroon van leverschade (totaal bilirubine 2,9 mg/dL, direct bilirubine 2,4 mg/dL, aspartaat aminotransferase 290 eenheden/L , alanine aminotransferase 861 eenheden/L , γ-glutamyltransferase 861 eenheden/L , en alkalische fosfatase 622 eenheden/L ). De internationale genormaliseerde ratio en het aantal eosinofielen waren normaal. Diagnostisch onderzoek sloot virale hepatitis A, B, en C uit, evenals auto-immuun en metabolische leverziekte (negatieve antinucleaire antilichamen, anti-mitochondriale antilichamen, gladde spier antilichamen, anti- lever/nier microsomal antilichamen; normaal ceruloplasmine, α-1 antitrypsine, koper). Abdominale echografie en cholangio-MRI toonden geen pathologische bevindingen. De patiënt weigerde een leverbiopsie. Na het stoppen met metformine verbeterde de klinische toestand van de patiënt progressief en normaliseerden de leverenzymen zich in 30 dagen. Hij werd ontslagen met alleen aanbevelingen om zijn levensstijl aan te passen.

Zes weken na ontslag ontwikkelde de patiënt opnieuw malaise, misselijkheid en geelzucht 24 uur nadat hij zelf had besloten een dosis van 850 mg metformine in te nemen. Laboratoriumtesten toonden totale bilirubine 4,8 mg/dL, directe bilirubine 3,8 mg/dL, AST 237 eenheden/L, ALT 764 eenheden/L, GGT 3.318 eenheden/L, en ALP 622 eenheden/L. Voortgezette laboratoriumtests toonden een progressieve verbetering, waarbij na 4 weken normale waarden werden bereikt. Hij wordt sindsdien behandeld met gliclazide-modified release (60 mg/dag) en blijft asymptomatisch met een goede metabole controle (HbA1c 6,8%).

De diagnose van hepatotoxiciteit blijft moeilijk door het gebrek aan betrouwbare markers voor gebruik in de algemene klinische praktijk. Bij onze patiënt ondersteunen de uitsluiting van andere diagnostische alternatieven, de temporele opeenvolging met positieve onbedoelde rechallenge, en de afwezigheid van andere geneesmiddelen alle overtuigend de diagnose van metformine-geïnduceerde leverschade.

Klinische schalen kunnen consistentie toevoegen aan het diagnostische proces door de verdenking van hepatotoxiciteit te vertalen in een kwantitatieve score. Het CIOMS/RUCAM-instrument (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) wordt momenteel beschouwd als de beste methode voor het beoordelen van causaliteit bij geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit en vermeldt de volgende percentages: ≤1 verband uitgesloten, 1-2 onwaarschijnlijk, 3-5 mogelijk, 6-8 waarschijnlijk, >8 zeer waarschijnlijk. Onze patiënt scoorde 13 punten, wat duidt op een zekere of zeer waarschijnlijke diagnose van metformine-geïnduceerde levertoxiciteit.

Metformine wordt niet beschouwd als intrinsiek hepatotoxisch. In feite kan metformine gunstig zijn bij patiënten met niet-alcoholische vette leverziekte (1) en chronische hepatitis C (3). Metformine is alleen gecontra-indiceerd bij patiënten met gevorderde cirrose omdat het het risico op het ontwikkelen van melkzuurverzuring verhoogt (4). Gezien de toenemende prevalentie van diabetes type 2 en de uitbreiding van de indicaties voor metformine (5), is het echter belangrijk dat clinici alert zijn op het optreden van zeldzame maar mogelijk ernstige bijwerkingen van dit geneesmiddel, zoals idiosyncratische hepatotoxiciteit.

• © 2012 by the American Diabetes Association.