Metamizol versus ibuprofen thuis na dagchirurgie: studieprotocol voor een gerandomiseerde gecontroleerde trial

Study design

Dit is een door de onderzoeker geïnitieerde, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde, non-inferioriteitstrial. De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en is goedgekeurd door de ethische commissie van het JESSA-ziekenhuis Hasselt (registratienummer 15.105/pijn15.02) en door de European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials (EudraCT-nummer 2015-003987-35). Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers. Het eindrapport zal de CONSORT 2010-richtlijnen volgen, evenals de uitbreiding naar non-inferioriteitsonderzoeken.

Populatie

Onafhankelijke volwassen patiënten die een electieve aambeienoperatie, artroscopische schouder- of knieoperatie of liesbreukreparatie in een dagbehandeling ondergaan, zullen bij hun preoperatieve bezoek door de chirurg worden geïnformeerd over de studie en zij zullen een patiënteninformatieblad krijgen.

Patiënten zullen bij aankomst op de polikliniek worden beoordeeld of zij in aanmerking komen. Gedetailleerde criteria om in aanmerking te komen staan vermeld in tabel 1. Het doel, de procedures en de mogelijke risico’s en voordelen van de studie zullen grondig worden uitgelegd aan alle deelnemers die voldoen aan de toelatingscriteria door een opgeleide arts in opleiding of een studieverpleegkundige. Indien geïnteresseerd, zal een schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van elke deelnemer voorafgaand aan de randomisatie. De deelnemers zullen zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder gevolgen voor de therapie. Deze studie zal worden uitgevoerd in een instelling met een hoog volume (JESSA Ziekenhuis, Hasselt, België). Op basis van het aantal geselecteerde procedures dat jaarlijks in het JESSA-ziekenhuis wordt uitgevoerd, wordt geschat dat de proef zal worden uitgevoerd van 28 januari 2016 tot januari 2017, met inbegrip van de inschrijving en de follow-up.

Interventies

Na het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming zullen de patiënten in een 1:1 verhouding worden gerandomiseerd naar een van de twee studiegroepen: een combinatie van metamizol en paracetamol (MP) of een combinatie van ibuprofen en paracetamol (IP) groep. Patiënten in de MP-groep (experimentele arm) krijgen de instructie om metamizol 1 g oraal in te nemen, driemaal per dag gedurende 4 dagen, en patiënten in de IP-groep (controle-arm) krijgen de instructie om ibuprofen 600 mg oraal in te nemen, driemaal per dag gedurende 4 dagen. Alle patiënten zullen ook worden behandeld met paracetamol 1 g oraal vier keer per dag gedurende de gehele studieperiode. De eerste dosis studiemedicatie (metamizol en paracetamol (MP) of ibuprofen en paracetamol (IP) zal 30 minuten voor de operatie worden toegediend. Rescue medicatie bestaat uit tramadol 50 mg oraal en zal tot drie keer per dag worden ingenomen alleen als de pijnverlichting niet bevredigend was met de studie medicatie. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om hun proefmedicatie in te nemen zoals voorgeschreven en zullen een gedetailleerd medicatieschema krijgen. Bovendien zullen zij dagelijks telefonisch worden opgebeld met de vraag of zij hun proefmedicatie volgens voorschrift hebben ingenomen.

Perioperatieve procedure

Alle patiënten die zijn ingepland voor een arthroscopische schouderprocedure zullen preoperatief een interscalene block krijgen.

Daarnaast zal algehele anesthesie worden geïnduceerd met intraveneuze (IV) alfentanil 10 mcg/kg IV sufentanil 0,15 mcg/kg en IV propofol 2 mg/kg. Patiënten die arthroscopische schouderchirurgie of laparoscopische liesbreukreparatie ondergaan, zullen ook rocuronium 20-40 mg toegediend krijgen vóór endotracheale intubatie. Bij alle andere patiënten zal een larynxmasker luchtweg worden ingebracht. De anesthesie zal worden gehandhaafd met sevofluraan in een mengsel van 50:50 lucht/zuurstof. Voor het einde van de operatie zullen alle patiënten 4 mg ondansetron IV toegediend krijgen. Verder zal wondinfiltratie met lokale anesthesie (bupivacaïne 0,5 %) worden uitgevoerd bij alle patiënten, behalve bij de patiënten die een interscalene block krijgen. De duur van de operatie zal worden geregistreerd.

Postoperatief zullen alle patiënten worden behandeld met opeenvolgende bolusinjecties van piritramide 2 mg intraveneus tot een Numeric Rating Scale (NRS) ≤3 wordt bereikt/bereikt in de Post-Anaesthesia Care Unit (PACU). Vóór ontslag uit het ziekenhuis zullen de patiënten de studiemedicatie en instructies voor gebruik ontvangen. Uitvalcriteria zijn chirurgische complicaties die leiden tot ofwel een nieuwe ingreep ofwel een onverwachte ziekenhuisopname.

Uitkomstmaten

Uitkomstmaten zullen worden beoordeeld op baseline en per telefoongesprek op dag 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14 en 28 postoperatief. Meerdere pogingen op verschillende tijdstippen zullen worden herhaald in geval van een eerste onsuccesvolle belpoging. De resultaten op het gebied van pijn, QOR, therapietrouw met de studiemedicatie en patiënttevredenheid zullen worden beoordeeld (fig. 1).

Primaire uitkomstmaten

Primaire eindpunten zijn:

1. Gemiddelde postoperatieve pijnintensiteit gemeten met een 11-punts Numeric Rating Scale (NRS; waarbij 0 = geen pijn, en 10 = ergst denkbare pijn) op postoperatieve dag 1.

2. QOR-profiel gemeten aan de hand van de Functional Recovery Index (FRI) , de 1-item Global Surgical Recovery (GSR) index en de 5-dimensionale European Quality of Life (EQ-5D) vragenlijst op dag 1, 2, 3, 4, 7, 14 en 28 postoperatief.

   • De handige en ook gevalideerde GSR-index vertegenwoordigt een enkele vraag over de mate waarin patiënten zichzelf als hersteld van de operatie beschouwden (0-100 %) .

   • De FRI is een op vragenlijsten gebaseerd instrument dat speciaal is ontwikkeld om de functionele QOR na ontslag na dagchirurgie te beoordelen en omvat 14 items die zijn gegroepeerd onder drie factoren (pijn en sociale activiteit, activiteit van de onderste ledematen en algemene fysieke activiteit) .

   • De 5-dimensionale EQ-5D is een niet ziektespecifiek instrument ontwikkeld voor het beschrijven en waarderen van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en is reeds gebruikt voor het beoordelen van tussentijdse (4 dagen) en late (2 weken tot 6 maanden) kwaliteit van herstel na dagchirurgie .

Secundaire uitkomstmaten

De volgende uitkomsten zullen ook worden beoordeeld (zie ook Fig. 1):

• Postoperatieve pijnintensiteit bij beweging en rust gemeten met een 11-punts Numeric Rating Scale (NRS; waarbij 0 = geen pijn, en 10 = ergst denkbare pijn) bij ontslag en dag 1, 2, 3, 4, 7, 14 en 28 postoperatief.

• Gemiddelde postoperatieve pijnintensiteit gemeten door een 11-punts Numeric Rating Scale (NRS; waarbij 0 = geen pijn, en 10 = ergst denkbare pijn) op dag 0, 2, 3, 4, 7, 14 en 28 postoperatief.

• Trouw aan studiemedicatie op dag 1, 2, 3 en 4 postoperatief.

  • Definitie compliance: volledige compliance: analgesiegebruik zoals voorgeschreven “Ja”, geen compliance: analgesiegebruik zoals voorgeschreven “Nee”.

• Bijwerkingen van studiemedicatie (d.w.z. pyrose, tekenen van agranulocytose of trombocytopenie)

• Totaal postoperatief verbruik van intraveneus piritramide op de PACU (milligram)

• Gebruik van rescue medicatie (tramadol thuis) op dag 1, 2, 3 en 4 postoperatief (ja/nee).

• Tevredenheid met studiemedicatie, operatie en ziekenhuiszorg en telefonische follow-up gemeten op de zevende postoperatieve dag met een 11-punts Numeric Rating Scale (NRS).

Baseline beoordelingsmetingen

Naast de primaire en secundaire uitkomstmaten zal de onderzoeker ook de volgende gegevens van de deelnemers registreren: leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), ASA classificatie, werkstatus, hoogste opleidingsniveau, angst voor de chirurgische procedure (met behulp van een 8-item chirurgische angst vragenlijst) , preoperatieve pijn (de baseline NRS score), verwachte pijn (NRS score), baseline GSR, FRI en EQ-5D, en de voorgeschiedenis van (gerelateerde) chirurgie.

Veiligheidsbeoordelingen

Alle mogelijke bijwerkingen (AEs) van studiemedicatie zullen grondig worden uitgelegd aan alle patiënten die voldoen aan de geschiktheidscriteria. Alle deelnemers zullen bij elk telefoongesprek (dag 1, 2, 3, 4, 7, 14 en 28 postoperatief) worden ondervraagd over bijwerkingen. De patiënten zal specifiek worden gevraagd of zij postoperatieve misselijkheid en braken, pyrosis of buikpijn, obstipatie, anafylaxie, koorts, rillingen, mondzweren, keelpijn of tekenen van infectie, petechiën en bloedingsdiathese hebben ervaren. Bovendien worden de patiënten geïnstrueerd onmiddellijk telefonisch contact op te nemen met een onderzoeksassistent als zij matige tot ernstige tekenen van infectie en/of bloedingsdiathese ervaren. Een volledig bloedbeeld zal dan worden uitgevoerd om leukopenie, anemie en trombocytopenie uit te sluiten en de proefmedicatie zal bij de patiënt worden teruggetrokken. Een dergelijk voorval zal worden gerapporteerd als een ernstig ongewenst voorval (SAE).

Randomisatie en blindering

Deelnemers zullen willekeurig worden toegewezen aan de MP- of de IP-groep met behulp van een door de computer gegenereerde willekeurige toewijzingsreeks, gemaakt door de statisticus van de studie. De randomisatie zal worden gestratificeerd naar type operatie. Elke patiënt krijgt een uniek gerandomiseerd testnummer dat overeenkomt met het gespecificeerde geneesmiddel, overeenkomstig de groepstoewijzing. De randomisatielijst blijft gedurende de hele duur van het onderzoek in het bezit van de statisticus en de ziekenhuisapotheek. De aan het onderzoek deelnemende patiënten, de behandelende artsen, de onderzoekers die de medicatie toedienen en de uitkomsten beoordelen (d.w.z. vier opgeleide arts-assistenten en één studieverpleegkundige) en de gegevensbeheerders zullen dus geblindeerd zijn voor de groepstoewijzing. Voor de blindering van de testmedicatie zullen de metamizol tabletten en de ibuprofen tabletten zo worden gemaakt dat ze visueel op elkaar lijken. Verder zal de ziekenhuisapotheek de studiemedicatie in identieke blisterverpakkingen verpakken. Elke verpakking zal genummerd worden volgens de randomisatielijst. Alleen ongewenste voorvallen (AE’s) die als ernstig, onverwacht en ten minste mogelijk gerelateerd aan de medicatie worden beschouwd, moeten worden geablindeerd.

Steekproefgrootte

De primaire uitkomstmaten zijn de gemiddelde postoperatieve pijnintensiteit gemeten met een 11-punts Numeric Rating Scale (NRS) op de eerste postoperatieve dag, alsmede het QOR-profiel. Aangezien het QOR-profiel sterk wordt beïnvloed door de postoperatieve pijnintensiteit, zal de berekening van de steekproefgrootte worden gebaseerd op de verwachte postoperatieve pijnintensiteit. Op basis van eerdere studies gaan wij uit van een standaardafwijking van de NRS-scores van 2,5 op de eerste postoperatieve dag en 1,7 op de vierde postoperatieve dag. Een verschil in gemiddelde gemiddelde NRS-score van 1 punt of minder wordt als niet-inferieur beschouwd. Daarom moet de huidige studie voldoende power hebben om een verschil van meer dan 1 punt te detecteren om de nulhypothese te verwerpen dat het pijnstillende vermogen van een combinatie van metamizol en paracetamol inferieur is ten opzichte van een combinatie van ibuprofen en paracetamol. Op basis van deze veronderstellingen hebben wij 78 patiënten in elke groep nodig om een power van ten minste 80 % (β = 0,2) te hebben. Om non-inferioriteit vast te stellen, zullen wij 95 %-betrouwbaarheidsintervallen berekenen voor het verschil in primaire eindpunten. De steekproefgrootte zal worden opgeblazen tot 100 deelnemers per groep (200 in totaal) om rekening te houden met een mogelijk verlies van 22 % bij follow-up.

Gegevensbeheer en statistische analyse

De gegevens van de deelnemers zullen worden vastgelegd in individuele deelnemersregistratieboekjes. De gecodeerde, geanonimiseerde gegevens zullen worden ingevoerd in een webgebaseerde vragenlijst (Questback) en vervolgens worden geëxporteerd naar SPSS versie 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Alleen het geautoriseerde onderzoeksteam krijgt toegang tot de databank. De studiegegevens van de deelnemers zullen niet buiten het onderzoek worden vrijgegeven zonder schriftelijke toestemming van de deelnemer.

Alle primaire en secundaire eindpunten zullen per protocol worden geanalyseerd volgens een non-inferioriteitsopzet. Bij wijze van sensitiviteitsanalyse zullen wij deze resultaten vergelijken met een intention-to-treat analyse. De gegevens zullen worden gepresenteerd als gemiddelde waarden +/- SD, aantallen (n) en percentages (%). P-waarden < 0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Ontbrekende basislijnwaarden zullen worden geïmputeerd met behulp van meervoudige imputatie. Het aantal imputaties zal op 10 worden gesteld. Om non-inferioriteit te bepalen voor het verschil in NRS score op de eerste dag na de operatie, zullen wij 95 % betrouwbaarheidsintervallen berekenen. De QOR profielen zullen worden beoordeeld met behulp van lineaire gemengde modellen, rekening houdend met tijd, type operatie en groepstoewijzing. Verschillen tussen de groepen op secundaire uitkomsten zullen worden geanalyseerd met de Student’s t test voor continue uitkomsten, behalve voor de pijnscores, aangezien deze vaak sterk scheef zijn. Voor die uitkomsten wordt de Mann-Whitney U test gebruikt. Alle categorische variabelen zullen worden vergeleken met Pearson’s χ2 test. Voor multivariate analyse zullen de volgende potentiële confounders worden beoordeeld: angst voor de operatie, preoperatieve pijn (baseline NRS), verwachte pijn, baseline FRI en EQ-5D, leeftijd, geslacht, werkstatus, opleidingsniveau, ASA classificatie, BMI, voorgeschiedenis van gerelateerde operatie, type operatie, en duur van de operatie. Bovendien zullen veranderingen in de QOR scores in de loop van de tijd in de postoperatieve periode worden geanalyseerd met behulp van lineaire gemengde modellen en zullen we logistische regressie gebruiken om mogelijke voorspellers voor QOR te onderzoeken. Alle analyses zullen worden uitgevoerd met SPSS versie 21.

Monitoring

Data Monitoring Committee (DMC)

De belangrijkste taak van de DMC is veiligheidsmonitoring. Elke SAE of vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking die invaliditeit of misvorming kan veroorzaken, is een indicatie voor het bijeenroepen van een DMC-vergadering. Leden van de DMC zijn (1) hoofd van de afdeling Hematologie van het JESSA Ziekenhuis Hasselt en (2) de primaire statisticus van de trial. Het advies van de DMC zal door de onderzoekscommissie worden meegedeeld aan de ethische commissie van het JESSA Ziekenhuis Hasselt die het protocol heeft goedgekeurd. Tussentijdse analyses zullen niet worden uitgevoerd door de DMC om mogelijke bias te verminderen en de integriteit van de studie te bewaren.

Procedures voor het registreren en rapporteren van ongewenste voorvallen

Gewenste voorvallen (AE’s) zullen worden geregistreerd en de ernst en relatie met studiedeelname zal worden beoordeeld. SAE-gegevens zullen door het DMC worden verzameld en behandeld.