Abstract
Achtergronden. Levermetastase bij borstkanker is een hematogene uitzaaiing van de primaire tumor. Het kan echter de uiting zijn van een geïsoleerd recidief. Chirurgische resectie is vaak mogelijk maar controversieel. Methoden. Wij rapporteren over 29 vrouwelijke patiënten die operatief werden behandeld wegens geïsoleerde borstkanker levermetastasen over een periode van zes jaar. Voorafgaand aan de operatie bleken alle metastasen resectabel. De levermetastasen werden 55 (mediaan, range 1-177) maanden na de primaire operatie gediagnosticeerd. Resultaten. Complete resectie van de metastasen werd uitgevoerd in 21 gevallen. De intraoperatieve stadiëring bevestigde in 14 gevallen de preoperatieve radiologische bevindingen niet, hetgeen in het algemeen niet leidde tot inoperabiliteit. De één-jaars overleving was 86% bij geresecteerde patiënten en 37,5% bij niet-geresecteerde patiënten. Significante prognostische factoren waren R0 resectie, lage T- en N-stadia alsmede een laaggradige histopathologie van de primaire tumor, lager aantal levermetastasen, en een langer tijdsinterval tussen primaire chirurgie en het optreden van levermetastasen. Conclusies. Complete resectie van metastasen was mogelijk bij driekwart van de patiënten. Sommige van de onderzochte factoren vertoonden een prognostische waarde en zouden daarom de indicatie voor resectie in de toekomst kunnen beïnvloeden.
1. Inleiding
Metastase is de meest voorkomende doodsoorzaak bij kankerpatiënten. Borstkanker kan zich via de bloedstroom verspreiden en levermetastasen veroorzaken. Deze kan gelijktijdig of tientallen jaren na de primaire tumor ontstaan. Uitzaaiingen zijn vaak het enige teken van het terugkeren van de borstkanker. Uit referenties blijkt dat 2-12% van de patiënten met borstkanker levermetastasen hebben, die echter in sommige gevallen geïsoleerd kunnen zijn. Bij patiënten met resectabele colorectale levermetastasen is chirurgische resectie de enige curatieve benadering, indien een bijkomende niet-resectabele extrahepatische tumor wordt uitgesloten. Referenties maken melding van 5-jaars overlevingspercentages van 30 tot 47% bij deze patiënten. Chirurgische behandeling wordt daarom aanbevolen in de Duitse S3-richtlijnen voor colorectale kanker. In tegenstelling hiermee zijn de gegevens over geïsoleerde levermetastasen bij borstkankerpatiënten niet zo expliciet.
Na het verschijnen van de eerste studie over resectie van niet-colorectale niet-neuro-endocriene levermetastasen, volgden talloze soortgelijke studies. De grote verscheidenheid van tumor entiteiten met inbegrip van patiënten met borstkanker is de gemeenschappelijke noemer van deze studies. Borstkanker vertegenwoordigt echter slechts een klein deel van de onderzochte tumoren en zou een relatief goede prognose hebben. De overlevingspercentages zijn naar verluidt gelijkwaardig aan die van colorectale metastasen . Het logische gevolg was dan ook een recente toename van het aantal publicaties over leverresecties van geïsoleerde metastasen bij borstkankerpatiënten , waarbij echter slechts de resultaten van case series werden gebundeld, terwijl waarschijnlijke prognostische factoren slechts soms werden onderzocht.
Zoals aangetoond in een eerdere studie, hebben patiënten met resectabele levermetastasen van gynaecologische kankers baat bij chirurgische behandeling in vergelijking met patiënten die intra-operatief niet-resectabele metastasen hadden . Het doel van de huidige studie was om dit overlevingsvoordeel na resectie van geïsoleerde levermetastasen bij uitsluitend borstkankerpatiënten te bewijzen en pre- en intraoperatieve factoren te identificeren die mogelijk van invloed zijn op de overlevingspercentages na resectie.
2. Patiënten en Methoden
De patiënten die gedurende een periode van zes jaar (februari 2001 tot januari 2007) werden behandeld, werden geput uit de prospectief gestarte databank (Access for Windows; Version 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) met inbegrip van alle patiënten die leverchirurgie ondergingen in het academisch ziekenhuis van het Saarland. Tijdens de evaluatieperiode werden 29 operaties uitgevoerd bij 24 patiënten met geïsoleerde levermetastasen van borstkanker. Drie patiënten hadden twee chirurgische ingrepen nodig en één patiënt drie. De patiënten waren (tussen 38-77) jaar oud en hadden een body mass index van (tussen 18,2-32,0) kg/m2 op het moment van de leveroperatie. De T- en N-stadia alsmede de gradaties van de primaire kanker en het aantal metastasen zijn samengevat in tabel 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Lokale resectabiliteit leek mogelijk bij alle patiënten te oordelen naar de preoperatieve bevindingen bij computertomografie of magnetische resonantietomografie die gedeeltelijk niet in onze kliniek waren uitgevoerd. De gebruikelijke preoperatieve criteria zoals overblijvend parenchymweefsel, ten minste één tumorvrije leverader en geen infiltratie van de leverhilus werden in aanmerking genomen. Een locoregionaal recidief of bijkomende verre metastase werd uitgesloten door hernieuwde stadiëring voorafgaand aan de leverchirurgie: klinisch onderzoek, echografie, en soms mammografie evenals botscintigrafie en CT/MRI van de hersenen en de thorax.
Het mediaan interval tussen de primaire operatie en de leverchirurgie was 55 (range 1-177) maanden. Slechts twee patiënten hadden een synchronische metastase van de borstkanker. Bilobaire metastasen werden gezien in acht gevallen. Vijf gevallen hadden een recidiverende levermetastase en acht patiënten hadden een voorgeschiedenis van een operatief behandeld locoregionaal tumorrecidief. Een chemotherapeutische behandeling in het verleden werd uitgevoerd in 26 gevallen. In onze studiegroep werd geen neoadjuvante behandeling voor het verkleinen van de metastase voorafgaand aan de leverchirurgie gestart. Postoperatief hormoon en/of chemotherapie werden alleen aanbevolen in palliatieve gevallen na chirurgische exploratie. Adjuvante behandeling na leverresectie werd bepaald door de gynaecoloog of oncoloog die verdere behandeling gaf.
De operatie werd uitgevoerd in algehele anesthesie en perioperatieve antibiotische profylactische behandeling werd toegepast. Intraoperatieve ultrasonografie werd in alle gevallen toegepast naast visueel en palpatoir onderzoek van de lever. Selectieve vasculaire afklemming of Pringle manoeuvre werd gebruikt om intraoperatief bloedverlies te controleren volgens de intraoperatieve bevindingen. Het parenchymweefsel werd weggesneden met een dissectie-instrument terwijl de vaatstructuren en de galwegen werden afgesloten. Postoperatieve bewaking op de intensive care afdeling was standaard na de leverresectie.
Alle statistische berekeningen werden uitgevoerd met de SAS software, versie 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Overlevingspercentages werden vergeleken met de logrank test. Meervoudige regressieanalyse werd uitgevoerd met behulp van een Cox regressie. Sterftecijfers van twee groepen op vaste tijdstippen werden vergeleken met Fisher’s exact test. Testresultaten met waarden van minder dan 0,05 werden als statistisch significant beschouwd en resultaten met waarden tussen 0,05 en 0,10 waren statistisch slechts licht significant.
3. Resultaten
Resectie van alle metastasen was mogelijk in 21 gevallen (72%), en de mediane duur van de operatie was 144 (range 28-285) minuten. Anatomische resectie volgens de segmenten van Couinaud werd uitgevoerd in zeven gevallen en atypische resectie in twaalf. Bij twee patiënten werd een combinatie van beide chirurgische methoden toegepast. Uitgebreide resectie (≥3 leversegmenten) werd noodzakelijk in zes gevallen. Acht operaties eindigden als exploratieve laparotomie wegens niet-resectabele levermetastasen en/of peritoneale carcinose. De intraoperatieve bevindingen verschilden in 14 gevallen (48%) van de preoperatieve radiologische bevindingen. Toch hadden slechts 8 van deze 14 patiënten (57%) niet-resectabele tumoren en/of peritoneale carcinose; in de andere gevallen was het afwijkende patroon van levermetastasen nog resectabel. Het mediane geschatte bloedverlies was 200 (range 50-1500) mL, en zeven patiënten hadden perioperatieve bloedtransfusies nodig (24%). De gemiddelde postoperatieve verblijfsduur was 7 (range 3-29) dagen. De 30-daagse en de ziekenhuismortaliteit waren 0%. Na de operatie trad één belangrijke complicatie op in de vorm van een galweglekkage en werden twee gevallen van minder ernstige complicaties met urineweginfecties en cholangitis geregistreerd. Histopathologie toonde positieve resectie marges bij drie patiënten.
Mediane follow-up was 22 (range 2-65) maanden inclusief 12 sterfgevallen van 24 patiënten. De één-jaars overleving was 86% bij de patiënten die een leverresectie hadden ondergaan en 37,5% bij patiënten die intra-operatief als unresectabel werden ingeschat. De twee- en vijf-jaars overleving was respectievelijk 81% en 33% bij patiënten met leverresectie. De overleving in beide patiëntengroepen is weergegeven in figuur 1 in de vorm van een Kaplan-Meier plot.
Overleving van patiënten na leverresectie (wit) en chirurgische exploratie alleen (zwart).
De mediane overleving bedroeg 53 maanden voor de gerecteerde patiënten en slechts 7,5 maanden voor de patiënten zonder resectie. De logrank test toonde een licht significant verschil (). De overlevingspercentages van beide subgroepen in vergelijking toonden geen significant verschil na 6 maanden (); na 12 maanden werden echter statistisch significant hogere overlevingspercentages voor de geresecteerde patiënten geregistreerd () evenals na 18 en 24 maanden ( en , resp.), met behulp van Fisher’s exact test.
De logrank test toonde aan dat het overlevingspercentage van de volledige steekproef afhankelijk was van T- () en N-stadia () evenals de histopathologische gradering () van de primaire tumor. Het N-stadium en de histopathologische gradering beïnvloedden ook significant de overleving in de subgroep van de geresecteerde patiënten (N-stadium: ; gradering: ). Precedent locoregionaal recidief () en chemotherapie () hadden geen invloed op de overlevingspercentages. De leeftijd () en de body mass index () van de patiënten waren geen significante beïnvloedende factoren. De logrank test toonde echter aan dat het tijdsinterval tussen de resectie van de primaire borstkanker en de leverresectie een trend had in de richting van een significante prognostische factor ().
R0 resectie () en het aantal metastasen () waren verder significante beïnvloedende factoren. Bilobar metastasen (), afwijkende maar nog resectabele metastatische distributie intraoperatief (), en omvang van de resectie () vertoonden geen significante invloed. Zelfs perioperatieve bloedtransfusie had geen invloed op de overlevingskans ().
Multiple Cox regressie analyse toonde aan dat de overlevingskans voornamelijk afhing van de gradering van de primaire borstkanker (hazard ratio 19.763, ) en in geringe mate van het preoperatief vastgestelde aantal metastasen (hazard ratio 1.503, ), terwijl de andere variabelen geen bijkomende significante invloed hadden.
4. Discussie
Volledige resectie van de metastasen was mogelijk bij drievierde van onze patiënten zonder mortaliteit en met een laag morbiditeitscijfer. Het hoge aantal uitsluitend chirurgische exploraties was te wijten aan intraoperatief gevonden bijkomende metastasen of peritoneale carcinose die niet bekend waren uit de preoperatieve diagnostiek en leidden tot niet-resectabele metastasen. Dit is een veel voorkomend fenomeen in de leverchirurgie; de meeste referenties maken alleen melding van de resectie van levermetastasen. Het consequente gebruik van moderne beeldvormingstechnieken zoals multislice CT of contrast-verrijkte MRI zou verplicht moeten zijn om het risico te minimaliseren dat alleen chirurgische exploratie tegenwoordig is, hetgeen niet standaard was in onze studiepopulatie. In overeenstemming met onze resultaten is er één referentie waarin een resectiepercentage van 66% wordt vermeld . In een andere studie was een levermetastase resectie met curatieve intentie slechts mogelijk bij negen van de negentig borstkankerpatiënten (10%). Deze serie werd echter verkregen zonder preoperatieve selectie van geschikte patiënten. De intra-operatieve afwijking van metastasering (in 48% van de gevallen in de huidige studie) sluit resectabiliteit in het algemeen niet uit. Een volledige resectie van de metastasen was nog steeds mogelijk in bijna de helft van deze patiënten. Naast het routinematig gebruik van up-to-date beeldvormingstechnieken, zou staging laparoscopie in combinatie met intraoperatieve echografie moeten worden overwogen voor een verdere vermindering van het risico voor chirurgische exploratie alleen, zelfs bij patiënten met borstkanker levermetastasen, zoals recentelijk verklaard.
De 1-, 2-, en 5-jaars overlevingspercentages van 86%, 81%, en 33% bij onze geresecteerde patiënten correleren goed met die gepubliceerd over chirurgisch behandelde levermetastasen bij borstkanker voor 1-, 2-, en 5-jaars overlevingspercentages over een periode van de laatste 20 jaar: 77-100% , 50-86% , en 9-61% , respectievelijk. De overlevingspercentages voor levermetastasen van colorectale kanker zijn vergelijkbaar. De gemiddelde totale overleving in het huidige patiëntencollectief komt ook overeen met die welke wordt vermeld in referenties over levermetastase-resectie bij niet-colorectale niet-neuro-endocriene tumoren van 32-45 maanden inclusief borstkanker en borstkanker van 26-63 maanden . Een postoperatief voordeel na resectie van levermetastasen bij borstkanker kan wellicht beter worden weergegeven door de ziektevrije overleving. Het ontbreken van dit eindpunt is een beperking van de huidige studie als gevolg van onvolledige gegevens in een retrospectieve analyse. Recente studies rapporteerden gemiddelde ziektevrije overlevingspercentages van 14-34 maanden met corresponderende totale overlevingspercentages van 43-58 maanden.
De huidige serie van R0 geresecteerde patiënten toonde een significant hoger overlevingspercentage vergeleken met de patiënten met alleen chirurgische exploratie. Dit werd ook waargenomen in studies over niet-colorectale niet-neuro-endocriene tumoren waaronder borstkanker en borstkanker . In het algemeen is dit niet verwonderlijk wegens de verschillende tumormassa’s voor en na de resectie/exploratie alleen. Een recent overzicht van de literatuur heeft een voordeel aangetoond van resectie bij borstkanker levermetastasen met een mediane overleving van 38 maanden vergeleken met 18 maanden bij patiënten met chemotherapie alleen . De belangrijkste beperking van dit overzicht bestaat in de geselecteerde patiënten in de resectie populatie. Een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie met betrekking tot dit aspect ontbreekt nog. In het algemeen is de prognose van patiënten met borstkanker levermetastasen met een mediane overleving van 6-14 maanden slecht.
Het mediane tijdsinterval tussen chirurgie van de primaire borstkanker en resectie van de levermetastasen was 55 maanden bij onze patiënten en correleert daarmee opnieuw goed met de bekende referenties die 36-41 maanden rapporteren bij patiënten met niet-colorectale niet-neuro-endocriene tumoren waaronder borstkanker en 19-75 maanden bij patiënten met borstkanker . De duur van dit interval als zodanig is een enigszins significante prognostische factor bij onze patiënten in overeenstemming met de bekende gegevens over borstkanker en niet-colorectale niet-neuro-endocriene tumoren waaronder borstkanker en colorectale kanker , ook al werd dit aspect niet beschreven in sommige van de hierboven geciteerde referenties . In overeenstemming wordt de prognose van lokaal recidief bij borstkanker ook beïnvloed door dit tijdsinterval .
Verdere significante beïnvloedende factoren op de overlevingskans in deze studie waren de T- en N-stadia van de primaire borstkanker. Gegevens over de primaire tumorstadia worden echter controversieel besproken in de referenties . Enerzijds bleek een goede histopathologische gradering van de primaire kanker statistisch de meest gunstige prognostische factor te zijn, zoals hier aangetoond, hetgeen reeds was waargenomen bij onderzoeken naar locoregionaal recidief bij borstkanker . Anderzijds zijn er referenties waarin de gradering van de primaire borstkanker irrelevant werd geacht voor levermetastasen.
De hormoonreceptorstatus van de primaire borstkanker lijkt relevant te zijn in sommige studies , terwijl andere auteurs dit afwijzen. Helaas kunnen wij deze vraag voor onze studiegroep niet beantwoorden. Onze beperkte gegevens op dit punt zijn het resultaat van behandeling van de primaire borstkanker in verschillende instellingen en een interval tussen primaire chirurgie en leverchirurgie van maximaal 17 jaar. Hoewel de overleving van patiënten met borstkanker levermetastasen wordt beïnvloed door het borstkankersubtype met de kortste voor patiënten met triple negatieve borstkanker , is de receptor status van de primaire borstkanker niet noodzakelijk dezelfde in de metastasen. Receptor conversie is relatief ongewoon maar komt wel voor vooral in levermetastasen . De receptor status van borstkankerpatiënten die levermetastasen ontwikkelen is daarom geen goede indicator om kandidaten voor leverresectie te selecteren. Bovendien bestaan er verschillende expressiepatronen met verschillende immunohistochemische fenotypes afhankelijk van de plaats van de borstkankermetastase. Anderzijds hebben borstkanker biologische subtypes de neiging om eerste verre metastasen te geven op bepaalde lichaamsplaatsen .
Het aantal metastasen bleek een prognostisch relevante factor te zijn in onze studie. Rapporten over de invloed van aantal en grootte van metastasen zijn controversieel. De omvang van de resectie en de intra-operatief afwijkende metastasendistributie hadden bij onze patiënten geen prognostische relevantie indien resectie mogelijk was. Sommige referenties stellen juist het tegenovergestelde met betrekking tot de omvang van de resectie bij colorectale chirurgie . Perioperatieve bloedtransfusie was van geen prognostische betekenis in onze studie en ook in één andere studie.
Hoewel een geschiedenis van lokaal recidief geen verschil maakte in de prognose van onze patiënten in overeenstemming met een eerdere studie , is ook aangetoond dat het nadelig is voor de prognose. Er zijn echter subgroepen bij patiënten met een lokaal recidief van borstkanker met een gunstiger prognose , zodat een selectie van patiënten in de huidige studie waarschijnlijk is. Over het geheel genomen zijn de 3- en 5-jaars overlevingspercentages van patiënten met een lokaal recidief respectievelijk 67 en 42%, en 57% van deze patiënten ontwikkelt metastasen. In tegenstelling tot de resultaten van onze studie, werd het recidief van levermetastasen eerder beschreven als een negatieve prognostische factor .
Een algemeen probleem in alle studies die zich met dat onderwerp bezighouden, zijn de inhomogene en kleine studiegroepen die sterke uitspraken zoals in onze resultaten beperken. Verschillende tumorbiologieën van de onderliggende kankers, verschillende medische voorgeschiedenis en tijdsintervallen tussen primaire borstkanker en levermetastase met inbegrip van variatie in voorafgaande endocriene behandeling alsmede chemotherapie, en verschillende chirurgische benaderingen leiden tot een onvermijdelijke inhomogeniteit. Er zijn ook studies die aantonen dat de respons op chemotherapie vóór de metastasectomie de belangrijkste prognostische factor is die het gunstige resultaat bepaalt. Het percentage patiënten met R1/2-resecties varieert in de referenties. In één studie met een hoog percentage van deze patiënten werd tot 33% recidief van levermetastasen vermeld. Het bovengenoemde probleem met inhomogene en kleine studiepopulaties wordt nog groter wanneer alternatieve behandelingen zoals transarteriële chemo-embolisatie en radiofrequente ablatie in aanmerking worden genomen.
In een voortdurende discussie wordt borstkanker gewoonlijk beschouwd als een systemische ziekte, hetgeen de gereserveerde houding van gynaecologen en oncologen ten opzichte van een lokale behandeling verklaart. De verbeterde overlevingspercentages van geselecteerde patiënten na resectie van geïsoleerde levermetastasen van borstkanker in vergelijking met chemotherapie alleen, pleiten voor deze behandelingslijn. In combinatie met een adjuvante behandeling na leverresectie zijn de resultaten vergelijkbaar met die welke bij levermetastasen van colorectale kanker worden gevonden. In dit verband is het belangrijk te vermelden dat de gemiddelde overlevingsduur van patiënten met levermetastasen van borstkanker 6-14 maanden bedraagt. Het is daarom onze mening dat in gevallen van vermoedelijk recidief van borstkanker een hernieuwde stadiëring zich zou moeten richten op de lever gezien het feit dat tumorrecidief verwacht kan worden en een operatieve behandeling geïndiceerd zou kunnen zijn.
De resultaten van deze studie tonen aan dat een geselecteerde groep patiënten met geïsoleerde borstkanker levermetastasen baat heeft bij volledige chirurgische resectie. Dit voordeel werd verkregen met een laag morbiditeitscijfer en geen mortaliteit. Bovendien werden verschillende prognostische factoren geïdentificeerd. Voor zover ons bekend is de gradering van de primaire borstkanker voor het eerst aangetoond als een sterke prognostische factor bij geïsoleerde levermetastasen.
5. Conclusie
Resectie van borstkanker levermetastasen is haalbaar en veilig bij geselecteerde patiënten. Binnen onze studiegroep konden we verschillende pre- en intraoperatieve prognostische factoren vinden voor een gunstige uitkomst. Sommige van deze factoren zijn gelijktijdig en andere tegengesteld, maar het bereiken van R0 resectie is de enige goed gedocumenteerde consistente prognostische factor. Er zijn geen specifieke grenzen met betrekking tot het aantal en de grootte van de levermetastasen van borstkanker of kenmerken van de primaire borstkanker waarmee rekening wordt gehouden als een R0-resectie haalbaar lijkt. Leverresectie moet deel uitmaken van een multimodale behandeling van geselecteerde patiënten met levermetastasen van borstkanker vanwege een beter resultaat in vergelijking met patiënten met chemotherapie alleen, ondanks het feit dat een prospectieve gerandomiseerde evaluatie nog op zich laat wachten. Zowel Neoadjuvant als adjuvant hormoon en/of chemotherapie zouden besproken moeten worden in de setting van een geplande operatie voor verdere verbetering van de uitkomst.
Conflict of Interests
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
Bijdrage van de auteurs
Malte Weinrich en Christel Weiß hebben in gelijke mate bijgedragen aan dit werk.
Erkenning
De auteurs danken mevrouw B. Kopp (afdeling Algemene, Viscerale, Vasculaire en Kinderchirurgie, Universitair Ziekenhuis Saarland, Homburg/Saar, Duitsland) voor het bijwerken van de leverdatabank.