Abstract
Achtergrond. Leukocyten in de allogene verpakte rode bloedcel (PRBC) zijn de oorzaak van bepaalde bijwerkingen die geassocieerd worden met bloedtransfusie. Leukoreductie bestaat uit het elimineren van leukocyten in alle bloedproducten beneden de vastgestelde veiligheidsniveaus voor elk patiënttype. In deze systematische review evalueren wij de klinische effectiviteit van allogene leukodepleted (LD) PRBC transfusie voor het voorkomen van infecties en overlijden bij patiënten die grote cardiovasculaire chirurgische ingrepen ondergaan. Methoden. Wij zochten naar gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT) waarin patiënten werden opgenomen die een grote cardiovasculaire chirurgische ingreep ondergingen en die getransfundeerd werden met LD-PRBC. De gegevens werden geëxtraheerd en het risico op vertekening werd beoordeeld volgens de Cochrane richtlijnen. Bovendien werd een trial sequential analysis (TSA) gebruikt om de noodzaak van het uitvoeren van aanvullende trials te beoordelen. De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd beoordeeld met behulp van de GRADE-benadering. Resultaten. Zeven studies voldeden aan de geschiktheidscriteria. De kwaliteit van het bewijs werd als matig beoordeeld voor beide uitkomsten. De risicoratio voor overlijden door welke oorzaak dan ook, waarbij de LD-PRBC-groep werd vergeleken met de niet-LD-PRBC-groep, was 0,69 (CI 95% = 0,53 tot 0,90; I2 = 0%). De risicoratio voor infectie in dezelfde vergelijkingsgroepen was 0,77 (CI 95% = 0,66 tot 0,91; I2 = 0%). TSA toonde een afdoend resultaat voor deze uitkomst. Conclusies. Wij vonden bewijs dat het routinematige gebruik van leukodepletie ondersteunt bij patiënten die een grote cardiovasculaire chirurgische ingreep ondergaan waarvoor PRBC-transfusie nodig is om overlijden en infectie te voorkomen. In het geval van infectie moet het bewijs als voldoende en afdoend worden beschouwd en wees er dus op dat verdere trials niet nodig zouden zijn.
1. Inleiding
Bloedtransfusie is een acute interventie die wordt toegepast om levens- en gezondheidsbedreigende aandoeningen op korte termijn op te lossen . Pakket rode bloedcellen (PRBC), bereid door het verwijderen van plasma uit volbloed, wordt meestal gebruikt voor transfusie van patiënten met bloedarmoede die een infusie van rode bloedcellen (RBC) nodig hebben om de weefseloxygenatie te herstellen. PRBC-transfusie wordt echter geassocieerd met een toenemend risico van infectieuze en niet-infectieuze bijwerkingen, waarvan de meest voorkomende zijn niet-hemolytische febriele transfusiereacties, humaan leukocytenantigeen (HLA)-alloimmunisatie en trombocytenrefractiliteit, waargenomen bij patiënten die meerdere transfusies hebben ondergaan, en overdracht van leukotrope virussen. Eén van de strategieën die gewoonlijk worden gebruikt om posttransfusiecomplicaties te voorkomen is leukodepletie, d.w.z. een proces waarbij de witte bloedcellen (WBC’s) opzettelijk met bijna 99,99% worden gereduceerd tot PRBC. Volgens de huidige normen moeten PRBC-residuele leukocyten <5 × 106 cellen per eenheid zijn volgens de FDA of <1 × 106 cellen per eenheid volgens de Raad van Europa.
Er zijn verschillende studies geweest naar de voordelen van PRBC met leukodepletie voor transfusie bij hartchirurgie , colorectale chirurgie , gastro-intestinale chirurgie , en niertransplantatie . Hartchirurgie maakt een groot deel uit van de bloedtransfusies die elk jaar worden toegediend. Transfusiepercentages zijn gemeld van 7,8% tot 92,8% voor de combinatie van coronaire arterie bypass graft (CABG) chirurgie met klep of andere grote chirurgische interventies.
Hoewel bloedtransfusies noodzakelijk zijn bij grote cardiovasculaire chirurgie, vonden verschillende studies dat bloedtransfusies ook nadelige effecten hadden. Gezien de bovengenoemde redenen is deze subgroep van de chirurgische populatie van speciaal belang voor de analyse van de effectiviteit en veiligheid van transfusiepraktijken. Verschillende studies hebben aangetoond dat hartchirurgie in verband staat met weefseltrauma, ischemie-reperfusieschade, en contact met het bloedoppervlak. Deze klinische omstandigheden veroorzaken systemische effecten en het vrijkomen van ontstekingsmediatoren, die een rol zouden spelen bij de ontwikkeling van het systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS), meervoudig orgaan disfunctie syndroom (MODS), infecties en postoperatieve complicaties. Bovendien worden PRBC bij hartchirurgie vaak getransfundeerd en is gebleken dat deze transfusies (dosisafhankelijk) geassocieerd zijn met een verhoogd risico van postoperatieve infecties en mortaliteit na hartchirurgie. Het is niet duidelijk wat de mogelijke mechanismen zijn die deze associatie verklaren, hoewel de aanwezigheid van allogene leukocyten in PRBC verondersteld wordt een fundamentele rol te spelen, waarschijnlijk door zich te ontwikkelen in de ontstekingsreactie na hartchirurgie. Ter ondersteuning van deze redenering vonden Bilgin et al. hogere concentraties van proinflammatoire mediatoren (zoals IL-6 en IL-10) tijdens de postoperatieve periode bij hartklepoperatiepatiënten die allogene leukocyten-bevattende bloedtransfusies kregen in vergelijking met leukocyten-verarmde bloedtransfusies . Dit zou op zijn beurt de potentiële voordelen ondersteunen van het routinematige gebruik van leukodepleted PRBC-transfusie in de setting van hartchirurgie om infectieuze complicaties te verminderen.
Een eerdere review meldde dat er geen duidelijk bewijs is ter ondersteuning van de effectiviteit van leukodepleted PRBC voor het voorkomen van transfusie-gerelateerd acuut longletsel (TRALI) of het verminderen van mortaliteit en infectieuze of niet-infectieuze complicaties bij patiënten die een type operatie ondergingen. Er werd echter een aanzienlijke heterogeniteit in de gepoolde schatting gevonden als gevolg van de inclusie van verschillende soorten populaties (oncologie-, trauma- en hartchirurgiepatiënten), wat de detectie van gunstige effecten in sommige bijzonder relevante subgroepen van chirurgiepatiënten kan hebben verhinderd. Daarom was het doel van deze review de effecten van LD-PRBC te beoordelen bij patiënten die een grote cardiovasculaire chirurgische ingreep ondergaan, bij wie de kans op aanzienlijk bloedverlies groter is en die bijgevolg een veel grotere kans hebben om transfusies van bloedproducten te ontvangen.
2. Methoden
Wij voerden een systematische review uit van gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT’s). Het protocol werd geregistreerd in PROSPERO, een internationaal prospectief register van systematische review protocollen (registratienummer: CRD42018103104).
2.1. In- en exclusiecriteria
Om in de review te worden opgenomen, moesten studies aan de volgende criteria voldoen: gerandomiseerde gecontroleerde trial uitgevoerd met patiënten van elke leeftijd die een grote cardiovasculaire chirurgische procedure ondergingen (zoals klepoperaties, cardiale bypass en aneurysmaherstel), waarvoor allogene PRBC’s nodig waren, met als doel LD-PRBC’s te vergelijken met niet-LD-PRBC’s. Bovendien moesten de studies resultaten rapporteren over overlijden door eender welke oorzaak en infectie door eender welke oorzaak (niet gespecificeerd). Studies met een andere opzet of waarin patiënten getransfundeerd werden met andere bloedcomponenten als belangrijkste interventie, werden uitgesloten.
2.2. Zoekstrategie
We voerden gevoelige elektronische zoekacties uit in het gespecialiseerde register van de Cochrane Injuries Group, het Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, de Cochrane Library), MEDLINE (OVID 1946 tot heden), EMBASE (Elsevier), LILACS, Clinical Trials register (http://www.clinicaltrials.gov), en het WHO International Clinical Trials Registry Platform (http://apps.who.int/trialsearch/). We voerden de meest recente zoekopdracht uit op 10 juni 2018 (zie Aanvullend materiaal (hier beschikbaar) voor details).
2.3. Screening, gegevensextractie en beoordeling van het risico op vertekening
Twee reviewauteurs screenden onafhankelijk van elkaar alle titels en abstracts die door de zoekopdracht werden opgehaald, aan de hand van de selectiecriteria en verkregen indien nodig volledige teksten. Alle beslissingen over inclusie en exclusie werden bij consensus genomen. Gegevensextractie werd in tweevoud uitgevoerd en risk of bias (RoB) beoordeling van de geïncludeerde studies, volgens de domein-gebaseerde evaluatiemethode beschreven in het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
Als ondersteuning voor het vaststellen van onze conclusies over de effecten van leukodepleted PRBC, ontwikkelden we een “Summary of Findings” tabel met behulp van de GRADE-benadering voor het beoordelen van de kwaliteit van het bewijs, volgens de methoden en aanbevelingen beschreven in het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.4. Wij berekenden het gepoolde effect van de behandeling voor overlijden door enige oorzaak en infectie door enige oorzaak door middel van de risicoverhouding (RR) met de bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen (CI), gebruikmakend van de random-effects modelbenadering voor datapooling in de meta-analyse, die rekening houdt met statistische heterogeniteit tussen studies en leidt tot een meer conservatieve schatting van het effect. Wij hebben de statistische heterogeniteit in de meta-analyse geschat met behulp van de I2-statistiek. Al deze analyses werden uitgevoerd met RevMan 5.3 .
We gebruikten trial sequentiële analyses (TSA) om de vereiste informatiegrootte voor sterfte door elke oorzaak en infectie door elke oorzaak te schatten om het risico van toevallige fouten in onze conclusies te verminderen en de vereiste informatiegrootte voor een meta-analyse te berekenen. Deze analyse maakt een aangepaste statistische drempel voor voordelen, schade of futiliteit beschikbaar voordat de vereiste informatiegrootte werd bereikt . Door deze methode te gebruiken, trachtten wij het risico van type I en type II fouten als gevolg van schaarse gegevens en het herhaald testen van accumulerende gegevens te controleren.
3. Resultaten
3.1. Resultaten literatuuronderzoek
We identificeerden aanvankelijk 7.999 records uit de tot juni 2018 bijgewerkte zoekstrategieën en nog eens vier uit andere bronnen. Na het verwijderen van duplicaten, werden 4.022 handmatig gescreend, en 3.993 records werden geëxcludeerd op titel en abstract. We beoordeelden de volledige tekst van 29 studies, waarvan er 22 werden geëxcludeerd. Uiteindelijk werden slechts zeven RCT’s met 3.154 deelnemers opgenomen in de kwalitatieve en kwantitatieve analyse van dit rapport (figuur 1).
3.2. Kenmerken van de geïncludeerde studies
Van twee van de zeven geïncludeerde studies was alleen het abstract beschikbaar. Drie studies werden uitgevoerd in Nederland (60%) . Alle studies includeerden volwassen patiënten, met een gemiddelde leeftijd van meer dan 60 jaar. Het leukodepletieproces werd slechts in drie van de zeven studies beschreven, waarbij drie verschillende criteria werden gebruikt (1,2 ± 1,4 × 106, 5 × 106, of 0,15 ± 0,02 × 106, leukocyten per eenheid) .
De steekproefgrootte voor de getransfundeerde patiënten varieerde van 38 tot 304 (gemiddeld 189) voor de leukodepletiegroep en 31 tot 303 (gemiddeld 207) voor de vergelijkingsgroep. In de studie van van Hilten 2004 includeerden wij alleen patiënten die een aneurysmaherstel ondergingen, exclusief gastro-intestinale oncologische chirurgie. In de studie van van de Watering 1998 namen wij de opgeslagen-gefilterde (SF) groep op binnen de leukodepleted groep en de packed cells (PC) groep binnen de vergelijkingsgroep. Tabel 1 beschrijft de belangrijkste kenmerken van de geïncludeerde studies. Wat het risico op vertekening betreft, werden de meeste studies beoordeeld als “onduidelijk risico” met betrekking tot selectievertekening (random sequence generation en allocation concealment) wegens gebrek aan details in het onderzoeksverslag. Slechts één studie werd beoordeeld als studie met een “laag risico” op vertekening door blindering van deelnemers, personeel en uitkomstbeoordelaars. We beschouwden de ontbrekende uitkomstgegevens in van Hilten 2004 als studies met een “hoog risico” op vertekening, vanwege het feit dat verliezen waarschijnlijk verband houden met de belangrijkste uitkomsten. Bovendien werden drie studies beschouwd als met een “onduidelijk risico” op andere vertekening .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
RBC’s = rode bloedcellen. LD: leukodepleted groep; C: vergelijkingsgroep.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Doel dood door elke oorzaak
Wij voerden een TSA-analyse uit om de betrouwbaarheid te bepalen van een van de uitkomsten van deze systematische review: overlijden door welke oorzaak dan ook (figuur 3). TSA van LD-PRBC vergeleken met controle niet-LD-PRBC gaf aan dat de optimale informatiegrootte die nodig was om op betrouwbare wijze een plausibel effect te detecteren 5.187 patiënten was. Tot dusver waren echter 2.771 (53,4%) patiënten verzameld. De cumulatieve z-curve van alle proeven overschreed de traditionele grens, maar niet de grens van de sequentiële bewaking van de proeven. De TSA α-spending adjusted 95% CI overlapte met geen effect (RR 0,49 en RR 1,02, respectievelijk); de TSA leverde dus een niet-sluitend resultaat op over het werkelijke effect van LD-PRBC in het voorkomen van overlijden door welke oorzaak dan ook. Daarom zijn voor de uitkomst overlijden door welke oorzaak dan ook meer RCT’s nodig (figuur 3). Volgens de GRADE-criteria was de kwaliteit van het bewijs matig tot laag (tabel 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Het risico in de interventiegroep (en het 95%-betrouwbaarheidsinterval daarvan) is gebaseerd op het veronderstelde risico in de vergelijkingsgroep en het relatieve effect van de interventie (en het 95% CI daarvan). CI: betrouwbaarheidsinterval; RR: risicoverhouding. De algehele zekerheid in het bewijsmateriaal moet voor elke belangrijke uitkomst worden beoordeeld aan de hand van vier of drie categorieën (zoals hoog, matig, laag en/of zeer laag) en definities voor elke categorie die consistent zijn met de definities die door de GRADE-werkgroep worden gebruikt. aGedeclasseerd omdat één studie een hoog risico op vertekening heeft als gevolg van attrition bias; een andere studie heeft een hoog risico op vertekening; drie studies hebben een onduidelijk risico op vertekening bij het genereren en het afschermen van de toewijzing van de random sequentie. bGedeclasseerd vanwege hoog risico op bias; één studie heeft hoog risico op bias vanwege attrition bias; een andere studie heeft hoog risico op bias in een random sequence; vijf studies hebben onduidelijk risico op bias in generatie en allocatie concealment van random sequence.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.4. Target Infection
We voerden TSA uit om de betrouwbaarheid te bepalen van een van de uitkomsten van deze systematische review: infectie door enige oorzaak. TSA van LD-PRBC vergeleken met niet-LD-PRBC gaf aan dat de optimale informatiegrootte die nodig was om op betrouwbare wijze een plausibel effect te detecteren, 1.315 patiënten was. De gecumuleerde gegevens van 1.852 deelnemers vormden echter meer dan 100% van de berekende optimale informatiegrootte. De cumulatieve z-curve van alle proeven overschreed zowel de traditionele grens als de proefvolgorde-grens. De TSA α-spending adjusted 95% CI, overlapte de zone van geen effect (RR 1,0) niet, en is compatibel met een potentieel voordeel (RR 0,65 en RR 0,93, respectievelijk); de TSA leverde dus een sluitend resultaat op over het ware effect van LD-PRBC in het voorkomen van infectie door welke oorzaak dan ook. Daarom zijn voor de uitkomst infectie door welke oorzaak dan ook niet meer RCT’s nodig (figuur 5). Volgens de GRADE-criteria was de kwaliteit van het bewijs matig (tabel 2).
4. Discussie
In deze systematische review toonden we aan dat patiënten die een grote cardiovasculaire operatie ondergingen en werden getransfundeerd met LD-PRBC’s mogelijk baat hadden bij een verlaagd risico op infecties en overlijden door welke oorzaak dan ook. De zekerheid voor de eerste uitkomst is matig op grond van de kwaliteit van het beschikbare bewijsmateriaal, maar sluitend op grond van de TSA-analyse. Wat de latere uitkomst betreft, is de zekerheid ook matig, maar niet zo overtuigend als bij de eerste uitkomst.
Er zijn al eerder verschillende reviews en meta-analyses uitgevoerd over postoperatieve infecties en sterfte in verband met de leukoreductie van bloedproducten. Voor zover wij weten zijn er echter nog geen systematische reviews of meta-analyses met TSA gepubliceerd die specifiek gericht zijn op patiënten die een grote cardiovasculaire operatie ondergaan. Niettemin is het belangrijk erop te wijzen dat talrijke studies hebben getracht het voordeel aan te tonen van de vermindering van leukocyten uit rode bloedcelconcentraten in verschillende scenario’s.
Een eerder gepubliceerde Cochrane systematische review die LD-PRBC vergeleek met niet-LD-PRBC bij alle soorten chirurgische patiënten die een transfusie nodig hadden, toonde een niet-significante daling aan van het risico op infectie (10 trials met 6.709 patiënten) en sterfte door alle oorzaken (9 trials met 6.485 patiënten). Deze resultaten werden echter beperkt door een aanzienlijke heterogeniteit. Deze bevindingen zijn gedeeltelijk in tegenspraak met onze resultaten omdat de populatie in die review zeer heterogeen was, wat het effect van de interventie in specifieke subgroepen kan hebben verborgen. Onze studie was daarentegen specifiek gericht op patiënten die een grote cardiovasculaire operatie ondergingen. Deze operatie wordt in verband gebracht met een hoger volume PRBC dat per patiënt wordt getransfundeerd in vergelijking met colorectale en gastro-intestinale chirurgie, en met het feit dat de leukocyten worden getransfundeerd aan een reeds geactiveerd ontstekingssysteem dat wordt veroorzaakt door cardiopulmonaire bypass. Het is dus redelijk om aan te nemen dat de potentiële schade van het gebruik van niet-LD-PRBC groter is dan in andere operatiescenario’s.
De bevindingen van andere systematische reviews zijn daarentegen in overeenstemming met onze resultaten. Eén systematische review toonde een vermindering van 50% in het risico van een postoperatieve infectie , en een andere die “alleen patiënten analyseerde die een transfusie kregen” vond een statistisch significante vermindering van 40% in het postoperatieve infectierisico, maar een niet significante vermindering op de mortaliteit . Deze twee onderzoeken hebben echter verschillende beperkingen. Zij omvatten studies die andere bloedcomponenten dan LD-PRBC-cellen als interventie gebruikten, alsmede niet-gerandomiseerde studies. Bovendien werd geen rekening gehouden met heterogeniteit tussen studies en werd het risico op vertekening van de geïncludeerde studies niet naar behoren beoordeeld. Bovendien werden sommige relevante studies niet geïncludeerd, en werden patiënten die grote cardiovasculaire chirurgie ondergingen niet onafhankelijk geëvalueerd. Ten slotte voerde geen van de bovengenoemde reviews een trial sequentiële analyse uit, om de risico’s van type I en type II fouten als gevolg van schaarse gegevens en het herhaaldelijk testen van accumulerende gegevens in alle berekende meta-analyses te controleren.
Toepasbaarheid van dit bewijs voor de dagelijkse klinische praktijk is om verschillende redenen beperkt. Ten eerste kan de externe validiteit beperkt zijn tot patiënten die dezelfde grote cardiovasculaire chirurgische procedures ondergaan die in deze review zijn opgenomen. Ten tweede hebben de geïdentificeerde studies verschillende factoren die verband houden met de transfusie van RBC-praktijken die in overweging moeten worden genomen bij de interpretatie van de resultaten, zoals het gebruik van LD- of niet-LD-bloedplaatjes als co-interventie, de timing van LD (pre-post-opslag), en het type van de gebruikte filter, naast andere factoren, niet adequaat gerapporteerd. Ten derde is het aantal getransfundeerde eenheden bij grote cardiovasculaire chirurgie in de meeste gevallen enorm in vergelijking met andere chirurgische en niet-chirurgische transfusie klinische settings, en daarom is de kans groter dat patiënten die grote cardiovasculaire chirurgie ondergaan een posttransfusie complicatie oplopen. Ten slotte meldden de studies verschillende definities voor infecties, en werd de mortaliteit beoordeeld in verschillende tijdsperioden (30 dagen, 60 dagen, 90 dagen, en tot twaalf maanden).
De meeste ontwikkelde landen bevelen momenteel universele LD-PRBC aan. De hoge kosten die aan deze procedure zijn verbonden, zoals de directe kosten van LD-PRBC en andere aanverwante kosten (d.w.z. kosten in verband met het aanhouden van dubbele voorraden van leukodepleted PRBC en niet-leukodepleted PRBC), verdienen echter speciale aandacht. Een van de belangrijkste sterke punten van dit verslag is dat wij de Cochrane systematische evaluatiemethodologie gedurende het hele proces hebben toegepast. Ondanks onze inspanningen om alle gepubliceerde studies op te nemen die LD-PRBC evalueren voor de preventie van infectie en overlijden door welke oorzaak dan ook bij patiënten die een grote cardiovasculaire operatie ondergaan, is het echter mogelijk dat niet alle studies werden geïdentificeerd. De studies Bilgin 2004 en Connery 2005 meldden het gebruik van bloedplaatjes als co-interventie, wat als confounder in de analyses zou kunnen optreden. De studie Kremke et al. concludeerde dat transfusie van bloedplaatjes bij CABG niet geassocieerd is met een verhoogde postoperatieve mortaliteit; de studie Mangano daarentegen stelde een sterke relatie vast tussen perioperatieve transfusie van bloedplaatjes en een verhoogde postoperatieve mortaliteit. Het effect van bloedplaatjes op grote cardiovasculaire chirurgie is nog niet duidelijk; wij hebben echter besloten de studies met het gebruik van bloedplaatjes op te nemen wegens de gangbare praktijk, en wij bevelen aan deze variabele in toekomstige studies te analyseren. Het kleine aantal trials dat in onze review werd geïdentificeerd, geeft aanleiding tot bezorgdheid over publicatiebias. We hebben echter met de TSA-analyse aangetoond dat er geen bijkomende RCT’s moeten worden uitgevoerd om de gunstige effecten wat betreft het voorkomen van infectiecomplicaties aan te tonen.
5. Conclusies
Er is duidelijk bewijs voor de ondersteuning van het routinematige gebruik van leukoreductie bij patiënten die een grote cardiovasculaire chirurgische ingreep ondergaan ter voorkoming van infectie door welke oorzaak dan ook. Op basis van TSA-analyse is het niet nodig meer RCT’s uit te voeren om de effecten op risicoreductie van infectiecomplicaties te beoordelen. De kwaliteit van het bewijs is matig voor deze uitkomst en daarmee de zekerheid ook. Wat betreft overlijden door welke oorzaak dan ook, werd ook een gunstig effect van LD-PRBC waargenomen bij patiënten die een grote cardiovasculaire chirurgische ingreep ondergingen, maar er zijn meer RCT’s nodig om onze bevindingen te bevestigen. Meer onderzoek zou gerechtvaardigd kunnen zijn, specifiek in die midden- en lage-inkomenslanden waar LD-PRBC nog niet universeel is ingevoerd en/of waar de kosten van de procedure een barrière zouden kunnen vormen.
Disclosure
Daniel Simancas-Racines is promovendus bij het departement Kindergeneeskunde, Gynaecologie en Verloskunde en Preventieve Geneeskunde, Universitat Autònoma de Barcelona, Spanje.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
Acknowledgments
Dit werk werd ondersteund door Universidad UTE.
Supplementary Materials
Appendix 1: gedetailleerde zoekstrategie. (Aanvullende materialen)