Sacramento Kings (2011-2014)
Voor de 2011 NBA draft nam Thomas deel aan zijn eigen pre-draft documentaire getiteld “Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story”. Thomas werd in de tweede ronde van de 2011 NBA draft geselecteerd als 60e en laatste keuze door de Sacramento Kings. Op 19 februari 2012 noteerde Thomas zijn eerste double-double met 23 punten en 11 assists tegen de Cleveland Cavaliers.
Op 1 maart 2012 werd Thomas uitgeroepen tot Western Conference NBA Rookie van de Maand na een gemiddelde van 12,2 punten en 4,4 assists per wedstrijd in februari. Geen enkele andere speler had eerder de eer gekregen om Rookie van de Maand te worden nadat hij als laatste was gekozen in de NBA draft. Op 2 april 2012 werd Thomas opnieuw tot Western Conference NBA Rookie van de Maand uitgeroepen na in maart een gemiddelde van 13,6 punten en 4,9 assists per wedstrijd te hebben behaald. Thomas werd ook benoemd tot het NBA All-Rookie Second Team en eindigde als zevende in de NBA Rookie of the Year voting.
Op 19 januari 2014 scoorde Thomas een toenmalige carrière-high van 38 punten tijdens een verlies tegen de Oklahoma City Thunder. Vijf dagen later, hij gelijk dit zelfde totaal in punten tegen de Indiana Pacers. Op 18 maart 2014 noteerde hij zijn eerste carrière triple-double met 24 punten, 11 assists en 10 rebounds in een 117-111 overtime overwinning op de Washington Wizards; waardoor hij de kortste speler is die ooit een triple-double in de NBA heeft genoteerd. Tijdens het seizoen 2013-14 voegde Thomas zich bij Calvin Murphy (twee keer), Dana Barros, Damon Stoudamire, en Michael Adams als de enige spelers onder 6 ft (1,8 m) lang met een gemiddelde van meer dan 20 punten per wedstrijd en 6 assists per wedstrijd in een seizoen.
Thomas was immens populair in zijn drie seizoenen in Sacramento; zijn solidariteitsbetuiging en frequente optredens bij gemeenteraadsvergaderingen tijdens de verhuizingssaga van de Kings, in het bijzonder, maakten hem geliefd bij veel fans.
Phoenix Suns (2014-2015)
Op 12 juli 2014 werd Thomas overgenomen door de Phoenix Suns in een sign-and-trade deal die ook de rechten van Alex Oriakhi naar de Kings stuurde. Op 14 augustus 2014 onderging Thomas een succesvolle arthroscopie van zijn linkerpols, voor een blessure opgelopen in het voorgaande seizoen. Hij maakte zijn debuut voor de Suns in hun zegevierende 119-99 seizoensopener tegen de Los Angeles Lakers, waarin hij 23 punten, 3 assists, en 1 rebound noteerde. In de volgende wedstrijd van de Suns op 31 oktober noteerde Thomas opnieuw 23 punten in een 94-89 overwinning op de San Antonio Spurs, waarmee hij zich bij Tom Chambers, A.C. Green en Tom Gugliotta voegde als de vierde Suns die ten minste 23 punten scoorden in hun eerste twee wedstrijden met de ploeg.
Na acht wedstrijden te hebben gemist met een enkelblessure, keerde Thomas op 12 december terug in actie toen hij 10 punten scoorde in de 103-105 nederlaag van de Suns tegen de Detroit Pistons. Op 21 januari 2015 scoorde hij 27 punten in een 118-113 overwinning op de Portland Trail Blazers. Op 5 februari werd Thomas aangekondigd als deelnemer aan de NBA Skills Challenge, waardoor hij de kortste deelnemer werd die ooit aan het evenement heeft deelgenomen.
Boston Celtics (2015-2017)
seizoen 2014-15
Op 19 februari 2015 werd Thomas verhandeld aan de Boston Celtics in ruil voor Marcus Thornton en een 2016 first-round pick. Hij maakte zijn debuut voor de Celtics drie dagen later in een 118-111 overtime verlies tegen de Los Angeles Lakers, scoorde 21 punten van de bank. Op 2 maart 2015 werd hij uitgeroepen tot Eastern Conference Player of the Week voor wedstrijden gespeeld op maandag 23 februari tot en met zondag 1 maart. Later miste hij acht wedstrijden in maart met een gekneusde onderrug. Op 8 april 2015 scoorde hij een season-high 34 punten in een 113-103 overwinning op de Detroit Pistons. Hij verdiende vervolgens de Eastern Conference Player of the Week honors voor de wedstrijden van maandag 6 april tot en met zondag 12 april. In zijn eerste playoff-wedstrijd op 19 april noteerde Thomas 22 punten en 10 assists in de eerste ronde van Game 1, waarin hij verloor van de Cleveland Cavaliers. De Celtics verloren van de Cavaliers in een vier-game sweep, terwijl Thomas een gemiddelde van 17.5 punten en 7.0 assists had in de serie. Als gevolg van zijn zesde-manrol bij zowel Phoenix als Boston in 2014-15 eindigde Thomas als tweede in de NBA Sixth Man of the Year Award-stemming met 324 punten, waaronder 33 stemmen op de eerste plaats.
seizoen 2015-16
Op 16 december 2015 bereikte Thomas zijn toenmalige carrièrehoogte van 38 punten in een 119-116 verlies tegen de Detroit Pistons. Op 28 januari 2016 werd hij benoemd tot een Eastern Conference All-Star reserve voor de 2016 NBA All-Star Game. Thomas werd de laagste draft pick die tot All-Star werd benoemd sinds de NBA draft in 1989 werd teruggebracht tot twee rondes. Hij werd ook pas de negende speler onder de 6 voet (1,8 m) die tot All-Star werd benoemd, terwijl hij ook Calvin Murphy evenaarde als de kortste speler die voor de All-Star Game werd geselecteerd. Op 8 februari 2016 werd hij uitgeroepen tot Eastern Conference Player of the Week voor wedstrijden gespeeld van maandag 1 februari tot en met zondag 7 februari. Thomas leidde de Celtics naar een 4-0 week, met inbegrip van een wegoverwinning tegen de Eastern Conference-leider Cleveland Cavaliers, terwijl hij een gemiddelde van 20,3 punten (12e in het Oosten), 7,0 assists (gelijk voor vierde in de conferentie), en 4,5 rebounds. Met de Celtics 2-0 achter tegen de Atlanta Hawks in de eerste ronde van de 2016 play-offs, scoorde Thomas een toenmalige carrière-high 42 punten in Game 3 in Boston om de Celtics naar een 111-103 overwinning te tillen. Hij werd pas de negende Celtic die 40 punten scoorde in een play-offwedstrijd. Met 28 punten in Game 4 hielp Thomas de Celtics de reeks op 2-2 te brengen door in verlenging met 104-95 te winnen. De Celtics verloren de serie echter met 4-2.
2016-17 seizoen
Over de eerste 21 wedstrijden van het seizoen 2016-17 scoorde Thomas 20 punten of meer in elke wedstrijd, op één na. Na zijn terugkeer van vier wedstrijden afwezigheid begin december met een liesblessure, bleef Thomas grote cijfers neerzetten. Op 20 december scoorde hij 44 punten, waarvan 36 na rust, in een 112-109 overwinning in overtime op de Memphis Grizzlies. Hij evenaarde ook zijn beste driepunters uit zijn carrière met 7-of-10 van buiten de boog. Hij verdiende vervolgens de Eastern Conference Player of the Week honors voor de wedstrijden van maandag 19 december tot en met zondag 25 december. Op 30 december tegen Miami scoorde hij 29 van zijn 52 punten in het vierde kwart, waarmee hij een record vestigde voor punten in een periode en Boston naar een 117-114 overwinning op de Heat leidde. Thomas sloeg zes van zijn negen driepunters in het vierde en brak daarmee het record van 24 punten in een kwart dat Larry Bird in 1983 vestigde en dat Todd Day in 1995 evenaarde. Thomas’ 52 punten was het op drie na hoogste puntentotaal in de geschiedenis van de Celtics – Bird is recordhouder met 60 punten in maart 1985.
Op 3 januari 2017 noteerde Thomas 29 punten en een career-high 15 assists in een 115-104 zege op de Utah Jazz. Op 21 januari had hij 41 punten in een 127-123 overtime-verlies tegen de Portland Trail Blazers, goed voor zijn 14e wedstrijd met meer dan 30 punten van het seizoen. Op 26 januari werd hij benoemd tot Eastern Conference All-Star reserve voor de 2017 NBA All-Star Game. Thomas had in januari gemiddeld 32,9 punten, het op twee na hoogste maandgemiddelde in de geschiedenis van het team – Paul Pierce had 33,5 punten in februari 2006 en Larry Bird had 33,1 punten in februari 1988. Op 2 februari werd hij uitgeroepen tot Eastern Conference Speler van de Maand januari. Hij leidde de NBA in scoring (32.9 ppg) en werd vijfde in het oosten in assists (6.9 apg) voor de maand waarin de Celtics 10-4 wonnen en de eerste plaats overnamen in de Atlantic Division. Op 15 februari scoorde hij 33 punten in een 116-108 zege op de Philadelphia 76ers. Het was zijn 40ste wedstrijd op rij met 20 punten, waarmee hij het teamrecord evenaarde van John Havlicek tijdens het seizoen 1971-72. De volgende dag had hij 29 punten in een 104-103 verlies tegen de Chicago Bulls, met 8 voor 18 van het veld in zijn 41ste wedstrijd op rij met minstens 20 punten, waarmee hij Havlicek’s teamrecord brak. Met 19 punten tegen de Atlanta Hawks op 27 februari eindigde Thomas’ recordreeks van opeenvolgende 20-puntwedstrijden op 43. Het was pas de tweede keer dit seizoen dat hij niet minstens 20 punten in een wedstrijd had. Op 12 maart tegen Chicago sloeg Thomas zijn 200ste driepunter van het seizoen en werd daarmee de derde Celtics-speler aller tijden die deze score haalde, samen met Antoine Walker en Paul Pierce. Met 32 punten tegen de Milwaukee Bucks op 29 maart werd Thomas pas de zesde Celtic ooit die 2.000 punten scoorde in één seizoen. Hij verlengde ook zijn reeks met ten minste één driepunter tot een franchise-best 50 opeenvolgende wedstrijden.
Thomas leidde de Celtics naar een overwinning in de eerste ronde op de Chicago Bulls nadat hij de dag voordat de serie begon had vernomen dat zijn jongere zus, Chyna Thomas, was omgekomen bij een auto-ongeluk buiten zijn geboorteplaats Tacoma, Washington. Nadat de Celtics de Bulls met 4-2 hadden verslagen, vloog hij het land over om haar begrafenis bij te wonen. Hij keerde terug naar Boston voor Game 1 van de halve finales van de Eastern Conference en had 33 punten en negen assists om de Celtics te helpen de Washington Wizards te verslaan met 123-111. In Game 2 tegen Washington scoorde Thomas 53 punten – het op één na hoogste totaal in de geschiedenis van de Celtics – en hielp Boston met 129-119 in overtime te winnen en een 2-0 voorsprong in de serie te nemen. Hij werd slechts de vijfde Celtic die 50 of meer punten scoorde in een wedstrijd in het naseizoen en miste het teamrecord van John Havlicek met één punt. In Game 7 tegen Washington scoorde Thomas 29 punten en had 12 assists om de Celtics voor het eerst sinds 2012 naar de Eastern Conference Finals te helpen met een 115-105 zege en een 4-3 serieoverwinning. Nadat de Celtics de eerste twee wedstrijden van de Conference Finals hadden verloren van de Cleveland Cavaliers, werd Thomas uitgesloten voor de rest van het naseizoen met een heupblessure.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
Op 22 augustus 2017 werd Thomas, samen met Jae Crowder, Ante Žižić, en de onbeschermde 2018 first-round draft pick van de Brooklyn Nets, verhandeld aan de Cleveland Cavaliers in ruil voor Kyrie Irving. Tijdens het lichamelijk onderzoek na de ruil door het personeel van Cleveland werden echter zorgen geuit over de gezondheid van Thomas’ eerder geblesseerde heup. Als gevolg hiervan, acht dagen na de aankondiging van de deal, gingen de Celtics akkoord om de Cavaliers een 2020 tweede ronde draft pick te sturen via de Miami Heat om de handel te voltooien. Later werd gemeld dat Thomas al een aantal seizoenen speelde met een aantal secundaire problemen in zijn heup, zoals een verlies van kraakbeen en wat artritis. Op 25 september 2017 zeiden de Cavaliers dat Thomas tegen het einde van het jaar zou kunnen spelen. Op 21 december 2017 scrimmeerde Thomas met de Canton Charge van de NBA G League en kleedde zich voor het eerst sinds zijn toetreding tot de Cavaliers, waarbij hij aantrad maar niet speelde tegen de Chicago Bulls. Op 2 januari 2018 maakte Thomas zijn langverwachte debuut voor de Cavaliers, scoorde 17 punten in 19 minuten van de bank in een 127-110 overwinning op de Portland Trail Blazers. Een dag later keerde Thomas terug naar TD Garden. Hoewel hij niet speelde in het 102-88 verlies van de Cavaliers tegen de Celtics, kreeg Thomas een staande ovatie van de fans van de Celtics. Op 6 januari had hij 19 punten en vier assists in zijn tweede optreden en eerste start van het seizoen in een 131-127 overwinning op de Orlando Magic. Op 20 januari scoorde hij een season-high 24 punten in een 148-124 verlies tegen de Oklahoma City Thunder.
Los Angeles Lakers (2018)
Op 8 februari 2018 ruilden de Cavaliers Thomas, Channing Frye en een 2018 first-round draft pick naar de Los Angeles Lakers in ruil voor Jordan Clarkson en Larry Nance Jr. In zijn debuut voor de Lakers twee dagen later, scoorde Thomas 22 punten vanaf de bank in een 130-123 verlies tegen de Dallas Mavericks. Op 1 maart scoorde hij 29 punten in een 131-113 overwinning op de Miami Heat. Op 29 maart werd hij voor de rest van het seizoen uitgesloten nadat hij een arthroscopische operatie aan zijn rechterheup had ondergaan.
Denver Nuggets (2018-2019)
Op 16 juli 2018 tekende Thomas een eenjarige deal met de Denver Nuggets. Hij maakte zijn debuut voor de Nuggets op 13 februari 2019, waarbij hij alle acht van zijn punten scoorde in het derde kwart van Denver’s 120-118 overwinning op de Sacramento Kings. Het was zijn eerste wedstrijd sinds 22 maart 2018, toen hij bij de Lakers zat.
Washington Wizards (2019-2020)
Op 10 juli 2019 tekende Thomas bij de Washington Wizards.
Op 6 februari 2020 werd Thomas verhandeld aan de Los Angeles Clippers als een trade deadline-acquisitie. Hij werd twee dagen later afgezwaaid.