De Insulin Molecule 1ZNI PDB is een pancreashormoon dat een essentiële rol speelt bij de regulering van de bloedglucose en het vet- en koolhydraatmetabolisme.
Voor 3-D structuur van het Insuline Molecuul met behulp van Jsmol Klik
Overzicht
Insuline is een polypeptide hormoon geproduceerd door pancreas eilandjes β-cellen die primair verantwoordelijk is voor de regulatie van de bloedglucose en de opslag van koolhydraten en vetten. Type 1-diabetes is te wijten aan een ontoereikende productie van insuline als gevolg van de vernietiging en het verlies van insulineproducerende pancreaseilandjes (pancreatic islet β cells). Diabetes type 2 is te wijten aan een relatieve insulineresistentie. Het wordt beschouwd als het belangrijkste anabole hormoon van het lichaam. (1)
Eiwitstructuur
Insuline werd in 1928 als polypeptide ontdekt en de aminozuursequentie werd in 1952 vastgesteld. Het is in feite een dipeptide, met respectievelijk A- en B-ketens, verbonden door disulfidebruggen, en bevat 51 aminozuren, met een molecuulgewicht van 5802. Zijn iso-elektrisch punt is pH 5,5.5 De A-keten omvat 21 aminozuren en de B-keten 30 aminozuren. De A-keten heeft een N-terminale helix gekoppeld aan een antiparallelle C-terminale helix; de B-keten heeft een centraal spiraalvormig segment. De twee ketens worden verbonden door 2 disulfidebindingen, die de N- en C-terminale helixen van de A-keten verbinden met de centrale helix van de B-keten. In pro-insuline verbindt een verbindingspeptide de N-terminus van de A-keten met de C-terminus van de B-keten.
Bij gewervelde dieren is de aminozuurvolgorde van insuline sterk geconserveerd. Runderinsuline verschilt slechts in drie aminozuurresiduen van menselijke insuline, en varkensinsuline in één. Zelfs insuline van sommige vissoorten lijkt voldoende op menselijke insuline om klinisch werkzaam te zijn bij de mens. Insuline van sommige ongewervelde dieren lijkt qua volgorde sterk op menselijke insuline, en heeft vergelijkbare fysiologische effecten. De sterke homologie in de insulinevolgorde van verschillende soorten suggereert dat deze gedurende een groot deel van de evolutionaire geschiedenis van dieren bewaard is gebleven. Het C-peptide van pro-insuline verschilt echter veel meer van soort tot soort; het is ook een hormoon, maar een secundair hormoon.
Insuline wordt geproduceerd en in het lichaam opgeslagen als een hexamer (een eenheid van zes insulinemoleculen), terwijl de actieve vorm het monomeer is. De hexamer is een inactieve vorm met langdurige stabiliteit, die dient als een manier om de zeer reactieve insuline beschermd te houden, maar toch direct beschikbaar. De omzetting van hexamer naar monomeer is een van de centrale aspecten van insulineformuleringen voor injectie. Het hexamer is veel stabieler dan het monomeer, wat om praktische redenen wenselijk is; het monomeer is echter een veel sneller reagerend geneesmiddel omdat de diffusiesnelheid omgekeerd evenredig is met de deeltjesgrootte.
Mechanismen van insulinesecretie
Insuline wordt geproduceerd in de pancreas en in het lichaam van Brockmann (bij sommige vissen), en afgegeven wanneer een van de verschillende stimuli wordt gedetecteerd. Tot deze stimuli behoren opgenomen eiwitten en glucose in het bloed, afkomstig van verteerd voedsel. Koolhydraten kunnen polymeren van eenvoudige suikers zijn of de eenvoudige suikers zelf. Als de koolhydraten glucose bevatten, zal die glucose in de bloedbaan worden opgenomen en zal de bloedglucosespiegel beginnen te stijgen. In de doelcellen brengt insuline een signaaltransductie op gang, die tot gevolg heeft dat de glucose-opname en -opslag toeneemt. Tenslotte wordt insuline afgebroken, waardoor de reactie wordt beëindigd.
In zoogdieren wordt insuline gesynthetiseerd in de pancreas in de beta-cellen. Een miljoen tot drie miljoen pancreaseilandjes vormen het endocriene deel van de pancreas, dat in de eerste plaats een exocriene klier is. Het endocriene gedeelte maakt slechts 2% uit van de totale massa van de pancreas. Binnen de pancreaseilandjes vormen de bètacellen 65-80% van alle cellen.
Afgifte van insuline
Bloedglucoseregeling De bètacellen in de eilandjes van Langerhans geven in twee fasen insuline af. De eerste fase treedt snel in werking als reactie op een verhoogde bloedglucosespiegel en duurt ongeveer 10 minuten. De tweede fase is een langdurige, langzame afgifte van nieuw gevormde blaasjes, die onafhankelijk van de suikerspiegel op gang komt en na 2 tot 3 uur zijn hoogtepunt bereikt. Een verminderde afgifte van insuline in de eerste fase kan het vroegst waarneembare defect van de bètacel zijn dat het begin van type 2-diabetes voorspelt. Eerste-fase-afgifte en insulinegevoeligheid zijn onafhankelijke voorspellers van diabetes.
Bloedinsulinespiegels
De bloedinsulinespiegel kan worden gemeten in internationale eenheden, zoals µIU/mL of in molaire concentratie, zoals pmol/L, waarbij 1 µIU/mL gelijk is aan 6,945 pmol/L. Een typische bloedspiegel tussen maaltijden is 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L).
Werkingsmechanisme -Signaaltransductie van insuline
Signaaltransductie De effecten van insuline worden geïnitieerd door de binding aan een receptor die in het celmembraan aanwezig is. De receptormolecuul bevat een α- en β-subeenheid. Twee moleculen worden samengevoegd tot een zogenaamd homodimeer. Insuline bindt aan de α-subeenheden van het homodimeer, die naar de extracellulaire zijde van de cellen zijn gericht. De β-subeenheden bezitten tyrosinekinase-enzymactiviteit die door de insulinebinding in gang wordt gezet. Deze activiteit veroorzaakt de autofosforylering van de β-subeenheden en vervolgens de fosforylering van eiwitten binnen de cel die insulinereceptorsubstraten (IRS) worden genoemd. De fosforylering van het IRS activeert een signaaltransductiecascade die leidt tot de activering van andere kinasen alsmede van transcriptiefactoren die de intracellulaire effecten van insuline mediëren.
Actie van insuline van fysiologische effecten
De acties van insuline op het algemene menselijke metabolismeniveau omvatten: Verhoging van de cellulaire opname van bepaalde stoffen, het meest prominent glucose in spier- en vetweefsel (ongeveer tweederde van de lichaamscellen) Verhoging van DNA-replicatie en eiwitsynthese via controle van aminozuuropname Wijziging van de activiteit van talrijke enzymen.
Regulator van het endocannabinoïdenmetabolisme. Insuline is een belangrijke regulator van het endocannabinoïde (EC) metabolisme en insuline behandeling heeft aangetoond de intracellulaire EC’s, het 2-arachidonylglycerol (2-AG) en anandamide (AEA) te verminderen, hetgeen overeenkomt met insuline-gevoelige expressieveranderingen in enzymen van het EC metabolisme. In insulineresistente adipocyten is het patroon van insuline-geïnduceerde enzymexpressie verstoord op een wijze die consistent is met verhoogde EC synthese en verminderde EC-afbraak. De bevindingen suggereren dat insulineresistente adipocyten er niet in slagen het EC-metabolisme te reguleren en de intracellulaire EC-niveaus te verlagen als reactie op insuline-stimulatie, waardoor insulineresistente obese individuen verhoogde concentraties van ECs vertonen. Deze ontregeling draagt bij aan overmatige viscerale vetophoping en verminderde afgifte van adiponectine uit abdominaal vetweefsel, en verder aan het ontstaan van verschillende cardiometabole risicofactoren die in verband worden gebracht met obesitas en type 2 diabetes.
1- Voet D, Voet JG (2011). Biochemie (4e ed.). New York: Wiley.
2-Gisela Wilcox (2005) Insulin and Insulin Resistance, Clin Biochem Rev. 2005 May; 26(2): 19-39.
3- Rhoades RA, Bell DR (2009). Medische fysiologie: principes voor klinische geneeskunde (3rd ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 644-47.
4-Gerich JE (februari 2002). “Is verminderde afgifte van insuline in de eerste fase de vroegst waarneembare afwijking bij personen die voorbestemd zijn diabetes type 2 te ontwikkelen?”. Diabetes. 51 (Suppl 1): S117–21. doi:10.2337/diabetes.51.2007.s117. PMID 11815469.
5- Lorenzo C, Wagenknecht LE, Rewers MJ, Karter AJ, Bergman RN, Hanley AJ, Haffner SM (september 2010). “Disposition index, glucose effectiviteit, en conversie naar type 2 diabetes: de Insuline Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)”. Diabetes
6- A Dictionary of Units of Measurement Archived 2013-10-28 at the Wayback Machine. Door Russ Rowlett, Universiteit van Noord-Carolina in Chapel Hill. June 13, 2001
7- Iwase H, Kobayashi M, Nakajima M, Takatori T (januari 2001). “The ratio of insulin to C-peptide can be used to make a forensic diagnosis of exogenous insulin overdosage”. Forensic Science International. 115 (1-2): 123-27. doi:10.1016/S0379-0738(00)00298-X. PMID 11056282.
8- Xiang Z (juni 2006). “Advances in homology protein structure modeling”. Current Protein & Peptide Science. 7 (3): 217-27. doi:10.2174/138920306777452312. PMC 1839925. PMID 16787261.
9- Zagrovic B, Snow CD, Shirts MR, Pande VS (november 2002). “Simulation of folding of a small alpha-helical protein in atomistic detail using worldwide-distributed computing”. Journal of Molecular Biology. 323 (5): 927-37.
10-D’Eon TM, Pierce KA, Roix JJ, Tyler A, Chen H, Teixeira SR (mei 2008). “The role of adipocyte insulin resistance in the pathogenesis of obesity-related elevations in endocannabinoids”. Diabetes. 57 (5): 1262-68.
11- Di Marzo V (augustus 2008). “Het endocannabinoïde systeem in obesitas en type 2 diabetes”. Diabetologia. 51 (8): 1356-67. doi:10.1007/s00125-008-1048-2. PMID 18563385.