De nieren handhaven het zuur-base evenwicht door bicarbonaat terugwinning en zure excretie. De meeste aandoeningen die de nieren aantasten, veroorzaken een evenredig gelijktijdig verlies van glomerulaire en tubulaire functie. Verlies van glomerulaire functie (geassocieerd met verminderde glomerulaire filtratiesnelheid) resulteert in de retentie van vele eindproducten van het metabolisme, waaronder de anionen van verschillende organische en anorganische zuren en ureum. Verlies van tubulaire functie verhindert de nieren waterstofkationen (H+) uit te scheiden en veroorzaakt daardoor metabole acidose. De ontwikkeling van azotemie, anionretentie en acidose wordt gedefinieerd als uremische acidose, die niet hyperchloremisch is.
De term hyperchloremische acidose (d.w.z. RTA) verwijst naar een diverse groep tubulaire aandoeningen, niet losgekoppeld van glomerulaire schade, die wordt gekenmerkt door aantasting van de verzuring van de urine zonder ureum- en anionretentie. Bijgevolg gaat RTA meestal niet gepaard met een significante daling van de GFR. Deze aandoeningen kunnen worden onderverdeeld in 2 algemene categorieën, proximaal (type II) en distaal (types I en IV).
Proximale renale tubulaire acidose (type II; pRTA)
De proximale convoluole tubulus (PCT) is de belangrijkste plaats voor de reabsorptie van gefilterd bicarbonaat. Bij proximale RTA (pRTA) is de bicarbonaatreabsorptie defect. Proximale RTA komt zelden voor als een geïsoleerd defect van bicarbonaattransport en is meestal geassocieerd met meerdere PCT-transportdefecten; daarom kan ook urineverlies van glucose, aminozuren, fosfaat, urinezuur en andere organische anionen, zoals citraat, optreden (Fanconi-syndroom).
Een onderscheidend kenmerk van type II pRTA is dat het niet progressief is, en wanneer het serumbicarbonaat is verlaagd tot ongeveer 15 mEq/L, is een nieuw transportmaximum voor bicarbonaat vastgesteld en is de proximale tubulus in staat om al het gefilterde bicarbonaat te reabsorberen. Een fractionele uitscheiding van bicarbonaat (FE) van meer dan 15% wanneer het plasma-bicarbonaat normaal is na bicarbonaatbelasting, is diagnostisch voor pRTA. Daarentegen is de fractionele uitscheiding van bicarbonaat bij lage en normale bicarbonaatspiegels altijd minder dan 5% bij distale RTA (dRTA). Een ander kenmerk van pRTA is dat de urine pH verlaagd kan worden tot minder dan 5,5 bij zuurbelasting.
De pathogene mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het tubulaire defect bij personen met pRTA zijn niet volledig begrepen. Gebrekkige pompsecretie of -functie, namelijk afwijkingen in de functie van de protonpomp (), de Na+/H+ antiporter, en de basolaterale membraan Na+/K+ ATPase, belemmeren de bicarbonaatreabsorptie. Een tekort aan koolzuuranhydrase (CA) in het borstelgrensmembraan of remming daarvan leidt ook tot bicarbonaatverspilling. Tenslotte is structurele beschadiging van het luminale membraan met verhoogde bicarbonaatinstroom of het niet uittreden van gegenereerd bicarbonaat een voorgesteld mechanisme dat momenteel geen sterke experimentele ondersteuning heeft.
Distale niertubulaire acidose (dRTA)
Het distale nefron, voornamelijk het verzamelbuisje (CD), is de plaats waar de urine pH zijn laagste waarden bereikt. Onvoldoende zuursecretie en -uitscheiding veroorzaken een systemische acidose. Een metabole acidose die secundair optreedt door een verminderde nierzuursecretie in afwezigheid van een duidelijke daling van de GFR en die wordt gekenmerkt door een normale AG is te wijten aan ziekten die gewoonlijk worden gegroepeerd onder de term dRTA. Deze worden verder ingedeeld in hypokaliëmische (type I) en hyperkaliëmische (type IV) RTA.
Tot in de jaren zeventig werd dRTA beschouwd als één enkele aandoening die werd veroorzaakt door het onvermogen om een steile H+ gradiënt over het distale nefron te handhaven, hetzij als een onvermogen om H+ uit te scheiden, hetzij als gevolg van een verhoogde terug-diffusie van H+ door een abnormaal permeabel distaal nefron. Structurele schade aan het nefron van verschillende oorsprong blijkt te resulteren in verschillende pathogene mechanismen.
Excretie van ammonium in de urine (NH4+) vormt het grootste deel van de reactie van de nieren op de accumulatie van metabolische zuren. Patiënten met dRTA zijn niet in staat ammonium in voldoende hoeveelheden uit te scheiden om gelijke tred te houden met een normale zuurproductie in het lichaam. Bij sommige vormen van het syndroom kan maximaal zure urine worden gevormd, wat wijst op het vermogen om een maximale H+ gradiënt tot stand te brengen. Ondanks de maximaal zure urine is de totale hoeveelheid uitgescheiden ammonium echter laag. Bij andere vormen kan de pH van de urine ondanks systemische acidemie geen maximale zuurgraad bereiken, hetgeen wijst op een geringe H+ secretiecapaciteit in de verzamelbuis.
In aanwezigheid van systemische acidemie houdt een lage ammoniumuitscheiding in de urine verband met hetzij een verminderde ammoniakproductie door de cellen van de PCT, hetzij het onvermogen om ammonium in de distale convoluole tubulus (DCT) op te hopen en in de urine uit te scheiden. Een verminderde ammoniumproductie wordt waargenomen bij hyperkaliëmische vormen van dRTA, ook bekend als type IV RTA, omdat hyperkaliëmie een intracellulaire alkalose veroorzaakt met als gevolg een verminderde ammoniumproductie en -uitscheiding door de renale tubulaire cellen. De zuursecretie wordt daardoor verminderd als gevolg van een tekort aan urinebuffers. Dit type acidose wordt ook waargenomen bij vroeg nierfalen, als gevolg van een vermindering van de niermassa en een verminderde ammoniumproductie in de resterende proximale tubulaire cellen.
Genetica
In een studie van Palazzo e.a. werd vastgesteld dat in een groep sporadische gevallen van primaire dRTA de klinische kenmerken niet aangaven welk van de drie genen die bij de aandoening betrokken zijn geweest – SLC4A1, ATP6V0A4, of ATP6V1B1 – verantwoordelijk was voor het bestaan ervan bij specifieke patiënten.
Alonso-Varela et al rapporteerden echter dat dRTA zich later presenteerde bij studiepatiënten met SLC4A1-mutaties dan in gevallen geassocieerd met ATP6V0A4- of ATP6V1B1-mutaties. De onderzoekers vonden ook dat serum kalium niveaus normaal of minder gedaald waren bij patiënten met SLC4A1 defecten. Bovendien hadden de meeste patiënten met ATP6V1B1-mutaties gehoorverlies bij diagnose, vergeleken met 17% en 0% van de patiënten met respectievelijk ATP6V0A4- of SLC4A1-defecten.
Palazzo et al stelden vast dat in recessieve gevallen van primaire dRTA, mutaties in ATP6V0A4 even vaak voorkwamen als mutaties in ATP6V1B1.
Hypokalemische (klassieke) distale tubulaire acidose van de nier (type I)
In hypokalemische dRTA, ook bekend als klassieke RTA of type I RTA, is de deficiëntie secundair aan 2 belangrijke pathofysiologische mechanismen: (1) een secretorisch defect en (2) een permeabiliteitsdefect.
Wanneer een secretorisch defect overheerst, slaagt de verminderde secretie van protonen (H+) er niet in om de urine pH maximaal te verlagen. Een afname in de vorming van titreerbare zuurtegraad (TA) en in ammoniumvangst en secretie resulteert in systemische acidose. Het mechanisme van de hypokaliëmie is onduidelijk, maar hypothesen omvatten (1) verhoogde lekkage van K+ in het lumen, (2) volumecontractie als gevolg van urine-natriumverlies en resulterend in aldosteronstimulatie die kaliumverliezen verhoogt, en (3) verminderde proximale K+ reabsorptie als gevolg van acidemie en hypocapnie.
Wanneer een permeabiliteitsdefect overheerst, functioneert de CD protonpomp normaal, maar de hoge intratubulaire concentratie van H+ verdwijnt door abnormale permeabiliteit van het tubulaire epitheel.
Incomplete distale renale tubulaire acidose is een andere klinisch belangrijke entiteit. Het wordt beschouwd als een variant/mindere vorm (forme fruste) van type I RTA, waarbij de plasma bicarbonaatconcentratie normaal is, maar er een defect is in de tubulaire zuursecretie. De dagelijkse netto zuuruitscheiding wordt echter op peil gehouden door een verhoogde ammoniagenese. Hypercalciurie en hypocitraturie zijn aanwezig, zodat er een neiging is tot nefrolithiasis en nefrocalcinose. De meeste gevallen zijn die van idiopathische calciumfosfaatsteenvormers, familieleden van personen met RTA of met onverklaarbare osteoporose. Elke idiopathische steenvormer moet geëvalueerd worden om onvolledige type I RTA uit te sluiten (door NH4Cl infusie).
Hyperkalemische distale renale tubulaire acidose (type IV)
De pathogenese van hyperkalemische dRTA, de meest voorkomende RTA, wordt toegeschreven aan één van de 2 mechanismen: (1) een spanningsdefect of (2) een K+ en H+ secretiesnelheid defect als gevolg van aldosteron deficiëntie of resistentie.
Het spanningsgerelateerde type is zeldzamer en wordt verondersteld te worden veroorzaakt door onvoldoende negatieve intratubulaire elektrochemische potentiaal bij het corticale verzamelkanaal. Dit veroorzaakt op zijn beurt inadequate secretie van protonen en kalium, met verminderde afvang en uitscheiding van ammonium en verminderde uitscheiding van kalium.
Inadequate spanningsgeneratie kan het gevolg zijn van verschillende factoren, waaronder (1) toediening van bepaalde geneesmiddelen, zoals amiloride; (2) structurele defecten die de actieve natriumreabsorptie remmen, zoals sikkelcelnefropathie; (3) ernstige beperking van de natriumreabsorptie in de distale tubulus als gevolg van proximale natrium aviditeit, secundair aan ziekten zoals cirrose; en (4) verhoogde epitheliale permeabiliteit voor chloride, waardoor de reabsorptie toeneemt en de vorming van negatieve spanning gekoppeld aan natriumreabsorptie wordt voorkomen.
De meest voorkomende vorm van hyperkalemische dRTA is te wijten aan aldosteronresistentie of -deficiëntie. Onder meer de volgende mechanismen worden verondersteld:
-
Destructie van juxtaglomerulaire cellen
-
Verlaagde sympathische denervatie van het juxtaglomerulaire apparaat (JGA)
-
Verlaagde produktie van prostacycline, waardoor de renine-aldosteronproductie afneemt
-
Primair hypoaldosteronisme
-
Secondair hypoaldosteronisme door langdurig gebruik van heparine
Aldosteron verhoogt de Na+-absorptie en de negatieve intratubulaire elektrochemische potentiaal. Het verhoogt ook de luminale membraanpermeabiliteit voor kalium en stimuleert de basolaterale Na+/K+/ATPase, waardoor het kaliumverlies in de urine toeneemt. Omdat aldosteron ook de protonpomp direct stimuleert, zou aldosterontekort of -resistentie hyperkaliëmie en acidose moeten veroorzaken. Een andere belangrijke factor in de daling van de netto zuuruitscheiding is de remming van de ammoniagenese ten gevolge van hyperkaliëmie (die een intracellulaire alkalose veroorzaakt).
Een studie van Tseng et al wees uit dat bij zuigelingen met urineweginfectie (UTI) maar zonder aanwijsbare risicofactoren voor hyperkalemische dRTA, mutaties in het gen NR3C2 een factor kunnen zijn in de ontwikkeling van deze vorm van RTA als een complicatie van UTI.
Diarree bij alkaliverlies
Diarree is de meest voorkomende oorzaak van extern alkaliverlies met metabole acidose tot gevolg. Galblaas-, pancreas- en duodenale secreties zijn alkalisch en kunnen de zuurgraad van maagsecreties neutraliseren. In normale situaties zorgt een luminale Na+/H+ wisselaar in het slijmvlies van het jejunum voor een effectieve reabsorptie van natriumbicarbonaat (NaHCO3), en daarom bevat de 100 ml ontlasting die dagelijks wordt uitgescheiden normaal gesproken zeer kleine hoeveelheden bicarbonaat.
De ontwikkeling van diarree en een groter ontlastingsvolume (mogelijk verscheidene L/d) kunnen leiden tot een dagelijks verlies van enkele honderden millimol bicarbonaat. Een deel van dit verlies treedt mogelijk niet op als bicarbonaatverlies zelf; in plaats daarvan produceert de darmflora organische zuren die bicarbonaat titreren, wat resulteert in verlies van organische anionen in de ontlasting stoichiometrisch gelijkwaardig aan het getitreerde bicarbonaat. Omdat diarree in de ontlasting een hogere bicarbonaatconcentratie heeft dan plasma, is het nettoresultaat een metabole acidose met volumedepletie. Diarree kan ook worden veroorzaakt door externe pancreas-, gal-, of dunne darmdrainage; een ileus; een ureterosigmoidostomie; een jejunalus; of een ilealus, resulterend in hyperchloremische metabole acidose.
Andere oorzaken van alkaliverlies
Andere GI-aandoeningen geassocieerd met externe vochtverliezen kunnen ook leiden tot grote alkaliverliezen. Deze omvatten enterische fistels en drainage van biliaire, pancreas- en darmsecreties; ileus secundair aan intestinale obstructie, waarbij tot enkele liters alkalische vloeistof zich kunnen ophopen in het geblokkeerde darmlumen; en vlokkige adenomen die vloeistof afscheiden met een hoog bicarbonaatgehalte.
Geneesmiddelen die het bicarbonaatverlies in de darm verhogen zijn calciumchloride, magnesiumsulfaat en cholestyramine.
Oorzaken van proximale renale tubulaire acidose
Oorzaken van proximale tubulaire bicarbonaatverspilling zijn talrijk. Een selectief defect (bijv. geïsoleerde bicarbonaatverspilling) kan optreden als een primaire aandoening (zonder duidelijke geassocieerde ziekte) die genetisch kan worden overgedragen of in voorbijgaande vorm bij zuigelingen kan voorkomen.
Afwijkingen in de CA-activiteit door geneesmiddelen zoals acetazolamide, sulfanilamide en mafenideacetaat veroorzaken bicarbonaatverspilling. Osteopetrose met CA II-deficiëntie en genetisch overgedragen en idiopathische CA-deficiëntie vallen ook in de categorie selectieve defecten.
Een gegeneraliseerd PCT-defect geassocieerd met meervoudige disfuncties van de PCT kan ook voorkomen als een primaire aandoening in sporadische en genetisch overgedragen vormen. Het komt ook voor in associatie met genetisch overdraagbare systemische ziekten, waaronder de ziekte van Wilson, cystinose en tyrosinemie, het syndroom van Lowe, erfelijke fructose-intolerantie, pyruvaat-carboxylase-deficiëntie, metachromatische leukodystrofie, en methylmalonzuurremie.
Proximale RTA wordt ook waargenomen bij aandoeningen die gepaard gaan met chronische hypocalciëmie en secundaire hyperparathyreoïdie, zoals vitamine D-deficiëntie of vitamine D-resistentie. Dysproteinemische toestanden, zoals multipel myeloom en monoklonale gammopathie, worden ook in verband gebracht met pRTA.
Drugs of toxines die pRTA kunnen induceren zijn streptozotocine, lood, kwik, L-arginine, valproïnezuur, gentamicine, ifosfamide, en verouderde tetracycline.
Renale tubulointerstitiële aandoeningen die in verband worden gebracht met pRTA zijn niertransplantatie, Sjögren-syndroom, en medullaire cystische ziekte. Andere renale oorzaken zijn nefrotisch syndroom en amyloïdose.
Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) en hyperparathyreoïdie kunnen ook pRTA veroorzaken.
Een overzicht van de oorzaken van pRTA (type II) is als volgt:
-
Primair – Familiair of sporadisch
-
Dysproteinemische toestanden – Multiple myeloma (pRTA en dRTA), amyloïdose (pRTA en dRTA), lichte keten ziekte (LCD), cryoglobulinemie, en monoklonale gammopathie
-
CA-gerelateerde aandoeningen – Osteopetrosis (koolzuuranhydrase II-deficiëntie), acetazolamide, en mafenide
-
Drug of toxische nefropathie – Lood, cadmium, kwik, streptozotocine, verouderde tetracycline, en ifosfamide (pRTA en dRTA)
-
Hereditaire aandoeningen – Cystinose, galactosemie, ziekte van Wilson, erfelijke fructose-intolerantie, glycogeen opslagziekte (GSD) type I, tyrosinemie, en Lowe syndroom
-
Interstitiële nieraandoeningen – Sjögren syndroom, medullaire cystische ziekte (pRTA en dRTA), Balkan nefropathie, en afstoting van niertransplantatie (pRTA en dRTA)
-
Diversen – PNH, maligniteiten, nefrotisch syndroom, en chronische nieradertrombose (CRVT)
Oorzaken van hypokaliëmische (klassieke) distale niertubulaire acidose (type I)
Primaire dRTA is beschreven in sporadische en genetisch overdraagbare vormen.
Autoimmuunziekten zoals hypergammaglobulinemie, cryoglobulinemie, Sjögren-syndroom, thyreoïditis, idiopathische longfibrose, chronische actieve hepatitis (CAH), primaire biliaire cirrose (PBC), systemische lupus erythematosus (SLE), en systemische vasculitis kunnen geassocieerd zijn met dRTA.
Distale RTA kan secundair zijn aan genetisch overdraagbare systemische ziekten, waaronder het Ehlers-Danlos-syndroom, erfelijke elliptocytose, sikkelcelziekte, Marfan-syndroom, CA I-deficiëntie of -wijziging, medullaire cystische ziekte, en neuroaxonale dystrofie.
Aandoeningen die gepaard gaan met nefrocalcinose en hypokalemische dRTA veroorzaken, zijn onder meer primaire of familiaire hyperparathyreoïdie, vitamine D-vergiftiging, melk-alkalisyndroom, hyperthyreoïdie, idiopathische hypercalciurie, erfelijke fructose-intolerantie, de ziekte van Fabry en de ziekte van Wilson.
Geneesmiddelen of toxinen die dRTA kunnen veroorzaken zijn onder meer amfotericine B, tolueen, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), lithium en cyclamaat.
Renale tubulointerstitiële aandoeningen geassocieerd met dRTA zijn onder meer chronische pyelonefritis, obstructieve uropathie, niertransplantatie, lepra, en hyperoxalurie.
Een overzicht van de oorzaken van dRTA (type I) is als volgt:
-
Primair – Idiopathisch, geïsoleerd, en sporadisch
-
Tubulointerstitiële aandoeningen – Niertransplantatie, chronische pyelonefritis, obstructieve uropathie, en lepra
-
Genetisch – Familiair, Marfan syndroom, ziekte van Wilson, Ehlers-Danlos syndroom, medullaire cystische ziekte (dRTA en pRTA), en osteopetrosis
-
Voorwaarden geassocieerd met nefrocalcinose – Hyperoxalurie, primaire hypercalciurie, hyperthyreoïdie, primaire hyperparathyreoïdie, vitamine D-intoxicatie, melk-alkalisyndroom, en medullaire sponsnier
-
Autoimmuunziekten – Chronische actieve hepatitis, primaire biliaire cirrose, syndroom van Sjögren (dRTA en pRTA), systemische lupus erythematosus, auto-immuun thyroïditis, longfibrose, en vasculitis
-
Geneesmiddelen en toxiciteit – Amfotericine B, pijnstillers, lithium, tolueen, ifosfamide (dRTA en pRTA)
-
Hypergammaglobulinemische toestanden – Myeloom (zowel dRTA als pRTA), amyloïdose (dRTA en pRTA), en cryoglobulinemia
-
Diversen – Levercirrose en verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) (mogelijk)
Oorzaken van hyperkaliëmische distale renale tubulaire acidose (type IV)
Deficiëntie van of resistentie tegen aldosteron is de meest voorkomende oorzaak van hyperkaliëmische dRTA. Een tekort aan aldosteron met een tekort aan glucocorticoïden wordt geassocieerd met de ziekte van Addison, bilaterale bijnierverwijdering en bepaalde enzymatische defecten in de steroidogenetische biochemische routes (bijv. 21-hydroxylasedeficiëntie, 3-bèta-hydroxysteroïd-dehydrogenasedeficiëntie, desmolasedeficiëntie). Geïsoleerde aldosterontekortkoming kan secundair zijn aan toestanden van deficiënte renineafscheiding, waaronder diabetische nefropathie, tubulointerstitiële nierziekte, gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID), gebruik van beta-adrenerge blokker, AIDS/HIV-ziekte, en niertransplantatie.
Een geïsoleerde aldosterontekortkoming kan ook worden waargenomen secundair aan heparinegebruik; in corticosteron-methyloxidase (CMO)-deficiëntie, een genetisch overdraagbare aandoening; en in een voorbijgaande infantiele vorm.
Angiotensine1-converterend enzym (ACE) remming, hetzij endogeen of via ACE-remmers zoals captopril, en de nieuwere angiotensine AT1-receptorblokkers kunnen hyperkalemische dRTA veroorzaken.
Resistentie tegen aldosteron secretie wordt waargenomen bij pseudohypoaldosteronisme, kindervormen van obstructieve uropathie, cyclosporine nefrotoxiciteit, niertransplantatie, en het gebruik van spironolacton.
Voltage-gemedieerde defecten die hyperkalemische dRTA veroorzaken, kunnen worden waargenomen bij obstructieve uropathie; sikkelcelziekte; en het gebruik van lithium, triamterene, amiloride, trimethoprim, of pentamidine.
Diversen
De toediening van calciumchloride (CaCl2) of cholestyramine (kationisch hars dat als chloridezout wordt toegediend) kan acidose veroorzaken door de vorming van calciumcarbonaat of het bicarbonaatzout van cholestyramine in het lumen van de darm, dat vervolgens in de ontlasting wordt uitgescheiden.
Ureterale-GI-verbindingen, zoals ureterosigmoïdostomie voor urinediversie, veroorzaken ook een potentieel ernstige acidose bij vrijwel alle patiënten. Deze acidose is het gevolg van de retentie van urinair ammonium via het colonslijmvlies en van het verlies van bicarbonaat in de ontlasting. Omwille van deze complicatie hebben ileale conduits de procedure nu grotendeels vervangen. Hyperchloremische metabole acidose komt echter nog steeds voor bij ongeveer 10% van de patiënten met ileale conduits, vooral als er obstructie aanwezig is.
Het optreden van metabole acidose met een normale AG komt vaak voor in de late fase van diabetische ketoacidose (DKA). Dit is het gevolg van urineverlies van ketoanionen met natrium en kalium. Dit externe verlies komt overeen met een verlies van potentieel bicarbonaat omdat elk ketoanion, indien vastgehouden en gemetaboliseerd, een proton zou verbruiken en een nieuwe molecule bicarbonaat zou genereren.
Infusie van grote volumes oplossingen die natriumchloride en geen alkali bevatten, kan een hyperchloremische metabole acidose veroorzaken. Dit is te wijten aan een verdunning van het reeds aanwezige bicarbonaat en aan een verminderde renale bicarbonaatreabsorptie als gevolg van volume-expansie.
Bij patiënten met een chronische respiratoire alkalose is de renale zuursecretie verminderd, maar de endogene zuurproductie en chloridereabsorptie zijn normaal, wat resulteert in een verlaagde plasma-bicarbonaatconcentratie en een verhoogde chlorideconcentratie. Wanneer de hypocapnie hersteld is, onthult de terugkeer van de PaCO2 naar normaal een voorbijgaande metabole acidose, die zichzelf spoedig zal corrigeren.