Indicaties voor testen
Kinderen
Laboratoriumonderzoek naar GHD is aangewezen bij pediatrische patiënten met:
- Korte gestalte (d.w.z. gestalte ≥2 standaarddeviaties onder het gemiddelde)
- Een ernstige groeivertraging
- Geschiedenis van chirurgie of bestraling van de hypothalamus of hypofyse
- Radiologisch bewijs van structurele hypothalamus-hypofyseziekte
- Geschiedenis van traumatisch hersenletsel
- Neonatale verschijnselen van GHD (bijv, hypoglykemie)
Patiënten die de overgang maken van pediatrische naar volwassen zorg (overgangspatiënten)
Laboratoriumonderzoek naar GHD is ook geschikt om te bepalen of GHD persistent is bij patiënten die de overgang maken van pediatrische naar volwassen zorg (d.w.z. gedurende de tijd die de late puberteit omspant tot het bereiken van volwassen lengte en bot- en spiersamenstelling) en die gedurende ten minste 1 maand geen GH-behandeling hebben gehad met :
- vermoeden van hypothalamische GHD
- Idiopathische geïsoleerde GHD (met of zonder kleine hypofyse of ectopische hypofyse achteraan)
- Organische GHD met deficiëntie van twee of minder hypofysehormonen naast GH
Testen op GHD is ook aangewezen bij overgangspatiënten na bestralingsbehandeling.
Volwassenen
Laboratoriumonderzoek naar GHD is aangewezen bij volwassen patiënten met :
- Aantoonbare of voorgeschiedenis van hypothalamus-hypofyse ziekte (inclusief hypothalamus-hypofyse tumoren)
- Symptomen die wijzen op GHD of hypofyse dysfunctie (bijv. lage magere lichaamsmassa, verhoogd lichaamsvet, dyslipidemie, hart disfunctie, lage spierkracht, lage inspanningscapaciteit, lage bot mineraal dichtheid, verhoogde insulineresistentie, verminderde fibrinolyse, vroegtijdige atherosclerose)
- Historie van traumatisch hersenletsel, subarachnoïdale bloeding, ischemische beroerte, of infectie van het centrale zenuwstelsel
Laboratoriumtesten
Testmethoden
Twee soorten testen, statische en stimulatie, worden gebruikt bij de diagnose van GHD.
Statische tests
Statische tests bestaan uit een eenmalige meting van een component van de GH-as. Vanwege het gebrek aan harmonisatie tussen de tests wordt aanbevolen dezelfde test te gebruiken bij de evaluatie en diagnose. Ook worden laboratoriumspecifieke en voor leeftijd gecorrigeerde referentie-intervallen aanbevolen. Statische tests zijn ook nuttig bij de monitoring (zie Monitoring van de behandeling).
| Test | Toepassingen | Limitaties |
|---|---|---|
| IGF-1 |
Voorkeur voor eerste test op GHD Concentraties zijn minder variabel dan GH-concentraties Lage concentratie bij afwezigheid van een katabole aandoening (bijv, diabetes) is een sterk bewijs voor GHD; stimulatie testen worden aanbevolen |
Lage concentratie is suggestief voor GHD, maar onvoldoende om de diagnose GHD te stellen, en kan secundair zijn aan een andere aandoening (bijv. ongecontroleerde diabetes, leverziekte, of orale oestrogeentherapie) Normale concentratie sluit GHD niet uit |
| GH |
Hulp bij diagnose van GH-overschot of -deficiëntiestoornissen |
Eenmalige, willekeurig GH-resultaat is niet diagnostisch omdat GH op pulserende wijze wordt geproduceerd |
| IGFBP-3 | Kan naast GH-concentratie- en IGF-1-tests worden gebruikt om vermoedens van anterieur hypopituitarisme te onderzoeken; concentraties weerspiegelen IGF-1 concentraties | Lage concentratie is suggestief voor GHD, maar onvoldoende om GHD te diagnosticeren |
|
IGFBP-3, insulin-like growth factor binding protein 3 Bronnen: AACE, 2019 ; Grimberg, 2016 ; Molitch, 2011 |
||
Stimulatietesten
In de meeste gevallen is een standalone statische test niet voldoende voor de diagnose GHD en moet deze worden opgevolgd door stimulatietesten. Stimulatietests (ook wel provocatietests genoemd) bestaan uit toediening van een geneesmiddel, gevolgd door herhaalde GH-tests na verloop van tijd om de reactie van het lichaam te beoordelen. Stimulatietests worden alleen aanbevolen als er een redelijke klinische verdenking bestaat op GHD en het de bedoeling is om te behandelen met rhGH als de diagnose wordt bevestigd.
| Test | Beschrijving | Beperkingen | Peak GH-afkappunten |
|---|---|---|---|
| GST | Veilige en nauwkeurige test voor GHD indien de juiste, voor BMIaangepaste GH-afkappunten worden gebruikt |
Diagnostische nauwkeurigheid bij patiënten met glucose-intolerantie is onbekend Lange duur, meerdere bloedafnames, vereist intramusculaire toediening Kan gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken |
Kinderen: <5,0 ng/mLb Overgangspatiënten en volwassenen:
|
| ITT | “Gouden standaard” test bij volwassenen |
Veiligheidsproblemen bij bepaalde patiëntenpopulaties Erg bewerkelijk Kan ernstige hypoglykemie veroorzaken Geadviseerd bij patiënten >60 jaar, patiënten met epileptische aanvallen, en patiënten met cardio-/cerebrovasculaire aandoeningen |
Kinderen: <5,0 ng/mLb Overgangspatiënten en volwassenen: ≤5.0 ng/mL |
| Macimorelinetest | Geschikt alternatief wanneer ITT gecontra-indiceerd is; FDA goedgekeurd voor volwassen GHD in 2017 |
Intra-individuele variabiliteit Geschikte referentiewaarden zijn niet vastgesteld voor veel populaties (bijv. patiënten met een BMI >40 kg/m2) Kostbaar |
Kinderen: <5,0 ng/mLb Overgangspatiënten en volwassenen: ≤2,8 ng/mL |
|
aGHRH-argininetests zijn momenteel niet beschikbaar in de Verenigde Staten. bVoor kinderen beschouwen sommige deskundigen waarden van 5-8 ng/mL als equivocaal en alleen piekwaarden van >8 ng/mL als echt normaal. BMI, body mass index; FDA, U.S. Food and Drug Administration; GHRH, groeihormoon-releasing hormoon, GST, glucagonstimulatietest; ITT, insulinetolerantietest Bronnen: AACE, 2019 ; Molitch, 2011 |
|||
Childhood-Onset Growth Hormone Deficiency
Naast het diagnosticeren van COGHD bij pediatrische patiënten, is laboratoriumonderzoek belangrijk bij het hertesten op GHD bij patiënten die overgaan van pediatrische naar volwassen zorg, vooral in gevallen van idiopathische GHD. Tests ter bevestiging van persisterende GHD bij overgangspatiënten moeten ten minste 1 maand na het staken van de rhGH-therapie worden uitgevoerd. Er moet voor worden gezorgd dat de patiënt zo kort mogelijk van de rhGH-therapie af is als GHD is bevestigd.
Diagnose
Static Testing
Bij pediatrische en overgangspatiënten is statisch onderzoek voldoende om persisterende GHD te bevestigen als de patiënt ten minste 1 maand van de GH-therapie is afgebleven en structurele laesies heeft met meerdere hormoondeficiënties of een vastgestelde genetische oorzaak van GHD. Statische tests zijn ook voldoende voor de diagnose bij kinderen met alle drie van de volgende criteria: auxologische criteria, ten minste één hypothalamus-hypofyse defect (bijv. een aangeboren misvorming), en deficiëntie van ten minste één extra hypofysehormoon. Ten slotte is een stimulatietest niet vereist voor de diagnose bij neonaten met alle drie van de volgende kenmerken: hypoglykemie, een serum GH ≤5 ng/mL, en ofwel een tekort aan een ander hypofysair hormoon of een ectopische hypofyse achteraan en hypofysaire hypoplasie met een abnormale stengel.
Stimulatietests
Stimulatietests kunnen aangewezen zijn voor pediatrische of overgangspatiënten indien statische tests geen uitsluitsel geven. De beslissing om stimulatietests uit te voeren moet worden gebaseerd op individuele patiëntkenmerken, zoals de mate van groeiachterstand. Voor de BMI gecorrigeerde referentie-intervallen voor stimulatietests zijn niet vastgesteld voor pediatrische patiënten. Priming met geslachtssteroïden wordt aanbevolen vóór stimulatietests bij prepuberale jongens ouder dan 11 jaar en prepuberale meisjes ouder dan 10 jaar met een geprognosticeerde volwassen lengte binnen 2 standaarddeviaties van het referentiegemiddelde om onderscheid te maken tussen GHD en constitutionele groei- en puberteitsvertraging.
Behandelingsdosering
IGF-1-gebaseerde doseringsdoelen zijn nog niet vastgesteld voor pediatrische patiënten; daarom wordt dosering op basis van lichaamsoppervlak of gewicht aanbevolen in deze populatie.
Serum IGF-1 moet worden gebruikt als richtlijn voor de rhGH-dosering bij patiënten in een overgangsfase die opnieuw met de therapie beginnen. De bovengrens van het normale referentie-interval mag niet worden overschreden.
Treatment Monitoring
Bij kinderen die met rhGH worden behandeld, worden routinematige cardiale tests, dubbele röntgenabsorptiometrie en lipidenprofielen niet aanbevolen. Serum IGF-1-tests worden aanbevolen om de therapietrouw en de respons op de behandeling te controleren. Testen op bijnier- en schildklierhormoondeficiënties wordt aanbevolen bij patiënten bij wie GHD geassocieerd kan zijn met meervoudige hypofysehormoondeficiënties. Evaluatie van het glucosemetabolisme wordt aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op diabetes.
Vastgestelde lipiden moeten worden gemeten bij overgangspatiënten die rhGH hebben gestaakt bij aanvang, en elk jaar daarna. IGF-1 moet worden gebruikt bij de voortdurende monitoring, die in overeenstemming moet zijn met de monitoring aanbevelingen voor volwassen patiënten.
Groeihormoondeficiëntie bij volwassenen
Diagnose
Statische serum GH- en IGF-1-spiegels zijn onvoldoende om de diagnose AOGHD te stellen, tenzij de patiënt een organische hypothalamus-hypofyse-aandoening heeft met deficiëntie in ten minste drie hypofysehormoonassen, bekende genetische defecten, of structurele hypothalamus-hypofyse-defecten. Stimulatietesten mogen alleen worden uitgevoerd nadat alle andere hypofysehormoondeficiënties zijn behandeld en de dosering stabiel is.
Twee positieve stimulatietesten worden voorgesteld om een diagnose van idiopathische GHD te stellen bij volwassenen zonder suggestieve klinische omstandigheden, omdat er een hoog vals-positief percentage is voor enkelvoudige stimulatietesten. Patiënten met obesitas zullen vaak een verminderde respons op stimulatietests lijken te hebben ondanks een gebrek aan echte GHD-deficiëntie; daarom kan een IGF-1 test nuttig zijn om de diagnose in deze populatie te ondersteunen.
Behandelingsdosering
IGF-1 is de aanbevolen test om de rhGH-dosering bij volwassenen te bepalen, hoewel IGF-1-niveaus slechts zwak gecorreleerd zijn met klinische eindpunten. Hoewel er onvoldoende gegevens zijn om de ideale streefwaarde voor de IGF-1-concentratie te bepalen, wordt aanbevolen een streefwaarde voor de IGF-1-concentratie binnen het voor leeftijd gecorrigeerde, laboratoriumspecifieke referentiebereik te handhaven (afhankelijk van de klinische omstandigheden en de IGF-1-spiegel van de patiënt voorafgaand aan de behandeling). Een hertestinterval van 1-2 maanden voor dosisaanpassing wordt aanbevolen, evenals het gebruik van dezelfde assay die gebruikt werd bij de diagnose van GHD.
Treatment Monitoring
Bij volwassenen die met rhGH worden behandeld, wordt een IGF-1 test met een interval van 6-12 maanden aanbevolen zodra een geschikte onderhoudsdosis is bereikt. Kortere intervallen kunnen aangewezen zijn afhankelijk van de klinische omstandigheden (bv. bij oudere patiënten of patiënten met diabetes mellitus).
GH kan interageren met andere hypofysehormonen, waaronder de schildklier- en glucocorticoïdhormoonas. Bij de controle van de schildklieras moet ook het vrije T4 worden gecontroleerd, omdat GH-vervanging gepaard gaat met verlaagde vrije T4-spiegels. Controle van de bijnieras en de bijnierfunctie wordt aanbevolen. Hemoglobine A1c en cortisol- of cosynotropinestimulatietests kunnen aangewezen zijn, afhankelijk van de klinische omstandigheden. Het wordt aanbevolen om met tussenpozen van 6-12 maanden nuchtere lipiden te controleren vanwege het verhoogde risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij volwassen patiënten met GHD.