Oklahoma ligt op een kruispunt van drie verschillende luchtmassa’s: warme, vochtige lucht uit de Golf van Mexico; warme tot hete, droge lucht uit Mexico en het zuidwesten van de V.S.; en koude, droge lucht uit Canada. Vooral van de herfst tot de lente zijn er in Oklahoma vaak veranderingen van luchtmassa’s, die drastische schommelingen in zowel temperatuur als vochtigheid kunnen veroorzaken. Een groot deel van de staat wordt vaak blootgesteld aan extreme temperaturen, wind, droogte en regenval. Het grootste deel van de staat ligt in een gebied dat bekend staat als Tornado Alley en dat gekenmerkt wordt door een frequente wisselwerking tussen koude en warme luchtmassa’s, waardoor zwaar weer ontstaat, met het hoogste risico in de maanden april tot juni. Gemiddeld treft de staat 62 tornado’s per jaar, wat een van de hoogste percentages ter wereld is. Door zijn ligging tussen zones met verschillende temperaturen en winden kunnen de weerpatronen in de staat over relatief korte afstanden sterk variëren. Neerslag valt het hele jaar door, maar de gemiddelde maandelijkse neerslag is over het algemeen het laagst in de wintermaanden, stijgt dramatisch tot een piek in mei (de natste maand van het jaar, vrijwel in het hele land, als gevolg van frequente en niet zelden hevige onweersbuien), en neemt weer af tegen het midden van de zomer, wanneer lange perioden van warm, droog weer gebruikelijk zijn in juli en augustus van vele jaren. In de vroege tot middenherfst (september en oktober) valt vaak een secundair neerslagmaximum. Van eind oktober tot december neemt de neerslag over het algemeen weer af.
Oostelijk Oklahoma heeft een vochtig subtropisch klimaat (Köppen Cfa) dat sterk wordt beïnvloed door zuidelijke winden die vocht uit de Golf van Mexico aanvoeren en hete, vochtige zomers en over het algemeen milde winters hebben, maar met soms dramatische koude perioden, soms gepaard gaand met sneeuw, ijzel of vriesregen. Dit gaat geleidelijk over in een semi-aride zone (Köppen BSk) in de hoogvlakten van de Panhandle, waar een droger klimaat heerst, met iets koudere winters en even hete zomers, maar een veel lagere vochtigheidsgraad. Andere centrale tot westelijke gebieden van de staat, waaronder Lawton en Enid in de overgangszone, hebben ook minder te lijden van vocht uit de Golf van Mexico. Ze zijn ook meestal droger dan de oostelijke counties van Oklahoma. De neerslag en de temperaturen dalen dienovereenkomstig van oost naar west, met gebieden in het zuidoosten met een gemiddelde jaartemperatuur van 62 °F (17 °C) en een jaarlijkse neerslag van meer dan 40 en zo hoog als 56 inches (1.420 mm), terwijl gebieden van de panhandle gemiddeld 58 °F (14 °C) hebben, met een jaarlijkse neerslag van minder dan 17 inches (430 mm). In de hele staat heersen vaak temperaturen boven de 38 °C (100 °F) of onder de 18 °C (hoewel temperaturen onder nul zeldzaam zijn in het zuidoosten van Oklahoma), en de sneeuwval varieert van gemiddeld minder dan 10 cm (4 inches) in het uiterste zuiden tot iets meer dan 51 cm (20 inches) aan de grens met Colorado in de panhandle. De staat is de thuisbasis van het National Storm Prediction Center van de National Weather Service, dat in Norman is gevestigd. Winter- en lenteweer worden vaak beïnvloed door de El Niño Southern Oscillation. De winters tijdens El Niño zijn koeler dan gemiddeld en natter in het westelijke deel van de staat als gevolg van een versterkte zuidelijke straalstroom. Tijdens La Niña ligt de stormbaan verder naar het noorden, waardoor de winters warmer dan gemiddeld zijn en droger in het westelijke deel van de staat.