Wat is genetische modificatie?
In verschillende landen en organisaties wordt genetische modificatie (GM) enigszins anders gedefinieerd. In het algemeen verwijst GM naar het aanbrengen van veranderingen in de genetische informatie van een levend wezen die anders niet door natuurlijke voortplanting of voortplanting zouden ontstaan. Meestal gaat het hierbij om het gebruik van biotechnologische methoden, zoals “recombinant-DNA”, “gene targeting” of “genome editing” om DNA van een organisme toe te voegen, te verwijderen of anderszins te wijzigen. Genetische modificatie kan ook inhouden dat genetisch materiaal tussen soorten wordt verplaatst.
Genetisch gemodificeerde organismen (GGO’s), met inbegrip van microben, cellen, planten en dieren, worden reeds lang gebruikt in wetenschappelijk en medisch onderzoek als een manier om processen in de biologie en de mechanismen van ziekten te begrijpen. Het gebruik van genetische technologieën om ziekten te behandelen of andere wijzigingen bij de mens aan te brengen, de zogenaamde “gentherapie”, wordt sinds de jaren negentig geprobeerd. Minder dan een handvol van deze behandelingen zijn tot nu toe goedgekeurd door veiligheids- en regelgevende instanties zoals de US Food and Drug Administration.
Het gebruik van gentherapie om de genetische oorzaken van ziekten rechtstreeks te behandelen is al lang een wens van artsen, wetenschappers en patiënten. Van sommige ziekten, zoals cystische fibrose of sikkelcelanemie, is relatief goed bekend dat ze worden veroorzaakt door varianten in afzonderlijke genen. In deze gevallen is er hoop dat, als het ziekteveroorzakende gen kan worden gecorrigeerd of vervangen, het mogelijk is om personen met de ziekte te genezen of op zijn minst te voorkomen dat de ziekte verergert. Gentherapie is echter moeilijker voor complexere aandoeningen zoals hartziekten, diabetes of vele vormen van kanker, die het resultaat zijn van de wisselwerking tussen vele genen en tussen de genen en de omgeving.
Om genetische therapie te kunnen gebruiken voor de behandeling van ziekten bij een individu na de geboorte, moet mogelijk een aanzienlijk deel van de cellen in de betrokken weefsels of organen worden gewijzigd. Dit brengt technische uitdagingen met zich mee om de modificatiemachines en/of alternatieve versies van genen veilig en doeltreffend bij de doelcellen af te leveren, en om de veranderingen in het genoom van de cellen met succes en met zo weinig mogelijk fouten door te voeren. Als de modificatie wordt aangebracht in de “kiembaan” (met inbegrip van voortplantingscellen en de cellen in embryo’s in een vroeg stadium), erven alle cellen in het lichaam van de volgende generaties die modificatie, evenals elke fout of onverwachte verandering die tijdens het proces wordt aangebracht.
Wat is CRISPR?
Sinds het eind van de jaren 2000 zijn wetenschappers begonnen met het ontwikkelen van technieken die bekend staan als “genome (of gen) editing”. Genoombewerking stelt wetenschappers in staat veranderingen aan te brengen op een specifieke “doelplaats” in het genoom. Een van de technieken die vanwege zijn efficiëntie en gebruiksgemak de meeste opwinding heeft teweeggebracht, heet “CRISPR”. CRISPR staat voor “clustered regularly interspaced short palindromic repeats”. De basis van de CRISPR-technologie is een systeem dat bacteriën hebben ontwikkeld om zich tegen virussen te beschermen. Wetenschappers hebben nu componenten van het CRISPR-systeem gebruikt om het genoom te bewerken.
Er zijn twee componenten in het CRISPR-systeem: een molecuul dat bekend staat als een “gids-RNA” (gRNA), dat dezelfde sequentie heeft als de doelplaats in het genoom; en een “nuclease” (d.w.z. een DNA-snijmolecuul), Cas9 genaamd. Wanneer beide componenten in een cel worden ingebracht, zal het gRNA zich aan de doelplaats in het genoom binden door complementaire basenparen (d.w.z. A’s binden zich aan T’s en G’s binden zich aan C’s). In het proces helpt de gRNA Cas9 naar de doelplaats te brengen om een snede in de dubbele helix van het DNA te maken. Het natuurlijke DNA-reparatiemechanisme van de cel zal dit gat dichten, maar omdat het proces niet perfect is, zullen er een paar DNA-basen worden toegevoegd of verwijderd. Hierdoor wordt het oorspronkelijke gen – bijvoorbeeld een genvariant die verband houdt met kanker of een genvariant die verband houdt met HIV-infectie – niet meer functioneel. Als alternatief kan een andere versie van het doelgen in de cel worden geplaatst, samen met de gRNA en Cas9. De cel zal dan deze alternatieve sequentie als een “sjabloon” gebruiken om het kapotte DNA te repareren, het te kopiëren en in het genoom op te nemen. Hierdoor zou een ongewenste versie van het gen kunnen worden vervangen door een gewenste kopie.
Recente wetenschappelijke doorbraken hebben de mogelijkheid binnen bereik gebracht van het “bewerken” van het genoom om ziekteveroorzakende genetische varianten te repareren. Hoewel het nog vroeg is, hoopt men dat gen-editing-technologieën op een dag genetische ziekten zoals sikkelcelanemie, taaislijmziekte of de ziekte van Huntington kunnen genezen en mensen in staat kunnen stellen virale infecties (b.v. HIV) beter te bestrijden.
CRISPR en germline editing
Onderzoekers hebben CRISPR gebruikt in cellen van mensen, planten en dieren; in feite heeft CRISPR tot nu toe in alle onderzochte soorten gewerkt. In het bijzonder is de CRISPR-technologie gebruikt om de symptomen in een volwassen muis met een leveraandoening om te keren en om DNA in niet-menselijke primaten te veranderen – belangrijke stappen in de richting van de ontwikkeling van nieuwe gentherapieën bij mensen. Hoewel genetische veranderingen die in een levercel worden aangebracht, niet zullen worden geërfd in het genoom van de toekomstige nakomelingen van het individu, kunnen DNA-veranderingen die worden aangebracht in de cellen die de eicel of het sperma zullen vormen, of in de cellen van embryo’s in een vroeg embryonaal stadium, wel worden doorgegeven aan toekomstige generaties. Dit staat bekend als kiembaanmodificatie, en de vooruitzichten daarvan hebben wereldwijd geleid tot discussie en debat over de vraag of kiembaanmodificatie bij de mens passend is, en of en hoe de samenleving met dergelijk onderzoek en mogelijke toepassing moet doorgaan.
Aan de ene kant benadrukken critici zowel de technische als ethische problemen met het aanbrengen van veranderingen in het genoom die aan het nageslacht kunnen worden doorgegeven. Men is bezorgd dat elk onvoorzien effect in het bewerkingsproces erfelijk kan worden. Er worden ook andere vragen gesteld – hebben we het recht om het genoom van onze toekomstige generaties te veranderen? Zou het bewerken van bepaalde ziekten of handicaps leiden tot stigmatisering van mensen die met die aandoeningen leven? En wie mag beslissen wat ziekten of handicaps zijn die moeten worden bewerkt? Tegelijkertijd stellen voorstanders dat kiembaanmodificatie ziekten zoals de ziekte van Huntington, een slopende neurologische aandoening veroorzaakt door een enkele genvariant, kan elimineren. Zij stellen ook dat mensen al lang het leven en de genetica van onze nakomelingen veranderen zonder hun uitdrukkelijke toestemming, door middel van procedures zoals genetische counseling en preimplantatie genetische diagnose.
In december 2015 riepen de Amerikaanse National Academies, de Britse Royal Academy en de Chinese Academy of Sciences wetenschappers, sociale wetenschappers, ethici en andere belanghebbenden bijeen voor een internationale top over menselijke genbewerking in Washington, DC. In een verklaring aan het eind van de top werd benadrukt dat het op dit moment “onverantwoord” zou zijn om door te gaan met het klinisch gebruik van kiembaanbewerking, maar werd niet aanbevolen om de techniek te verbieden, maar werd in plaats daarvan gesuggereerd dat het onderzoek moet worden voortgezet. In februari 2017 heeft de commissie van deskundigen van de Amerikaanse Nationale Academies inzake het bewerken van het menselijk genoom haar verslag uitgebracht, waarin wordt aanbevolen dat het onderzoek naar en het gebruik van somatische genoombewerking voor medische behandeling moet worden voortgezet binnen het bestaande regelgevingskader, maar dat er een “brede publieke inbreng” moet zijn voordat de toepassing van de technologie wordt uitgebreid tot “genetische verbetering”. Tegelijk wordt in het rapport aanbevolen dat klinische proeven voor kiembaan-genom editing voor de behandeling van “ernstige ziekten of handicaps” pas mogen plaatsvinden nadat veel meer onderzoek is verricht, en alleen wanneer aan strenge technische en ethische criteria is voldaan. In de toekomst benadrukt het rapport de noodzaak van voortdurende publieke betrokkenheid en beleidsdebatten.
Momenteel is kiembaangenetische modificatie illegaal in veel Europese landen en in Canada, en kan federale financiering in de Verenigde Staten niet voor dergelijk werk worden gebruikt. Vanaf januari 2017 hebben onderzoekers in het VK, Zweden en China toestemming gekregen om genbewerking in menselijke embryo’s alleen voor onderzoeksdoeleinden uit te voeren (bovendien staan bestaande wetten of richtlijnen in deze landen alleen onderzoek toe op embryo’s tot 14 dagen na de bevruchting).
In november 2018 doken nieuwsberichten op dat de eerste kinderen van wie het genoom in hun embryonale stadium met CRISPR is bewerkt, een tweelingpaar, in China zijn geboren. Hoewel de beweringen nog steeds niet onafhankelijk zijn gevalideerd of gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften, hebben de beweringen aanzienlijke controverse getrokken. In 2019 blijven wetenschappers, ethici en de bredere samenleving debatteren over de weg vooruit.
CRISPR en het milieu
CRISPR heeft ook een pad geopend om de wereld om ons heen te engineeren ten voordele van de menselijke gezondheid en ons milieu. Toepassingen zijn onder meer de mogelijkheid om ziekteverspreidende insecten, zoals muggen, te modificeren of zelfs uit te roeien. Het zou ook mogelijk kunnen zijn om lang uitgestorven dieren, zoals de wolharige mammoet, opnieuw op aarde te laten rondlopen, wat volgens sommige wetenschappers zou kunnen helpen om de klimaatverandering aan te pakken. Niet iedereen is het er echter mee eens dat deze toepassingen noodzakelijkerwijs een “voordeel” zouden zijn, terwijl anderen zich zorgen maken over onbedoelde gevolgen van deze ecosysteemveranderende acties.
De weg vooruit
Gene editing heeft een aanzienlijk potentieel om de menselijke gezondheid te bevorderen. Tegelijkertijd roept het diepgaande vragen op die om een publieke discussie vragen – wat als we veranderingen aanbrengen waar we spijt van krijgen? Wat als schijnbaar veilige genetische veranderingen onbedoelde gevolgen blijken te hebben? Wat zijn de veiligheidsnormen als de medische gemeenschap deze instrumenten probeert te verkennen in een poging het lijden te verminderen? Bovendien, als we het er als samenleving over eens zijn dat het gebruik van ‘genome editing’ aanvaardbaar is, hoe zorgen we er dan voor dat alle mensen zich bewust zijn van de mogelijkheden van deze technologieën, en dat iedereen die toegang tot dergelijke technologieën wil, zich die kan veroorloven? Onderzoekers, bio-ethici en beleidsmakers, waaronder een aantal van de wetenschappers die pionier waren op het gebied van CRISPR, hebben opgeroepen tot voorzichtigheid en tot de noodzaak van een openbare raadpleging en dialoog waarbij ook geloofsleiders, milieuactivisten en pleitbezorgers van patiënten en gehandicapten worden betrokken. Terwijl de samenleving een evenwicht zoekt tussen de wens om de voordelen van genbewerking te realiseren en een verscheidenheid aan andere zorgen, hoopt pgEd een rol te spelen bij het faciliteren van brede gesprekken waarbij alle gemeenschappen betrokken zijn en die ervoor zorgen dat verschillende waarden en stemmen worden gehoord.
Voor meer over de technische en beleidskwesties rond CRISPR en genoombewerking, klik hier.
Gerelateerde lesplannen:
Genoombewerking en CRISPR
Eis dat CRISPR wordt gebruikt om het genoom te bewerken van tweelingmeisjes die in 2018 zijn geboren
De wereld om ons heen engineeren: Genome editing en het milieu
Gerelateerde blogposts:
“pgEd-les over de CRISPR-geëditeerde tweeling” (maart 2019)
“Sikkelcelziekte en genetische manipulatie: Mini-les van pgEd” (november 2017)
“In het Nieuws: Vooruitgang voor gentherapie” (oktober 2017)
“In het Nieuws: Wetenschappers gebruiken CRISPR om ziekteveroorzakende genvariant in menselijke embryo’s te bewerken” (augustus 2017)
“In het Nieuws: Klinisch gebruik van CRISPR zet stap voorwaarts” (juni 2016)
“In het Nieuws: Eerste proef met optogenetica bij mensen gaat door” (maart 2016)
“In het Nieuws: Gene drive-gebaseerde controle van ziektedragende muggen komt dichter bij realiteit” (december 2015)
“In het Nieuws: Potentiële nieuwe benadering van gentherapie voor sikkelcelziekte” (september 2015)
Sharon Begley, “No red line against CRISPR’ing early embryos, experts rule” (STAT, februari 2017)
David Cyranoski, “CRISPR gene-editing voor het eerst getest bij een mens” (Nature, November 2016)
Antonio Regalado, “Meet the Moralist Policing Gene Drives, a Technology That Messes with Evolution” (MIT Technology Review, juni 2016)
Erica Check Hayden, “Moet je de genen van je kinderen bewerken?” (Nature, februari 2016)
Ed Yong, “What Can You Actually Do With Your Fancy Gene-Editing Technology?” (The Atlantic, december 2015)
Carl Zimmer, “Editing of Pig DNA May Lead To More Organs For People” (New York Times, oktober 2015)
Nathaniel Comfort, “Can We Cure Genetic Diseases Without Slipping Into Eugenics?” (The Nation, juli 2015)
Andrew Pollack, “A Powerful New Way to Edit DNA” (New York Times, maart 2014)