Eenvoudige UTI’s toch niet zo eenvoudig

De bekendheid van het publiek met multidrug-resistente ziekteverwekkers is bijna net zo snel toegenomen als de snelheid waarmee deze ziekteverwekkers zich ontwikkelen. De media hebben een belangrijke rol gespeeld bij de alarmering en voorlichting van het publiek over de opkomst van de superbugs. Er waren slechts de rapporten van een methicilline-resistente Staphylococcus aureus uitbraak onder een high school worstelteam in 1993 nodig om het publiek en de media in rep en roer te brengen.

Kimberly D. Boeser

Na kwam de alarmerende opkomst van Clostridium difficile. Het werd beschouwd als de volgende MRSA. Kort daarna, kwam vancomycine-resistente enterokokken in het nieuws. In het afgelopen jaar hebben de gramnegatieve bacteriën hun weg naar de schijnwerpers gevonden. De Gram-negatieve pathogenen met uitgebreid spectrum beta-lactamase (ESBL), de carbapenem-resistente Enterobacteriacea (CRE) en nu de New Delhi metallo beta-lactamase-1 (NDM-1) worden beschouwd als de nieuwste superbugs. Hoewel de meeste van deze bacteriën een significante bedreiging vormen voor in het ziekenhuis opgenomen patiënten, is hun opkomst in de samenleving alarmerend. De isolatie van deze multidrug resistente ziekteverwekkers begint de behandeling van een eenvoudige UTI te compliceren.

Behandelingsopties

Behandelingsopties worden vaak beperkt door gebrek aan gevoeligheid, bijwerkingen, gebrek aan orale beschikbaarheid en kosten. Fosfomycine (Monurol, ForestLaboratories) is een oud en vergeten middel dat wellicht in de schijnwerpers komt te staan bij de behandeling van UTI’s.

Blaasontsteking werd beschreven bij vrouwen in de jaren 1800. Er werd een conservatieve aanpak gevolgd met bedrust en Moeder Natuur haar gang laten gaan, wat volgens eerdere literatuur 4 weken duurde voordat de symptomen verdwenen waren. In de jaren 1900 werd behandeling met chemotherapeutische middelen toegepast om de symptomen sneller te doen verdwijnen. De introductie van sulfonamide in 1937 luidde het tijdperk in van de behandeling van cystitis of UTI’s met antimicrobiële therapie. In de urologie worden UTI’s pas als ernstig beschouwd wanneer zij terugkeren, worden vastgesteld bij een zwangere vrouw, worden gecompliceerd door een abnormale anatomie, bij premenopauzale vrouwen of wanneer resistente ziekteverwekkers worden geïsoleerd. UTI’s zijn in de Verenigde Staten jaarlijks goed voor meer dan 7 miljoen doktersbezoeken en meer dan 1 miljoen ziekenhuisopnames. In de literatuur wordt melding gemaakt van overmatig gebruik van antimicrobiële stoffen, met een te breed spectrum of met een langere therapieduur dan nodig is, om asymptomatische en zelfs symptomatische cystitis te behandelen. Het ontstaan van resistentie is ook duidelijk gecorreleerd met dit overmatig gebruik van antimicrobiële middelen.

Off-label gebruik

Fosfomycine werd in 1996 door de FDA goedgekeurd voor ongecompliceerde UTI veroorzaakt door Escherichia coli en Enterococcus faecalis bij vrouwen. Het wordt sindsdien off-label gebruikt voor gecompliceerde UTI’s en prostatitis bij mannen. Het is in Japan en Europa al tientallen jaren een veel voorgeschreven anti-infectivum, maar wordt in de VS zelden in klinische of poliklinische settings gebruikt. Het is momenteel in de VS verkrijgbaar als oraal middel; 3 g in 3 tot 4 oz water als eenmalige dosis voor ongecompliceerde UTI of 3-g dosis om de 2 tot 3 dagen gedurende 3 dagen voor gecompliceerde UTI bij mannen.

Fosfomycine is een breedspectrum antimicrobieel middel met activiteit tegen de meeste aerobe Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën. Enkele van de meest opmerkelijke bacteriën in de urinewegen, waaronder E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, Enterococcus en Vancomycine-resistente enterococcus zijn allemaal invitro gevoelig gebleken voor fosfomycine. Fosfomycine gebruikt een L-alfa-glycerofosfaat transportsysteem als primaire toegang tot bacteriën, maar heeft een secundair transportsysteem via het hexosefosfaat opnamesysteem. Het remt onomkeerbaar het enzym pyruvyltransferase, dat de eerste stap van de peptidoglycaanbiosynthese inleidt, en remt uiteindelijk de celwandsynthese. Deze twee mechanismen bemoeilijken het ontstaan van resistentie tegen fosfomycine. De gemelde bacteriële resistentie tegen fosfomycine is chromosomaal gemedieerd en in zeldzame gevallen is er sprake van plasmide gemedieerde resistentie. Als er mutaties gaan optreden, moeten zij de twee eerder genoemde transportmechanismen overwinnen.

Fosfomycine heeft ook gunstige farmacokinetische eigenschappen. Metabolisme vindt niet plaats in het lichaam en het geneesmiddel wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in theurine. Na een enkele dosis van 3 g fosfomycine bedraagt de urinespiegel meer dan 128 mg/l, wat binnen 4 uur gebeurt en gedurende ten minste 36 tot 48 uur wordt gehandhaafd. Deze hoge, aanhoudende niveaus maken het mogelijk dat een enkele dosis bactericide is tegen urinepathogenen. Therapeutische medicijnspiegels zijn ook waargenomen in de nieren, blaaswand, prostaat en zaadblaasjes.

Fosfomycine heeft zeer weinig gedocumenteerde bijwerkingen. De meest opvallende zijn gastro-intestinale stoornissen, meestal diarree (10%), hoofdpijn (4%) en vaginitis (6%). In 2008 eiste het Center for Drug Evaluation and Research (CDER) een wijziging in de veiligheidsetikettering om te waarschuwen voor C.difficile-geassocieerde diarree bij fosfomycine.

Met het gunstige farmacokinetische profiel, het brede spectrum van antibacteriële activiteit, de gemakkelijke toediening en het zuivere bijwerkingenprofiel, waarom gebruiken artsen fosfomycine niet om UTI’s te behandelen? Bactrim en nitrofurantoïne zijn nog steeds de gouden standaard. De studies met fosfomycine zijn relatief beperkt, maar de gegevens met bactrim en nitrofurantoïne zijn talrijk. Een studie uit 1999 gepubliceerd in Clinical Therapeutics toonde aan dat nitrofurantoïne 100 mg oraal tweemaal daags gedurende 7 dagen versus fosfomycine 3 g oraal eenmaal daags een iets gunstiger vroege klinische genezing (95% versus 90%) en vroege bacteriële genezing (86% versus 78%) had. Late klinische genezing en bijwerkingen waren gelijk. Hoewel het niet de goedgekeurde indicatie heeft, suggereren het antimicrobiële werkingsspectrum en het farmacokinetische profiel dat het nuttig kan zijn bij de behandeling van gecompliceerdere UTI’s.

Waarom moeten we fosfomycine heroverwegen voor ongecompliceerde UTI’s en mogelijk gecompliceerde UTI’s? Sinds 1999 heeft antimicrobiële resistentie onder de normale urinepathogenen die ongecompliceerde cystitis veroorzaken, de behandeling van cystitis bemoeilijkt. Resistentie tegen flurochinolonen, beta-lactam en bactrim is alom bekend. In de praktijk beginnen clinici patiënten te zien met een relatief ongecompliceerde cystitis, maar de urineziekteverwekkers die via kweek worden geïsoleerd zijn alarmerend: VRE, Pseudomonas, ESBL E.coli, en Carbapenemase-resistente Klebsiella, om er een paar te noemen. In deze gevallen zullen nitrofurantoin en bactrim deze bacteriën niet behandelen. De arts moet dan middelen met een breder spectrum, zoals fluroquinolonen, overwegen, maar als de resistentie zo hoog is, zijn deze middelen een minder haalbare optie. Het leidt tot een ziekenhuisopname om te behandelen met intraveneuze therapie of het instellen van thuiszorg voor IV-therapie. Een eenvoudige UTI is nu gecompliceerd geworden.

Het opnieuw in vitro testen van fosfomycine tegen pathogenen zoals multiresistente Pseudomonas, ESBL E.coli, KPC’s, en VRE is veelbelovend. Microbiologische laboratoria hebben de mogelijkheid om deze isolaten op fosfomycine te testen. De huidige behandelingsmogelijkheden voor deze pathogenen zijn beperkt door de wijze van toediening (IV carbapenems, tigecycline of colistine), de bijwerkingen en de hoge kosten. Linezolid is oraal beschikbaar, maar de kosten zijn aanzienlijk hoger dan een eenmalige dosis fosfomycine. Artsen en apothekers moeten onthouden dat fosfomycine een bruikbare optie is, of het nu gaat om een intramurale of een extramurale behandeling. Het farmacokinetische profiel is optimaal voor de behandeling van ongecompliceerde en zelfs gecompliceerde UTI’s, de eenmalige orale dosis is een redelijker alternatief voor ziekenhuisopname of thuiszorg voor IV-therapie, er zijn minimale bijwerkingen waargenomen en het is een zeer kosteneffectief alternatief.Fosfomycine mag dan oud zijn, maar mag niet worden vergeten. Het zou een middel moeten zijn dat we weer toevoegen aan ons arsenaal om UTI’s te behandelen die gecompliceerd zijn door de V-superbug.

Voor meer informatie:

• Gupta K. Clin Infect Dis. 2011;52:103-128.
• Hooton TM. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551581.
• Patton JP. Med Clin North Am. 1991;75:495-513.
• Schappert SM. Vital Health Stat. 1999;13:1-39.
• Stein G. Clin Ther. 1999;21:1864-1872.

Kimberly D. Boeser, PharmD, is een klinisch farmaceutisch medewerker infectieziekten aan het University of Minnesota Medical Center-Fairview. Openbaarmaking: Boeser meldt geen relevante financiële onthullingen.

Volg InfectiousDiseaseNews.com op Twitter.