In februari 2006 bezocht de 33-jarige Mary Krohn uit Hartford, Wis. haar arts voor wat zij dacht dat een sinusinfectie was. Ondanks een bezoek aan de kliniek en het slikken van twee verschillende soorten antibiotica, verergerden haar symptomen de vier daaropvolgende dagen en moest ze terugkomen voor bloedonderzoek, waaruit bleek dat ze leukemie had. “Ik denk dat het een volle week duurde voordat ik me realiseerde dat het me kon doden.”
Binnen 24 uur na het stellen van haar diagnose, had Krohns arts een beenmergbiopsie uitgevoerd, die bevestigde dat ze acute myeloïde leukemie had, en in minder dan vijf maanden ontving ze een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) met behulp van donorcellen van haar zus, die een goede match was.
HSCT verwijst naar het proces van infusie in een zieke persoon hematopoietische stamcellen (HSC’s), gespecialiseerde “moeder” cellen die in staat zijn om zich te ontwikkelen tot rode en witte bloedcellen, bloedplaatjes en andere bloedvormende stamcellen, in wezen het creëren van nieuwe gezonde cellen om abnormale te vervangen.
Hoewel HSCT kan worden gebruikt om een verscheidenheid van niet-maligne ziekten te behandelen, wordt het vaker gebruikt om verschillende kankers van het bloed en beenmerg te behandelen, zoals acute myeloïde leukemie, acute lymfocytaire leukemie, chronische myeloïde leukemie, non-Hodgkin lymfoom, Hodgkin lymfoom en multipel myeloom.
De oorsprong van HSCT kan worden herleid tot de jaren 1950, toen Edward Donnall Thomas, MD, en zijn collega’s de eerste succesvolle transplantatie bereikten bij twee leukemiepatiënten die HSC’s ontvingen die waren geoogst uit het beenmerg van hun identieke tweeling. Hoewel hun remissies van korte duur waren (ongeveer twee tot drie maanden), was de impact van dit werk van lange duur en leidde het er uiteindelijk toe dat Thomas in 1990 de Nobelprijs voor geneeskunde ontving. (Thomas, die bekend staat als “de vader van de beenmergtransplantatie”, stierf in oktober op 92-jarige leeftijd)
Sindsdien ontdekten onderzoekers dat kleine aantallen HSC’s zich naar de bloedbaan verplaatsen en kunnen worden afgenomen uit het perifere (circulerende) bloed of uit het bloed dat wordt afgenomen uit de navelstreng en de placenta van een pasgeborene. Deze minder invasieve procedure vereenvoudigde het inzamelingsproces en transformeerde het veld, waardoor het aantal donoren wereldwijd drastisch toenam.
Transplantatie van stamcellen uit perifeer bloed vereist nog steeds stimulatie van het beenmerg van de donor met stamcelfactoren die intraveneus worden toegediend, en vervolgens verscheidene dagen later een drie- tot vieruursessie waarbij bloed door een aferesemachine wordt gecirculeerd die stamcellen selecteert die vervolgens worden ingezameld en ingevroren tot zij klaar zijn voor infusie.
Voordat HSCT wordt uitgevoerd, krijgen patiënten hoge doses chemotherapie en/of bestraling om snel delende cellen te vernietigen, waartoe zowel kankercellen als gezonde beenmergcellen kunnen behoren. Zodra de cellen vernietigd zijn, krijgt de patiënt een infuus met eerder verzamelde gezonde HSC-cellen. Deze cellen gaan naar het beenmerg, waar ze binnen ongeveer twee tot drie weken gezonde, kankervrije bloedcellen produceren die uiteindelijk het bloed opnieuw zullen bevolken en het immuunsysteem helpen herstellen.
De bron van HSC’s kan ofwel de patiënt zelf zijn (autologe transplantatie genoemd) of een donor (allogene transplantatie genoemd). Bij patiënten die hun eigen HSC’s leveren, worden deze vóór de chemotherapie of bestraling uit het beenmerg of de bloedbaan verwijderd en worden de cellen voor later gebruik ingevroren. In andere gevallen zijn de HSC’s afkomstig van een donor, die een eeneiige tweeling kan zijn, een andere naaste verwant (vaak een broer of zus), een niet-verwante persoon of zelfs ffvan een niet-verwante pasgeborene.
De belangrijkste factor bij donorstamcellen is dat de groep genen die verband houden met het immuunsysteem van de donor moet overeenkomen met die genen van het immuunsysteem van de patiënt. Als ze niet goed genoeg op elkaar aansluiten, zou het immuunsysteem van de patiënt de nieuwkomers (de donorcellen) kunnen afstoten of, erger nog, de donorcellen zouden een grootschalige aanval op het lichaam van de patiënt kunnen beginnen.
Eigen tweelingen zijn een exacte match, en broers en zussen hebben meer kans om met de patiënt te matchen dan de algemene bevolking, maar het is mogelijk dat niet-verwante mensen ook goed genoeg matchen, wat heeft geleid tot beenmergregisters, zoals de Be The Match Registry die wordt beheerd door het National Marrow Donor Program, dat probeert matches voor patiënten te identificeren uit een grote pool van niet-verwante donoren. Anderzijds kunnen donorcellen ook een immuunaanval uitvoeren op residuele kwaadaardige cellen, een term die “graft versus leukemie-effect” wordt genoemd, en kan resulteren in minder recidieven in vergelijking met een autologe transplantatie.
Onderzoek dat in augustus in Bone Marrow Transplantation is gepubliceerd, toont aan dat ras en etniciteit een directe invloed hebben op het succes van transplantatie. Het register heeft een percentage van 90 procent bereikt voor blanke mensen, 70 procent voor Latijns-Amerikanen en Aziaten, en 60 procent voor mensen van Afrikaanse afkomst.
Een match die in 2007 via het register tot stand kwam, was voor Krohn, die een jaar na haar eerste transplantatie hoorde dat haar kanker was gevorderd. Hoewel ze al zo snel een nieuwe transplantatie nodig had, bleef ze vastbesloten en zei: “Ik zou alles doen wat nodig was om dit te verslaan”. Gelukkig kreeg ze vier maanden later haar tweede transplantatie van een donor in Duitsland. Bijna vijf jaar na de transplantatie is haar leukemie nog steeds in remissie en ze was onlangs in staat om haar dankbaarheid aan hem uit te drukken toen hij haar in de VS bezocht.
“Ik staarde gewoon naar hem, denkend dat als hij niet in leven was, ik ook niet in leven zou zijn,” zegt Krohn. De twee werden snelle vrienden tijdens zijn vierdaagse bezoek en zijn van plan elkaar weer te ontmoeten wanneer zij en haar man hem volgend jaar in Duitsland bezoeken.
Een van de factoren die bepalen welk type transplantatie een patiënt het meest ten goede zal komen, is het kankertype. De meeste autologe transplantaties worden uitgevoerd bij patiënten met multipel myeloom en lymfoom, terwijl de meeste allogene transplantaties worden uitgevoerd bij patiënten met myelodysplastische syndromen en leukemie of refractair lymfoom. Philip Bierman, MD, hoogleraar interne geneeskunde aan de Universiteit van Nebraska Medical Center, zegt echter dat sommige patiënten, vooral die met non-Hodgkin lymfoom, ziekte hebben die vatbaar is voor beide soorten transplantatie.
De overlevingspercentages van transplantatie variëren dramatisch afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, het ziektetype, het stadium van de ziekte, het type transplantatie en het type donorcellen. Patiënten met Hodgkin-lymfoom die in remissie zijn voorafgaand aan autologe transplantatie hebben de beste overlevingspercentages, met een overleving van ongeveer 70% na zes jaar. Daarentegen hebben volwassen patiënten met gevorderde acute lymfocytaire leukemie die worden behandeld met transplantaties van onverwante donoren ongeveer 10 tot 20 procent overlevingskans zes jaar na de transplantatie.
De overlevingskansen van transplantaties variëren sterk, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, het ziektetype, het stadium van de ziekte, het type transplantatie en het type donorcellen.
Omdat ontvangers van autologe transplantaties hun eigen cellen terugkrijgen, hebben zij geen risico op afstoting. Maar omdat hun eigen immuunsysteem niet actief is tegen de kanker, kunnen eventueel achtergebleven kankercellen in het lichaam of de verzamelde stamcellen tot een terugval leiden. Dit was het geval met Penny Lancaster uit Neenah, Wis, die in juni 2000 op 48-jarige leeftijd de diagnose folliculair lymfoom in een vergevorderd stadium kreeg. Omdat folliculair lymfoom een traag groeiend type kanker is, kon ze genieten van vier jaar relatief goede gezondheid, waarin ze 20 marathons liep, terwijl ze af en toe chemotherapie onderging, tot ze te horen kreeg dat haar kanker was veranderd in een veel agressievere vorm van lymfoom die een autologe transplantatie zou vereisen. Hoewel de procedure succesvol was en zij in staat was om een marathon te lopen negen maanden na haar transplantatie, keerde haar kanker 18 maanden later terug.
Met allogene transplantatie is het belangrijkste voordeel dat de HSC’s van de donor vrij zijn van kanker (omdat zij van een gezond persoon zijn genomen) en in staat kunnen zijn om eventuele kankercellen die in de patiënt zijn achtergebleven te identificeren en aan te vallen. Bierman merkt op dat, in tegenstelling tot autologe transplantatie, “dit een behandeling is die mogelijk curatief is”. Toen Lancasters arts haar een allogene transplantatie aanraadde nadat haar kanker was teruggekeerd, aarzelde ze niet en zei: “Het gaf me hoop op een langere toekomst.”
Echter, met grote beloning komt groot risico. Allogene transplantatie brengt een aantal ernstige gevolgen met zich mee, waaronder het risico op overlijden als gevolg van complicaties van de procedure zelf, dus het is niet altijd ideaal voor de initiële behandeling van de meeste ziekten. “Er is consensus onder oncologen en transplantatieartsen dat het uitstellen van allogene transplantatie voor sommige ziekten, bijvoorbeeld lymfomen, de patiënt een kans kan geven om te profiteren van conventionele behandeling en te genieten van een goede kwaliteit van leven totdat die behandeling niet meer werkt,” zegt Mohamed Sorror, MD, een onderzoeker aan het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. In andere situaties, zoals sommige gevallen van acute myeloïde of hoog-risico lymfatische leukemie, kan het de beste initiële behandeling zijn, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, zijn gezondheid en de beschikbaarheid van een goede match.
Bekijk Illustratie: To the Bone and Beyond
Transplantatie-gerelateerde sterfgevallen zijn voornamelijk te wijten aan ofwel graft-versus-host disease (GVHD) of infecties. Soms zijn ze te wijten aan orgaanschade door hoge doses chemotherapie. Bij GVHD herkennen de HSC’s van de donor (het transplantaat) de weefsels van de patiënt (de gastheer) als “vreemd” en vallen deze weefsels aan. GVHD kan een groot aantal complicaties veroorzaken die verschillende delen van het lichaam treffen, zoals het maagdarmkanaal en de huid, en sommige van deze complicaties kunnen fataal zijn.Lancaster ervoer slechts kleine complicaties als gevolg van GVHD – een jeukende huiduitslag en pijnlijke mondzweren die het moeilijk maakten om te eten.
De andere belangrijke oorzaak van transplantatie-gerelateerde dood – infectie – komt vaker voor bij allogene dan bij autologe transplantaties, als gevolg van immunosuppressie en het risico van GVHD. In het jaar na haar tweede transplantatie kreeg Krohn te maken met meerdere infecties, waardoor ze telkens enkele dagen in het ziekenhuis moest blijven om de infectie uit haar lichaam te verwijderen. Hoe graag ze ook uit het ziekenhuis naar huis wilde, elke keer als ze het nieuws kreeg dat ze ontslagen werd, overviel haar de angst dat er thuis iets mis zou gaan. “Ik wist niet alleen dat mijn ziekte me kon doden, maar de complicaties van GVHD konden dat ook,” zegt Krohn.
De introductie van de minitransplantatie is misschien wel de grootste verbetering op het gebied van transplantatie in de recente geschiedenis, volgens Parameswaran Hari, MD, klinisch directeur van het volwassen beenmergtransplantatieprogramma aan het Medical College of Wisconsin in Milwaukee. Hoewel niet helemaal als nieuw te kwalificeren – het wordt al sinds de jaren negentig in klinische proeven gebruikt – “Minitransplantaties openen de deur voor nieuwe patiënten om de potentieel curatieve allogene transplantatie te worden aangeboden met een goede kans op overleving,” zegt Sorror.
De minitransplantatie werkt door het gebruik van lagere doses chemotherapie en bestraling voorafgaand aan allogene transplantatie, wat resulteert in onvolledige vernietiging van het beenmerg, maar voldoende onderdrukking van het immuunsysteem van de patiënt om acceptatie van de nieuwkomers mogelijk te maken. Hoewel deze aanpak de kans vergroot dat de kankercellen de chemotherapie kunnen overleven, wordt ook een zekere natuurlijke immuniteit in stand gehouden in plaats van de patiënt volledig weerloos te maken. Bij minitransplantatie nemen de HSC’s van de donor het over en kunnen ze een immuunrespons tegen de kanker ontwikkelen. De minitransplantatie wordt gewoonlijk beter verdragen door de patiënten vanwege de lagere doses chemotherapie die worden gebruikt, waardoor het een haalbaar alternatief is voor oudere patiënten en patiënten met een zwakke gezondheid van wie niet wordt verwacht dat ze de toxiciteit van conventionele chemotherapie aankunnen. Bovendien daalt het bloedbeeld van de patiënt niet zo laag omdat sommige stamcellen overleven om meer bloedcellen aan te maken.
Het nadeel van deze voordelen is echter, zoals te verwachten, het hogere risico van kankerterugval als gevolg van de onvolledige uitroeiing van de kankercellen. “De meeste patiënten die bij ons komen voor een mini-transplantatie hebben alle andere behandelingsmogelijkheden voor hun kanker uitgeput”, zegt Sorror. Ondanks het feit dat dit voor de meeste patiënten een laatste redmiddel is, zijn de resultaten bemoedigend. Sorror en zijn collega’s publiceerden onlangs de resultaten van een aantal klinische studies waarbij deze aanpak werd gebruikt, en meldden dat 35 procent van de klinische proefpatiënten die een mini-transplantatie kregen, vijf jaar later overlevenden waren.
Patiënten die ten minste vijf jaar na de transplantatie overleven, kunnen verwachten dat ze nog vele jaren zullen hebben, zegt Hari. Hoewel de risico’s van terugval tegen die tijd kunnen afnemen, lopen ze nog steeds het risico op een lange lijst van late effecten, waarvan sommige levensbedreigend kunnen zijn, zoals secundaire kankers en schade aan organen, waaronder aan de lever, het hart en de longen. Andere late effecten, zoals staar, hormoonveranderingen en onvruchtbaarheid, hebben misschien geen invloed op de levensduur, maar zeker wel op de kwaliteit van leven.
Lancaster heeft het geluk gehad dat zij geen complicaties op lange termijn heeft ondervonden van haar transplantaties, afgezien van een zeurende vermoeidheid. Dit kan natuurlijk een relatief begrip voor haar zijn, gezien het feit dat ze na haar tweede transplantatie verschillende halve marathons heeft gelopen en aan het trainen is voor een andere volledige marathon, die ze van plan is te lopen op 61-jarige leeftijd. Twaalf jaar na haar kankerdiagnose zegt ze: “Ik heb het gevoel dat ik net zo oud ben geworden als ieder ander mens zonder kanker.”
De belangrijkste doelen van transplantatieonderzoek zijn het elimineren van sterfgevallen door terugkeer van kanker, infecties en GVHD. Momenteel worden in studies verschillende methoden onderzocht die transplantatie gebruiken om tumoren beter te bestrijden. Andere pogingen worden ondernomen om gerichte cellen te ontwikkelen die virale infecties bij transplantatiepatiënten zullen voorkomen. In Duitsland werkt een team van onderzoekers aan het genereren van hematopoietische stamcellen in een laboratorium, waardoor zowel de noodzaak van het vinden van een passende donor als het probleem van GVHD zouden worden weggenomen. Hoewel geen van deze concepten ook maar in de buurt komt van voordeel voor de patiënten van vandaag, illustreren zij de potentiële realiteit voor de behandeling van deze kankers in de toekomst.
Een studie gepubliceerd in oktober in The New England Journal of Medicine toonde aan dat patiënten die HSC’s hadden ontvangen die waren geoogst uit het beenmerg van een niet-verwante donor, aanzienlijk minder kans hadden om chronische GVHD te ontwikkelen dan wanneer zij stamcellen uit het perifere bloed van een donor hadden ontvangen, wat transplantatie-experts ertoe aanzette een verandering aan te bevelen in de praktijk van het verzamelen van HSC’s voornamelijk uit bloed. Of de meer invasieve procedure een negatieve invloed zou hebben op donaties moet nog blijken.
Met haar transplantatie nu in haar verre verleden, pakte Krohn eindelijk de tas uit die in haar slaapkamer stond, klaar om op elk moment gepakt te worden voor een overnachting in het ziekenhuis. Hoewel het aanvankelijk ongemakkelijk voor haar was om zich onvoorbereid te voelen op mogelijke complicaties, duidde het op haar bereidheid om te hopen op een toekomst zonder leukemie.
“Het resultaat van mijn behandeling is fantastisch geweest,” zegt Krohn.