Discussie
In een retrospectieve multivariate analyse die matige tot ernstige COPD-patiënten omvatte, werd een significant dosisafhankelijk verband gevonden tussen het gebruik van orale glucocorticoïden en de algehele sterfte, gecorrigeerd voor spirometrie, arteriële bloedgassen in rust, geslacht, BMI, leeftijd en gebruik van inhalatiecorticosteroïden. Gecombineerd met inhalatiecorticosteroïden bleek het relatieve risico van oraal glucocorticoïdgebruik significant kleiner.
Het is niet bekend waarom onderhoudsbehandeling met corticosteroïden werd voorgeschreven aan de patiënten, aangezien hun behandeling was gestart lang voordat zij in het revalidatiecentrum werden opgenomen en informatie over reden en exacte tijdstip van voorschrijven niet op betrouwbare wijze kon worden verkregen. Erkend wordt dat dit ook een belangrijke beperking van de huidige studie is. Het is belangrijk op te merken dat deze patiënten naar het revalidatiecentrum waren verwezen door een groot aantal borstartsen uit verschillende ziekenhuizen, voornamelijk in het zuidoosten van Nederland, en bij ontslag uit het centrum werden teruggestuurd naar hun eigen arts. In de statistische analyse werd gecorrigeerd voor alle bekende determinanten van ziekte-ernst en van overleving bij COPD, behalve voor pulmonale arteriedruk, diffusiecapaciteit voor CO en statische longvolumes, die niet bij alle patiënten werden gemeten. De meeste variabelen waren niet significant verschillend tussen groepen gestratificeerd naar gebruik van orale glucocorticoïden en de FEV1 uitgedrukt in % pred was zelfs niet significant gerelateerd aan sterfte bij multivariate analyse. Dit doet de belangrijke vraag rijzen welk subjectief kenmerk, of welk objectief criterium, bij sommige patiënten tot een onderhoudsbehandeling met orale corticosteroïden leidt en bij andere niet. Erkend wordt dat het waargenomen effect van orale glucocorticoïdbehandeling op de mortaliteit een indicatiebias kan weerspiegelen, zoals frequente ziekte-exacerbaties. De dosisafhankelijkheid van de associatie zou echter tegen deze veronderstelling kunnen pleiten. Anderzijds wordt ook erkend dat het ook omgekeerd kan zijn. Hoe ernstiger de ziekte, hoe meer levensbedreigende exacerbaties, hoe minder de voorschrijvende arts zich bekommert om het verminderen van de onderhoudsbehandeling uit vrees voor bijwerkingen. Tabel 3⇑ laat inderdaad zien dat de longfunctie het meest was aangetast in de groep die alleen orale glucocorticoïden gebruikte. Bovendien zijn andere nog niet geïdentificeerde redenen die in verband worden gebracht met de onderhoudsbehandeling met glucocorticoïden bij COPD, zoals een verminderde spierfunctie, inspanningscapaciteit of gezondheidsstatus, niet uitgesloten. In deze context illustreert de huidige studie duidelijk het belang van een bredere karakterisering van patiënten met COPD, niet alleen op basis van de mate van lokale longfunctiestoornissen, maar ook op basis van invaliditeit en handicapniveau.
De meeste clinici zouden overwegen inhalatiecorticosteroïden voor te schrijven bij patiënten met frequente exacerbaties of bij aanwezigheid van een zekere mate van reversibiliteit van luchtwegobstructie. Volgens de postbronchusverwijdende respons leden alle patiënten in de huidige studie echter aan matige tot ernstige irreversibele obstructieve longziekte. Niettemin toonde een recente studie bij patiënten met matig tot ernstig COPD een significante afname aan van symptomen zoals dyspneu en sputumscores alsook een significant betere 6 minuten wandelafstand na hoge dosis inhalatiecorticosteroïden 9. Dit resultaat is niet opmerkelijk aangezien het vaststaat dat FEV1 slecht correleert met dyspneu, inspanningstolerantie en gezondheidsstatus 10. Bovendien toonde de Isolde studie significant minder exacerbaties na fluticason vergeleken met placebo onafhankelijk van de verandering in FEV1 11. Theoretisch zou dit resultaat vertaald kunnen worden naar de waargenomen verminderde mortaliteit in deze studie, gebaseerd op de studie van Connors et al. 12 die aantoont dat de frequentie van acute exacerbaties geassocieerd is met een verhoogde mortaliteit. Indirect zou men zelfs kunnen speculeren dat geïnhaleerde steroïden de nadelige effecten van orale steroïden gedeeltelijk teniet zouden kunnen doen, zoals inderdaad in de statistische analyse werd waargenomen. Mogelijke acute of systemische ontstekingsremmende effecten van inhalatiecorticosteroïden moeten echter nog worden vastgesteld 13.
Het bewijs van positieve effecten van systemische corticosteroïden op deze parameters is schaars 1. Toch adviseren veel handboeken het gebruik van langdurige corticosteroïden bij ernstige COPD en inderdaad heeft een recente studie uit Nederland aangetoond dat veel oudere patiënten met COPD een onderhoudsbehandeling met glucocorticoïden ondergaan 14. Bijwerkingen van langdurig gebruik van systemische corticosteroïden zijn goed gedocumenteerd en omvatten onderdrukking van de hypothalamus-bijnieras, infectieuze complicaties, myopathie, osteoporose, glucose-intolerantie, gastro-intestinale effecten zoals peptische ulcera, psychiatrische effecten, bloeduitstortingen op de huid, cardiovasculaire effecten zoals hypertensie en cataracten 15. Deze effecten leiden echter niet noodzakelijkerwijs tot een vroegtijdige dood. Gedurende de laatste 10 jaar hebben verschillende studies gewezen op myopathie als een potentieel gevaarlijke complicatie van langdurig systemisch gebruik van corticosteroïden 16, vooral als gevolg van de waargenomen schadelijke effecten van spierzwakte op de functionele status van patiënten met COPD 17, 18. Bovendien werd in een recente studie vastgesteld dat perifere spierzwakte, vertegenwoordigd door verminderde quadriceps kracht, een onafhankelijke bijdrage leverde aan de kosten voor gezondheidszorg en voorlopige gegevens van dezelfde groep suggereren zelfs een negatieve invloed op de mortaliteit 19. Dit ondersteunt een mogelijke rol van steroïde myopathie in het waargenomen verband tussen oraal steroïdgebruik en verhoogde mortaliteit. Deze effecten van glucocorticosteroïden zijn niet beperkt tot de spierfunctie van de ledematen, maar kunnen ook de ademhalingsspierfunctie beïnvloeden, althans bij gebruik in hoge doses 20. Afgezien van myopathische veranderingen is van glucocorticoïden verder bekend dat zij een verhoogde eiwitafbraak en spieratrofie veroorzaken, vooral de gefluorideerde corticosteroïden 21, maar er zijn geen klinische gegevens beschikbaar waarin de respiratoire en perifere spierfunctie wordt vergeleken tussen patiënten met COPD die verschillende glucocorticoïdtypen bij equipotente dosering gebruiken. Voor de huidige analyse waren helaas geen gegevens over de spierfunctie voor de gehele groep beschikbaar, maar er werden geen verschillen in overleving gevonden tussen prednison en equipotente doses van het gefluorideerde betamethason (gegevens niet aangetoond). Prospectieve studies moeten worden uitgevoerd om de meer specifieke prognostische betekenis van door steroïden veroorzaakte spierfunctiestoornissen bij COPD te beoordelen. Infectieuze complicaties als gevolg van onderdrukking van het immuunsysteem moeten ook worden overwogen. Corticosteroïden in voldoende doses hebben immunosuppressieve effecten en belemmeren de productie van antilichamen. In een meta-analyse vonden Stuck et al. 22 een relatief risico van dodelijke en niet-dodelijke infectieuze complicaties van systemische corticosteroïden van 1,6. Het risico was hoger bij patiënten die corticosteroïden kregen voorgeschreven voor nier- en neurologische aandoeningen dan bij patiënten met een longdiagnose. Patiënten met diabetes werden in deze analyse buiten beschouwing gelaten. Daarom kunnen complicaties van deze bijwerking van steroïdengebruik niet verantwoordelijk worden gesteld. Diabetes op zich kan de prognose beïnvloeden, en uitsluiting van diabetes in deze studie kan daarom leiden tot onderschatting van de nadelige effecten van corticosteroïden op de prognose bij COPD. Osteoporose komt voor bij veel patiënten die langdurig systemische corticosteroïden gebruiken en zelfs van inhalatiecorticosteroïden is aangetoond dat ze het botmetabolisme beïnvloeden 23. In een recent onderzoek, uitgevoerd in hetzelfde longrevalidatiecentrum (zonder patiënten uit dit onderzoek), werd een verhoogde prevalentie van botmineraalverlies bij COPD-patiënten gevonden in vergelijking met gezonde controlepersonen, ongeacht het gebruik van onderhoudsglucocorticoïden 24. Op zich is osteoporose geen dodelijke complicatie, maar indirect kunnen immobiliteit of fracturen als gevolg van osteoporose gevolgen hebben voor de overleving.
In conclusie ondanks de beperkingen in de studieopzet, is deze studie een ander voorbeeld om erop te wijzen dat clinici bij het starten van onderhoudsbehandeling met glucocorticoïden zorgvuldig moeten overwegen of de verwachte voordelen van de behandeling opwegen tegen de mogelijke schade, in termen van bijwerkingen en zelfs in termen van verhoogde mortaliteit.