5.1 Cardiovasculaire trombotische voorvallen
Bij klinisch onderzoek met diverse COX-2 selectieve en niet-selectieve NSAID’s met een duur tot drie jaar is een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire (CV) trombotische voorvallen aangetoond, waaronder myocardinfarct (MI) en beroerte, die dodelijk kunnen zijn. Op basis van de beschikbare gegevens is het onduidelijk of het risico op CV-trombotische voorvallen voor alle NSAID’s gelijk is. De relatieve toename van ernstige CV-trombotische voorvallen ten opzichte van de uitgangswaarde ten gevolge van NSAID-gebruik lijkt gelijk te zijn bij patiënten met en zonder bekende CV-ziekte of risicofactoren voor CV-ziekte. Patiënten met bekende CV-ziekte of risicofactoren hadden echter een hogere absolute incidentie van bovenmatige ernstige CV-trombotische voorvallen, als gevolg van hun verhoogde uitgangswaarde. Sommige observationele studies toonden aan dat dit verhoogde risico op ernstige CV-trombotische voorvallen al begon vanaf de eerste weken van de behandeling. De toename van het risico op CV-trombotische voorvallen is het meest consistent waargenomen bij hogere doses.
Om het potentiële risico op een ongunstig CV-gebeurtenis bij met NASAID behandelde patiënten tot een minimum te beperken, moet de laagste effectieve dosis voor de kortst mogelijke duur worden gebruikt. Artsen en patiënten moeten alert blijven op de ontwikkeling van dergelijke voorvallen, gedurende de gehele behandelingskuur, zelfs bij afwezigheid van eerdere CV-symptomen. Patiënten moeten worden voorgelicht over de symptomen van ernstige CV-gebeurtenissen en over de stappen die ze moeten nemen als ze zich voordoen.
Er is geen consistent bewijs dat gelijktijdig gebruik van aspirine het verhoogde risico op ernstige CV-trombotische voorvallen in verband met NSAID-gebruik vermindert. Het gelijktijdige gebruik van aspirine en een NSAID, zoals diclofenac, verhoogt het risico van ernstige gastro-intestinale (GI) voorvallen.
Status na coronaire arteriële bypassoperatie (CABG)
Twee grote, gecontroleerde, klinische onderzoeken naar een COX-2 selectief NSAID voor de behandeling van pijn in de eerste 10 tot 14 dagen na een CABG-operatie toonden een verhoogde incidentie van myocardinfarcten en beroerten aan.
Post-MI Patiënten
Observatiestudies uitgevoerd in het Deense Nationale Register hebben aangetoond dat patiënten die werden behandeld met NSAID’s in de post-MI periode een verhoogd risico liepen op een herinfarct, CV-gerelateerd overlijden, en sterfte door alle oorzaken vanaf de eerste week van de behandeling. In ditzelfde cohort was de incidentie van overlijden in het eerste jaar na een MIA 20 per 100 persoonsjaren bij NSAID-behandelde patiënten, vergeleken met 12 per 100 persoonsjaren bij patiënten die niet aan NSAID’s waren blootgesteld. Hoewel het absolute sterftecijfer enigszins daalde na het eerste jaar na de MRI, bleef het verhoogde relatieve risico op overlijden bij NSAID-gebruikers gedurende ten minste de volgende vier jaar van follow-up bestaan.
Vermijd het gebruik van diclofenac-natrium topische oplossing bij patiënten met een recent MI, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van recidiverende CV-trombotische voorvallen. Als diclofenac-natriumtopische oplossing wordt gebruikt bij patiënten met een recent MI, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van cardiale ischemie.
5.2 Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie
NSAID’s, waaronder diclofenac, veroorzaken ernstige gastro-intestinale (GI) bijwerkingen, waaronder ontstekingsbloedingen, ulceratie en perforatie van de slokdarm, maag, dunne darm of dikke darm, die dodelijk kunnen zijn. Deze ernstige bijwerkingen kunnen zich op elk moment voordoen, met of zonder waarschuwingsverschijnselen, bij patiënten die met NSAID’s worden behandeld. Slechts één op de vijf patiënten die een ernstige bijwerking in het bovenste deel van het maag-darmkanaal ontwikkelen tijdens NSAID-therapie is symptomatisch. Bovenste GI ulcera, grove bloedingen of perforatie veroorzaakt door NSAID’s kwamen voor bij ongeveer 1% van de patiënten die gedurende 3 tot 6 maanden werden behandeld, en bij ongeveer 2% tot 4% van de patiënten die gedurende een jaar werden behandeld. Zelfs een NSAID-behandeling op korte termijn is echter niet zonder risico.
Risicofactoren voor maag-darmbloedingen, ulceraties en perforaties
Patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweer en/of maag-darmbloedingen die NSAID’s gebruikten, hadden een meer dan 10-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van een maag-darmbloeding vergeleken met patiënten zonder deze risicofactoren. Andere factoren die het risico op maag-darmbloedingen verhogen bij patiënten die met NSAID’s worden behandeld, zijn een langere duur van de NSAID-behandeling, gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden, aspirine, anticoagulantia of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), roken, gebruik van alcohol, hogere leeftijd en een slechte algemene gezondheidstoestand. De meeste postmarketing meldingen van fatale GI voorvallen traden op bij oudere of verzwakte patiënten.
Daarnaast lopen patiënten met gevorderde leverziekte en/of coagulopathie een verhoogd risico op maag-darmbloedingen.
Strategieën om de maag-darmrisico’s bij met NSAID’s behandelde patiënten te minimaliseren
Gebruik de laagste effectieve dosering voor de kortst mogelijke duur.
Mijd toediening van meer dan één NSAID tegelijk.
Mijd gebruik bij patiënten met een verhoogd risico tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het verhoogde risico op bloedingen. Overweeg bij dergelijke patiënten, evenals bij patiënten met actieve maag-darmbloedingen, andere therapieën dan NSAID’s.
Waak tijdens de behandeling met NSAID’s voor tekenen en symptomen van ulceratie en bloedingen in de dunne darm.
Als een ernstige bijwerking van de GI wordt vermoed, onmiddellijk beginnen met evaluatie en behandeling, en diclofenac-natrium topische oplossing staken totdat een ernstige bijwerking van de GI is uitgesloten.
In geval van gelijktijdig gebruik van lage-dosis aspirine voor cardiale profylaxe, patiënten nauwlettender controleren op aanwijzingen voor GI-bloedingen.
5.3 Hepatotoxiciteit
In klinische onderzoeken, van orale diclofenac-bevattende producten, werden zinvolle verhogingen (d.w.z. meer dan 3 maal de ULN) van AST (SGOT) waargenomen bij ongeveer 2% van ongeveer 5.700 patiënten op enig moment tijdens de behandeling met diclofenac (ALT werd niet in alle onderzoeken gemeten).
In een groot, open-label, gecontroleerd onderzoek met 3.700 patiënten die gedurende 2 tot 6 maanden werden behandeld met oraal diclofenac, werden de patiënten eerst na 8 weken gecontroleerd en werden 1.200 patiënten na 24 weken opnieuw gecontroleerd. Significante verhogingen van ALT en/of AST traden op bij ongeveer 4% van de 3.700 patiënten en omvatten duidelijke verhogingen (meer dan 8 maal de ULN) bij ongeveer 1% van de 3.700 patiënten. In dat open-label onderzoek werd een hogere incidentie van borderline (minder dan 3 maal de ULN), matige (3 tot 8 maal de ULN), en duidelijke (meer dan 8 maal de ULN) verhogingen van ALT of AST waargenomen bij patiënten die diclofenac kregen in vergelijking met andere NSAID’s. Verhoogingen in transaminasen werden vaker gezien bij patiënten met osteoartritis dan bij die met reumatoïde artritis.
Alle zinvolle verhogingen in transaminasen werden ontdekt voordat patiënten symptomatisch werden. Abnormale tests traden op tijdens de eerste 2 maanden van de therapie met diclofenac bij 42 van de 51 patiënten in alle onderzoeken die duidelijke transaminasestijgingen ontwikkelden.
In postmarketingrapporten zijn gevallen van door het geneesmiddel veroorzaakte hepatotoxiciteit gemeld in de eerste maand, en in sommige gevallen, de eerste 2 maanden van de therapie, maar deze kunnen op elk moment tijdens de behandeling met diclofenac optreden. Postmarketing surveillance heeft gevallen gemeld van ernstige leverreacties, waaronder levernecrose, geelzucht, fulminante hepatitis met en zonder geelzucht, en leverfalen. Sommige van deze gerapporteerde gevallen leidden tot fatale afloop of levertransplantatie.
In een Europees retrospectief, op populatie gebaseerd, case-gecontroleerd onderzoek werden 10 gevallen van diclofenac-geassocieerd geneesmiddel-geïnduceerd leverletsel bij huidig gebruik in vergelijking met niet-gebruik van diclofenac geassocieerd met een statistisch significante 4-voudige aangepaste odds ratio van leverletsel. In deze specifieke studie, gebaseerd op een totaal aantal van 10 gevallen van leverschade geassocieerd met diclofenac, nam de aangepaste odds ratio verder toe met vrouwelijk geslacht, doses van 150 mg of meer, en gebruiksduur van meer dan 90 dagen.
De artsen moeten transaminasen meten bij aanvang en periodiek bij patiënten die langdurig worden behandeld met diclofenac, omdat ernstige hepatotoxiciteit zich kan ontwikkelen zonder een prodroom van onderscheidende symptomen. De optimale tijdstippen voor het verrichten van de eerste en volgende transaminasemetingen zijn niet bekend. Op basis van klinische onderzoeksgegevens en ervaringen na het in de handel brengen moeten de transaminasen binnen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling met diclofenac worden gecontroleerd. Ernstige leverreacties kunnen echter op elk moment tijdens de behandeling met diclofenac optreden. Als de abnormale levertests aanhouden of verergeren, als zich klinische verschijnselen en/of symptomen ontwikkelen die wijzen op leverziekte, of als zich systemische manifestaties voordoen (bv, eosinofilie, huiduitslag, buikpijn, diarree, donkere urine, etc.), moet diclofenacnatrium topische oplossing onmiddellijk worden gestaakt.
Informeer patiënten over de waarschuwingssymptomen en symptomen van hepatotoxiciteit (bijv. misselijkheid, vermoeidheid, lusteloosheid, diarree, pruritus, geelzucht, gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant en “griepachtige” symptomen). Indien zich klinische verschijnselen en symptomen ontwikkelen die wijzen op leverziekte, of indien zich systemische manifestaties voordoen (bv. eosinofilie, huiduitslag, enz.), stop dan onmiddellijk met diclofenac-natrium topische oplossing en voer een klinische evaluatie van de patiënt uit.
Om het potentiële risico op een nadelige levergerelateerde gebeurtenis te minimaliseren bij patiënten die behandeld worden met diclofenac natrium topische oplossing, dient de laagst effectieve dosis voor de kortst mogelijke duur te worden gebruikt. Wees voorzichtig bij het voorschrijven van diclofenacnatrium topische oplossing in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze mogelijk hepatotoxisch zijn (bijv. acetaminofen, antibiotica, anti-epileptica).
5.4 Hypertensie
NSAID’s, waaronder diclofenac, kunnen leiden tot het ontstaan van nieuwe hypertensie of het verergeren van reeds bestaande hypertensie, die beide kunnen bijdragen aan de verhoogde incidentie van CV-incidenten. Patiënten die ACE-remmers (angiotensine converting enzyme), thiazidediuretica of lisdiuretica gebruiken, kunnen een verminderde respons op deze therapieën hebben wanneer ze NSAID’s gebruiken.
Controleer de bloeddruk (BP) nauwgezet tijdens het begin van de NSAID-behandeling en gedurende de gehele duur van de therapie.
5.5 Hartfalen en oedeem
De Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonde een ongeveer tweevoudige toename aan van ziekenhuisopnames voor hartfalen bij COX-2 selectief behandelde patiënten en niet-selectief NSAID-behandelde patiënten in vergelijking met placebo-behandelde patiënten. In een Deens nationaal registeronderzoek van patiënten met hartfalen verhoogde NSAID-gebruik het risico op MI, ziekenhuisopname voor hartfalen, en overlijden.
Overigens zijn vochtretentie en oedeem waargenomen bij sommige patiënten die met NSAID’s werden behandeld. Gebruik van diclofenac kan de CV-effecten van verscheidene therapeutische middelen die worden gebruikt om deze medische aandoeningen te behandelen (bijv. diuretica, ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers) afzwakken.
Vermijd het gebruik van diclofenacnatrium topische oplossing bij patiënten met ernstig hartfalen, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van verergering van het hartfalen. Indien diclofenac-natrium topische oplossing wordt gebruikt bij patiënten met ernstig hartfalen, dient u de patiënten te controleren op tekenen van verergering van het hartfalen.
5.6 Renale toxiciteit en hyperkaliëmie
Renale toxiciteit
Langdurige toediening van NSAID’s heeft geleid tot necrose van de nierpapillen en andere nierschade.
Toxiciteit van de nieren is ook waargenomen bij patiënten bij wie de renale prostaglandinen een compenserende rol spelen bij het in stand houden van de nierperfusie. Bij deze patiënten kan de toediening van een NSAID een dosisafhankelijke vermindering van de prostaglandinevorming veroorzaken en in tweede instantie een vermindering van de bloedstroom in de nieren, hetgeen tot openlijke decompensatie van de nieren kan leiden. Patiënten die het grootste risico lopen op deze reactie zijn patiënten met een verminderde nierfunctie, dehydratie, hypovolemie, hartfalen, leverdisfunctie, patiënten die diuretica en ACE-remmers of ARB’s gebruiken, en ouderen. Het staken van de NSAID-therapie werd meestal gevolgd door herstel tot de toestand van vóór de behandeling.
Er is geen informatie beschikbaar uit gecontroleerde klinische studies over het gebruik van diclofenacnatrium topische oplossing bij patiënten met gevorderde nierziekte. De renale effecten van diclofenacnatrium topische oplossing kunnen de progressie van nierdisfunctie versnellen bij patiënten met reeds bestaande nierziekte.
Corrigeer de volumestatus bij gedehydrateerde of hypovolemische patiënten vóór het starten van diclofenacnatrium topische oplossing. Controleer de nierfunctie bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, hartfalen, dehydratie of hypovolemie tijdens het gebruik van diclofenacnatrium topische oplossing. Vermijd het gebruik van diclofenacnatrium topische oplossing bij patiënten met gevorderde nierziekte, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van verslechtering van de nierfunctie. Indien diclofenac-natriumtopische oplossing wordt gebruikt bij patiënten met gevorderde nierziekte, dient u de patiënten te controleren op tekenen van verslechtering van de nierfunctie.
Hyperkaliëmie
Verhoging van de serumkaliumconcentratie, waaronder hyperkaliëmie, is gemeld bij gebruik van NSAID’s, zelfs bij sommige patiënten zonder nierinsufficiëntie. Bij patiënten met normale nierfunctie zijn deze effecten toegeschreven aan een hyporeninemisch-hypoaldosteronisme toestand.
5.7 Anafylactische reacties
Diclofenac is in verband gebracht met anafylactische reacties bij patiënten met en zonder bekende overgevoeligheid voor diclofenac en bij patiënten met aspirine-gevoelig astma .
Raadpleeg spoedeisende hulp als zich een anafylactische reactie voordoet.
5.8 Exacerbatie van astma gerelateerd aan asperinegevoeligheid
Een subpopulatie van patiënten met astma kan aspirinegevoelig astma hebben, waaronder chronische rhinosinusitis gecompliceerd door neuspoliepen; ernstige, mogelijk fatale bronchospasmen; en/of intolerantie voor aspirine en andere NSAID’s. Omdat kruisreactiviteit tussen aspirine en andere NSAID’s is gemeld bij dergelijke aspirinegevoelige patiënten, is diclofenacnatrium topische oplossing gecontra-indiceerd bij patiënten met deze vorm van aspirinegevoeligheid . Wanneer diclofenac wordt gebruikt bij patiënten met reeds bestaande astma (zonder bekende aspirinegevoeligheid), controleer de patiënten dan op veranderingen in de tekenen en symptomen van astma.
5.9 Ernstige huidreacties
NSAID’s, waaronder diclofenac, kunnen ernstige bijwerkingen van de huid veroorzaken, zoals exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die fataal kunnen zijn. Deze ernstige voorvallen kunnen zich zonder waarschuwing voordoen. Informeer patiënten over de tekenen en symptomen van ernstige huidreacties, en om het gebruik van diclofenacnatrium topische oplossing te staken bij het eerste optreden van huiduitslag of een ander teken van overgevoeligheid. Diclofenacnatrium topische oplossing is gecontra-indiceerd bij patiënten met eerdere ernstige huidreacties op NSAID’s .
Diclofenacnatrium topische oplossing niet aanbrengen op open huidwonden, infecties, ontstekingen of exfoliatieve dermatitis, omdat dit de absorptie en verdraagbaarheid van het geneesmiddel kan beïnvloeden.
5.10 Voortijdige sluiting van de foetale ductus arteriosus
Diclofenac kan voortijdige sluiting van de foetale ductus arteriosus veroorzaken. Vermijd het gebruik van NSAID’s, waaronder diclofenac-natrium topische oplossing, bij zwangere vrouwen vanaf 30 weken zwangerschap (derde trimester) .
5.11 Hematologische toxiciteit
Anemie is voorgekomen bij NSAID-behandelde patiënten. Dit kan het gevolg zijn van occult of grof bloedverlies, vochtretentie, of een onvolledig beschreven effect op de erytropoëse. Indien een patiënt behandeld met diclofenacnatrium topische oplossing tekenen of symptomen van anemie vertoont, controleer dan hemoglobine of hematocriet.
NSAID’s, waaronder diclofenac, kunnen het risico op bloedingsincidenten verhogen. Co-morbide aandoeningen zoals stollingsstoornissen, gelijktijdig gebruik van warfarine, andere anticoagulantia, antiplateletmiddelen (bijv. aspirine), serotonineheropnameremmers (SSRI’s) en serotonine noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) kunnen dit risico verhogen. Bewaak deze patiënten op tekenen van bloedingen.
De effecten van diclofenac op de bloedplaatjesfunctie werden onderzocht bij 10 gezonde proefpersonen die gedurende 7 dagen viermaal daags 80 druppels kregen toegediend. Er was geen significante verandering in de aggregatie van bloedplaatjes na één week behandeling .
5.12 Maskeren van ontsteking en koorts
De farmacologische activiteit van diclofenac bij het verminderen van ontsteking, en mogelijk koorts, kan de bruikbaarheid van diagnostische tekenen bij het opsporen van infecties verminderen.
5.13 Laboratoriumcontrole
Omdat ernstige maag-darmbloedingen, hepatotoxiciteit en nierschade kunnen optreden zonder waarschuwingssymptomen of -symptomen, moet overwogen worden patiënten die langdurig met NSAID’s worden behandeld periodiek te controleren met een CBC en een chemieprofiel.
5.14 Blootstelling aan zonlicht
Instrueer patiënten om blootstelling aan natuurlijk of kunstmatig zonlicht op behandelde knie(ën) te vermijden, omdat onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat topische diclofenacbehandeling resulteerde in een eerder begin van door ultraviolet licht geïnduceerde huidtumoren. De mogelijke effecten van diclofenacnatrium topische oplossing op de huidreactie op ultraviolette schade bij mensen zijn niet bekend.
5.15 Blootstelling aan de ogen
Vermijd contact van diclofenac natrium topische oplossing met ogen en mucosa. Adviseer patiënten om bij oogcontact het oog onmiddellijk uit te spoelen met water of zoutoplossing en een arts te raadplegen als de irritatie langer dan een uur aanhoudt.
5.16 Orale niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van orale NSAID’s met diclofenac-natrium topische oplossing resulteerde in een hoger percentage rectale bloedingen, vaker afwijkend creatinine, ureum en hemoglobine. Gebruik daarom geen combinatietherapie met diclofenacnatrium topische oplossing en een oraal NSAID tenzij het voordeel zwaarder weegt dan het risico en voer periodiek laboratoriumonderzoek uit.Gelijktijdig gebruik van orale NSAID’s met diclofenacnatrium topische oplossing resulteerde in een hoger percentage rectale bloedingen, vaker abnormaal creatinine, ureum en hemoglobine. Gebruik daarom geen combinatietherapie met diclofenacnatrium topische oplossing en een oraal NSAID tenzij het voordeel opweegt tegen het risico en voer periodieke laboratoriumbeoordelingen uit.