Diagnose en behandeling van vroege invasieve baarmoederhalskanker – FIGO stadium 1A1-1B1

Tabel II.

IntermediateRisk Factors	HighRisk Factors
Diepestromale invasie	Lymfekliermetastase
Largetumorgrootte	Parametrialeinvolvement
Lymfovasculaire ruimte-invasie	Positieve tumorresectiemarge

GOG 71 was een gerandomiseerde klinische studie die extrafasciale hysterectomie vergeleek met observatie bij omvangrijke (>4 cm) stadium IB kankers na definitieve bestralingstherapie (RT). Hieruit bleek dat omvangrijke tumoren baat hadden bij extrafasciale hysterectomie en dat de gecombineerde benadering (RT + chirurgie) meer lokale controle opleverde, maar dat er geen overlevingsvoordeel was.

GOG 92 (6) onderzocht de rol van adjuvante bestralingstherapie na chirurgische debulking. Stadium IB baarmoederhalskankerpatiënten die voorafgaande radicale hysterectomie hadden ondergaan met lymfadenectomie van het bekken en negatieve lymfeklieren samen met twee of meer van de volgende: diepe stromale invasie, betrokkenheid van de capillaire lymfatische ruimte of tumorgrootte groter dan of gelijk aan 4 cm werden in de studie opgenomen. De bestralingstherapie-arm vertoonde een statistisch significante (46%) vermindering van het risico van recidief (HR = 0,54, 90% CI 0,35-0,81, p=0,007) in vergelijking met de controle-arm. De verbetering van de algehele overleving (OS) met bestralingstherapie haalde echter geen statistische significantie (HR = 0,70, 90%CI = 0,45-1,05, p=0,074). Zie figuur 1. en figuur 2.

Figuur 1.

Figuur 2.

Hoewel bekken-RT nog steeds een standaardtherapie is voor vroeg invasieve en lokaal gevorderde baarmoederhalskankers, zijn de behandelingsresultaten nog steeds suboptimaal. In meerdere GOG-onderzoeken is gekeken naar de mogelijkheid om bestraling te versterken met chemotherapie. GOG 4 onderzocht de effecten van hydroxyureum (HU) met RT op meer lokaal gevorderde stadia (stadium IIIB en IVA). Hieruit bleek een verbetering in progressievrije overleving (PFS) en OS waardoor HU als standaardvergelijking met nieuwe therapeutische benaderingen kon worden gebruikt. GOG 56 toonde significante resultaten (p=0,006) wanneer HU werd vergeleken met misonidazol en gelijktijdige bekken RT.

GOG 26 toonde aan dat cisplatine het middel van keuze is voor gevorderde of terugkerende baarmoederhalskankers. Dit werd vervolgens uitgebreid tot de behandeling van vroege invasieve baarmoederhalskanker. GOG 120 toonde een verdraagbaar doseringsschema van cisplatine+RT aan dat mogelijk kon worden toegepast op stadium IA-IB.

Vele intergroep trials vergeleken cisplatine met ofwel 5FU of HU met gelijktijdige RT, zoals GOG 85, 123 en 109. GOG 109 had echter de grootste bijdrage aan de GOG. Deze studie beoordeelde patiënten met baarmoederhalskanker van stadium IA2, IB en IIA die chirurgisch werden behandeld met radicale hysterectomie en bekkenlymfadenectomie; met bevindingen van positieve bekkenlymfeklieren, positieve resectiemarges of parametriale betrokkenheid. De twee armen van de studie waren bestralingstherapie alleen versus bestralingstherapie met gelijktijdige cisplatine chemotherapie.

De PFS en OS toonden significante resultaten in de RT+ Chemotherapie behandeling (CT) arm. De verwachte PFS op 4 jaar was 63% voor de RT-arm en 80% voor de RT+CT-arm. De verwachte totale overleving na 4 jaar was 71% voor de RT-arm en 81% voor de RT+CT-arm. Er werd een follow-up studie uitgevoerd en de subgroepanalyse onderzocht de rol van verschillende prognostische factoren, zoals tumorgrootte, invasiediepte, LVSI, marge status, parametriale betrokkenheid en nodale status. De resultaten van de studie toonden aan dat leeftijd, histologisch type en tumorgraad binnen geen van beide behandelingsgroepen prognostisch waren, maar dat het voordeel van CT in beide armen vergelijkbaar was.

Tumorgrootte en lymfekliermetastasen bleken echter significante prognostische factoren te zijn. Het voordeel van de toevoeging van CT was het duidelijkst wanneer de tumor groter was dan 2 cm (p=0,17 voor grootte kleiner dan 2 cm, p=0,009 voor grootte groter dan 2 cm). Wanneer de tumor groter was dan 2 cm, resulteerde de toevoeging van CT in 19% verbetering van de 5-jaars overleving. Er werd verondersteld dat grootte een surrogaat zou kunnen zijn voor het voorspellen van het risico van nodale metastasen. Met betrekking tot lymfekliermetastasen deden patiënten het slechter in de RT alleen groep als er twee of meer bekkenkliermetastasen waren, of als de tumor groter was dan 2 cm. Het voordeel van CT bij patiënten met 2+ lymfeklieren werd aangetoond door een geschatte 20% verbetering in 5-jaars overleving (p=0,006). Zie figuur 3., figuur 4. en figuur 5.

Figuur 3.

Figuur 4.

Figuur 4.

Figuur 5.

De GOG 0263 is een lopende gerandomiseerde fase III-studie die tot doel heeft te onderzoeken of er al dan niet een verbetering zou zijn in het 3-jaars recidiefvrij interval bij postoperatieve patiënten met baarmoederhalskanker stadium I-IIA met intermediaire risicofactoren door toevoeging van wekelijkse cisplatine CT aan RT. Intermediaire risicofactoren worden gedefinieerd als diepe stromale invasie, grote tumorgrootte en LVSI. De reden voor deze studie was dat is aangetoond dat patiënten met intermediaire factoren een recidiefpercentage van 30% hebben, vergelijkbaar met die van patiënten met één hoge risicofactor. Patiënten in deze studie moeten negatieve lymfeklieren, parametriale betrokkenheid, of positieve resectiemarges hebben. Voor patiënten met positieve lymfovasculaire ruimte-invasie (LVSI) moet een van de volgende zaken aanwezig zijn: diepe 1/3 penetratie, middelste 1/3 penetratie, klinische tumor groter dan of gelijk aan 2 cm, of oppervlakkige 1/3 penetratie, klinische tumor groter dan of gelijk aan 5 cm. Voor degenen met negatieve LVSI betrokkenheid, moet de tumor de middelste of diepe derde penetratie omvatten, of de klinische tumor moet groter zijn dan of gelijk aan 4 cm.

Adjuvante Trials

De GOG blijft het effect van adjuvante chemotherapie onderzoeken om behandelingen voor vroege invasieve baarmoederhalskanker te standaardiseren.

GOG 0724 gaat door met het werven van deelnemers door het onderzoeken van postoperatieve stadium IA2, IB of IIA baarmoederhalskankerpatiënten met hoog-risico kenmerken (positieve bekkenknopen, parametriale betrokkenheid, positieve para-aortale knopen), die volledig gereseceerde tumoren hebben (PET/CT negatief). De patiënten krijgen gelijktijdig wekelijks cisplatine en RT +/- brachytherapie, of gelijktijdig wekelijks cisplatine en RT +/- brachytherapie gevolgd door carboplatine en paclitaxel.

In deze studie zal de toevoeging van systemische adjuvante therapie met paclitaxel en carboplatine na radicale chirurgie en chemoradiatie in een vroeg stadium worden geëvalueerd; terwijl hoog-risicopatiënten worden beoordeeld op de vermindering van het recidiverisico en de verbetering van de ziektevrije overleving en de algehele overleving.

GOG 9926 is een lopende fase I-studie die tot doel heeft de maximaal getolereerde dosis (MTD) en dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) te bepalen van adjuvante carboplatine- en paclitaxelchemotherapie na gelijktijdige wekelijkse cisplatine-chemotherapie en uitgebreide veldbestraling bij vrouwen met nieuw gediagnosticeerde baarmoederhalskanker stadium IB-IVA, met bevestigde positieve para-aortaklieren, door PET/CT-scan, fijne naald biopsie, extra peritoneale biopsie, laparoscopische biopsie of lymfadenectomie. De patiënten worden aangewezen voor cisplatine met gelijktijdige dagelijkse RT gevolgd door brachytherapie. Na voltooiing van de chemoradiatie krijgen de patiënten adjuvante +carboplatine.

GOG 9929 is een andere lopende fase 1-studie die vrouwen blijft rekruteren met stadium IB2/IIA met positieve para-aorta-lymfeklieren of stadia IIB/IIIB/IVA met positieve bekken- en/of para-aorta-lymfeklieren. De nodale status werd bevestigd door PET/CT-scan, fijne naald biopsie, extra peritoneale biopsie, laparoscopische biopsie of lymfadenectomie. De studie heeft tot doel de MTD en DLT van adjuvant ipilimumab te maximaliseren na gelijktijdige wekelijkse cisplatine en uitgebreide veldbestraling gevolgd door intracavitaire brachytherapie.

GOG 0278, ConCerv en SHAPE zijn drie lopende studies waarin minder radicale chirurgie wordt geëvalueerd. GOG 0278 is een interventionele studie waarin het effect van niet-radicale chirurgie op de blaas-, darm- en seksuele functie wordt beoordeeld en waarin de incidentie en ernst van lymfoedeem na niet-radicale chirurgie wordt onderzocht. Patiënten met stadium 1A1 met LVSI invasie en IA2-IB1 baarmoederhalskanker ondergaan ofwel extrafasciale hysterectomie ofwel kegelbiopsie met pelviene lymfadenectomie, afhankelijk van de vruchtbaarheidswens. Patiënten die worden opgenomen, krijgen een preoperatief en postoperatief onderzoek naar blaas-, darm- en seksuele functie. De follow-up omvat 4-6 weken na de ingreep, om de 3 maanden gedurende het eerste jaar, daarna om de 6 maanden gedurende 2 jaar.

Samenvatting

Behandelingen voor invasieve baarmoederhalscarcinomen in een vroeg stadium blijken een gelijkwaardig oncologisch resultaat op te leveren. Verdere evaluatie en bespreking zijn nodig om patiënten te helpen hun beste zorgoptie te bepalen.

Voor laesies in stadium IA1 kan een kegelbiopsie met negatieve marges of een extrafasciale hysterectomie worden uitgevoerd. Letsels in stadium IA2 kunnen worden behandeld met gemodificeerde radicale hysterectomie en bekkenlymfadenectomie met of zonder para-aortale lymfeklierdissectie. Bestralingstherapie kan als primaire behandelingsmodaliteit worden gebruikt als de patiënten geen geschikte chirurgische kandidaten zijn. Trachelectomie met laparoscopische of bekkenlymfadenectomie kan worden uitgevoerd indien behoud van vruchtbaarheid gewenst is.

Radicale hysterectomie en bekkenlymfadenectomie met aangepaste postoperatieve adjuvante therapie wordt aanbevolen voor stadium IB1 laesies. Gelijktijdige chemotherapie op basis van cisplatine, radiotherapie van het bekken en brachytherapie zijn alternatieve behandelingsvormen waarvan is aangetoond dat de genezingspercentages vergelijkbaar zijn met die van chirurgie.

Vrouwen met stadium IB baarmoederhalskanker en negatieve lymfeklieren met hoog-risico kenmerken (2 cm of meer diepe stromale invasie, capillaire lymfatische ruimte betrokkenheid, of tumorgrootte >4 cm) heeft de toevoeging van adjuvante bestralingstherapie na chirurgische debulking een verminderde incidentie van lokaal recidief aangetoond met weinig of geen effect op de algehele overleving.

Gezamenlijke cisplatine chemotherapie met bestralingstherapie bleek te resulteren in hogere overall overlevingspercentages bij patiënten met baarmoederhalskanker stadium IA2, IB en IIA die positieve pelviene lymfeklieren, positieve resectieranden of parametriale betrokkenheid vertoonden na radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie.

Onder andere lopende studies onderzoeken de potentiële voordelen van bestraling met gelijktijdige cisplatine chemotherapie voor postoperatieve stadium I-IIA baarmoederhalskankerpatiënten met intermediaire risicofactoren (diepe stromale invasie, grote tumorgrootte en LVSI). De effecten van adjuvante chemotherapie voor postoperatieve baarmoederhalskankerpatiënten met stadium IA2, IB, of IIA met hoog-risico kenmerken (positieve bekkenknopen, parametriale betrokkenheid, positieve para-aortale knopen) worden ook onderzocht in lopende klinische trials.

Conclusie

Met gevestigde screeningprogramma’s voor baarmoederhalskanker in Noord-Amerika, wordt invasieve baarmoederhalskanker gewoonlijk in een vroeg stadium gediagnosticeerd (stadium IA1-IB1), en wordt het vaak adequaat behandeld. Er lijkt echter een variatie in de praktijk te bestaan, met een minimum aan bewijs van hoge kwaliteit om beslissingen op te baseren of patiënten adequaat te begeleiden. Momenteel ontbreekt het aan een gestandaardiseerde behandeling voor vrouwen met lokaal invasieve baarmoederhalskanker, vooral voor vrouwen met hoge risicofactoren. Indien behoud van toekomstige vruchtbaarheid gewenst is voor patiënten met stadium IA1 en IA2 invasief cervixcarcinoom, kunnen vruchtbaarheidsparende procedures worden uitgevoerd, zoals conusbiopsie of trachelectomie met laparoscopische of robotische bekkenlymfadenectomie. Adjuvante bestraling kan het risico van kankerrecidief bij patiënten met intermediaire risicofactoren verminderen. Aan de andere kant resulteert gelijktijdige cisplatine chemotherapie en bestralingstherapie in een hogere algehele overleving voor postoperatieve patiënten met hoge risicofactoren. Verdere kennis uit lopende klinische trials is gericht op het bereiken van niet alleen het beste oncologische resultaat, maar ook met de minst invasieve behandelingen.

Wat is het bewijs voor specifieke aanbevelingen voor beheer en behandeling?

Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. “Screening and cervical cancer cure: population based cohort study”. BMJ. vol. 344. 2012 Mar 1. pp. e900

Moyer, VA. “Screening op baarmoederhalskanker: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement”. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.

Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. “Innovations in the treatment of invasive cervical cancer”. Cancer. vol. 98. 2003. pp. 2052-63.

Berek, JS, Hacker, NF. “Gynecologic Oncology. 2010.

Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. “A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.

Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. “GOG 92: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006 May 1. pp. 169-76.

Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. “GOG 109: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix”. Gynecol Oncol. vol. 96. 2005 Mar. pp. 721-8.

Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. “Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial”. J Clin Oncol. vol. 18. 2000 Apr. pp. 1606-13.

“Fase III gerandomiseerd onderzoek naar adjuvante bestraling versus chemoradiatie bij patiënten met baarmoederhalskanker in stadium I-IIA met intermediair risico, behandeld met initieel radicale hysterectomie en lymfadenectomie van het bekken”. Studievoorzitter: Sang Yough Ryu. 20 juni 2011.

“Fase III gerandomiseerd onderzoek naar gelijktijdige chemotherapie en bestraling van het bekken met of zonder adjuvante chemotherapie bij hoog-risico patiënten met vroeg-stadium baarmoederhalscarcinoom na radicale hysterectomie”. Studievoorzitter: Anuja Jhingran.

“A Phase I Evaluation of Extended Field Radiation Therapy with Concomitant Cisplatin Chemotherapy Followed by Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy in Women With Cervical Carcinoma Metastatic to the Para-aortic Lymph Nodes”.

“A Phase III Trial of Adjuvant Chemotherapy Following Chemoradiation as Primary Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer Compared to Chemoradiation Alone: The OUTBACK Trial”.

“A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes”.

“Interventional Trial, Evaluation of Physical Function and Quality of Life (QOL) Before and After Non-radical Surgical Therapy (Extra Fascial Hysterectomy or Cone Biopsy With Pelvic Lymphadenectomy) for Stage IA1 (LVSI+) and IA2-IB1 (=/<2CM) Cervical Cancer”.

“Onderzoeken – Grafiek”.

Abe, A. “Adjuvante chemotherapie na gelijktijdige chemoradiotherapie voor baarmoederhalskanker met lymfadenopathie”. Oncol Lett. December 2011.

Omura, GA. “Progress in Gynecologic Cancer Research: The Gynecologic Oncology Group Experience”. Semin Oncol. vol. 35. 2008. pp. 507-521.

Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. “Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group”. Gynecol Oncol. vol. 89. 2003. pp. 343-353.

Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. “Radiotherapie en chemoradiatie na chirurgie voor vroege baarmoederhalskanker”. Cochrane database Syst Rev. vol. 5. 2012. pp. CD007583

Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. “Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience”. Int J Gynecol Cancer. vol. 23. 2013. pp. 567-575.

Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. “A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 73. 1999. pp. 177-183.

Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. “Twelve years experience with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer”. J Obstet Gynaecol. vol. 30. 2010. pp. 294-298.

Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. “Primary therapy for early-stage cervical cancer: radical hysterectomy vs radiation”. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.

Querleu, D, Morrow, CP. “Classificatie van radicale hysterectomie”. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.

Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. “Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study”. Gynecol Oncol. vol. 38. 1990. pp. 352-357.