Een panel van deskundigen bestaande uit negen internationale kankeronderzoekers en praktiserende oncologen kwam in Boston bijeen om het verleden, het heden en de toekomst van het gebruik van antiestrogenen bij de behandeling van borstkanker te bespreken. Het eerste artikel in deze serie, gebaseerd op de presentaties van het symposium, ging over de optimale duur van tamoxifen-gebruik (oktober 1996). Deze maand onderzoekt het panel de niet-kanker voordelen van tamoxifen, alsmede het potentiële risico van endometriumkanker. Het symposium werd gesponsord door Zeneca Pharmaceuticals.
BOSTON-Wanneer men de voordelen van tamoxifen (Nolvadex) therapie afweegt tegen het mogelijke risico van het induceren van baarmoederkanker, “dan wegen de voordelen van tamoxifen voor botten, lipiden, overleving, en de vermindering van contralaterale borstkanker veel zwaarder dan de risico’s van baarmoederkanker,” zei Vasilios Assikis, MD, van de Northwestern University, tijdens de tamoxifen rondetafelconferentie.
Hoewel tamoxifen een krachtig antiestrogen is, heeft het ook een “oestrogene kieteling” die positieve effecten heeft op de botdichtheid en het lipidengehalte, merkte V. Craig Jordan, PhD, DSc, rondetafelvoorzitter en directeur van het Robert H. Lurie Breast Cancer Research Program in Northwestern.
Providing Support for Bones
In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat in het midden van de jaren tachtig werd uitgevoerd bij 140 postmenopauzale vrouwen met node-negatieve borstkanker, hebben dr. Jordan en zijn toenmalige collega’s in Wisconsin dat adjuvant tamoxifen (20 mg/dag gedurende 2 jaar) de botdichtheid in de lumbale wervelkolom handhaafde (zoals bepaald met dubbel-foton absorptiometrie).
Deze resultaten werden in 1993 bevestigd door Australische onderzoekers, die ook aantoonden dat tamoxifen de botdichtheid in de femurhals handhaafde. “Dus dit droeg bij aan het idee dat vrouwen die aanleg hadden voor osteoporose, steun voor hun botten konden krijgen van antikankertherapie,” zei Dr. Jordan.
Een recent tweejarig onderzoek uit Kopenhagen toonde opnieuw aan dat de botdichtheid in de lumbale wervelkolom stabiel blijft bij vrouwen die met tamoxifen zijn behandeld, maar afneemt bij controles, voegde hij eraan toe.
De gunstige invloed van tamoxifen op de botdichtheid bleek zo intrigerend, merkte Dr. Jordan, dat het de aanzet heeft gegeven tot de ontwikkeling van een hele klasse geneesmiddelen die gericht zijn op de preventie van osteoporose en die zich momenteel in klinische proeven bevinden.
The Lipid Story
Wat de effecten van tamoxifen op de lipiden betreft, kwamen Dr. Jordan en zijn collega’s na negen klinische proeven te hebben bestudeerd tot de conclusie dat “er geen twijfel over bestaat dat tamoxifen een gunstig effect heeft op de verlaging van het cholesterolgehalte”. Hun onderzoek uit 1996, gepubliceerd in het Cancer Journal, toonde een gemiddelde daling aan van 13% in het totale cholesterolgehalte bij vrouwen die met tamoxifen werden behandeld, samen met een daling van 19% in het gehalte aan lage-densiteit-lipoproteïne (LDL), maar geen verandering in het gehalte aan hoge-densiteit-lipoproteïne (HDL).
Deze lipidenstudies vormden de basis voor latere trials waarin het effect van langdurige tamoxifen-therapie op hart- en vaatziekten werd onderzocht, aldus Dr. Jordan.
In de gerandomiseerde Schotse trial halveerde 5 jaar tamoxifen-therapie, begonnen bij het eerste borstkankerrecidief, het aantal fatale myocardinfarcten bij postmenopauzale vrouwen. Slechts 10 dodelijke hartaanvallen kwamen voor bij de 200 met tamoxifen behandelde patiënten, vergeleken met 25 sterfgevallen bij de 251 patiënten in de observatiearm – een “opmerkelijk verschil”, aldus Dr. Jordan.
Endometriumkankerrisico overdreven
Dr. Assikis wees erop dat veel van de bezorgdheid over endometriumkanker en tamoxifen teruggaat tot een case-control studie uit 1993, gebaseerd op gegevens van het Yale-New Haven Tumor Registry. De auteurs concludeerden dat endometriumkankers die zich ontwikkelen na tamoxifen-therapie meer kans hebben op hooggradige tumoren met een slechte prognose.
Het onderzoek van Dr. Assikis naar alle 350 gevallen van endometriumkanker bij met tamoxifen behandelde patiënten die in de wereldliteratuur zijn gemeld, leidde echter tot de tegenovergestelde conclusie. “De literatuur vertelt ons dat de endometriumkanker die optreedt bij tamoxifen-behandelde patiënten een laaggradige ziekte in een laag stadium is,” zei Dr. Assikis.
Richard Barakat, MD, sloot zich hierbij aan en merkte op dat de Yale-New Haven Tumor Registry-studie, met slechts 53 patiënten, zeer klein was, en slechts 15 van de patiënten tamoxifen hadden gekregen. “
Een onderzoek uitgevoerd door Dr. Barakat en zijn collega’s van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center toonde aan dat de meeste endometriumkankers die zich ontwikkelen bij vrouwen die met tamoxifen worden behandeld, graad 1 of 2 laesies zijn. Bovendien is het sterftecijfer als gevolg van endometriumkanker bij borstkankerpatiënten die met tamoxifen zijn behandeld – 15% – hetzelfde als zou worden verwacht voor alle endometriumkankers.
“We kunnen vrij duidelijk concluderen dat tamoxifen-geassocieerde endometriumkankers geen slechtere prognose hebben, zich niet agressiever lijken te gedragen dan tuin-variëteits endometriumkankers,” zei Dr. Barakat.
Geen verband met langere duur
Dr. Assikis’ review vond geen verband tussen dagelijkse tamoxifen dosis of gebruiksduur en endometriumkanker. “In tegenstelling tot wat sommige onderzoekers hebben beweerd, zien we geen enorme toename in de frequentie van meldingen van endometriumkanker bij een gebruiksduur van langer dan 2 jaar,” zei Dr. Assikis.
Hij wees er ook op dat het relatieve risico van een vrouw om endometriumkanker te ontwikkelen terwijl ze tamoxifen gebruikt, laag is, met naar schatting twee tot drie endometriumkankers per 1.000 vrouwenjaren tamoxifengebruik.
Dr. Jordan voegde eraan toe dat veel van de endometriumkankers die zijn gemeld bij met tamoxifen behandelde patiënten reeds bestaande tumoren lijken te zijn, en dat een deel van het verhoogde risico op endometriumkanker dat wordt gezien met tamoxifen-gebruik het resultaat kan zijn van een “detectiebias.”
Omdat artsen zich meer bewust zijn van het verhoogde risico op endometriumkanker bij vrouwen die tamoxifen gebruiken, zei hij, kunnen ze agressiever zijn in het screenen op en het opsporen van deze vormen van kanker.
Van de 16 endometriumkankers die werden gevonden in een tamoxifen-studie die in 1993 werd gerapporteerd, kwamen er volgens hem 12 voor bij vrouwen die het middel minder dan 2 jaar hadden gebruikt, wat suggereert dat er sprake was van een reeds bestaande ziekte of een ongewoon korte latentietijd.
Vergelijking van de absolute aantallen gevallen van baarmoederkanker, hart- en vaatziekten en contralaterale borstkanker helpt de verhouding tussen de voordelen en de risico’s van tamoxifengebruik in perspectief te plaatsen, merkte Joseph Ragaz, MD, van de University of British Columbia School of Medicine, Vancouver op.
“Omdat de incidentie van baarmoederkanker laag is, is het totale aantal sterfgevallen door baarmoederkanker ook vrij laag,” zei hij. “Dus zelfs als dit aantal zou worden verdubbeld door tamoxifengebruik, zouden de absolute aantallen nog steeds vrij laag zijn en het verhoogde risico op overlijden door baarmoederkanker klein.”
Hoewel, vervolgde hij, “de absolute aantallen sterfgevallen door hart- en vaatziekten en contralaterale borstkanker zijn zeer hoog. Dus zelfs een bescheiden vermindering van het sterfterisico door deze aandoeningen, met gebruik van tamoxifen, kan resulteren in een zeer hoog absoluut aantal geredde levens.”