De pathologische grondslagen van multiple sclerose: Current Considerations

Mechanismen van multiple sclerose

Bij de pathogenese van MS worden ontstekingsmediatoren geïnitieerd en in stand gehouden, wat leidt tot apoptose van oligodendrocyten en beschadiging van de myelineschede van het axon.2 Myeline is essentieel voor de prikkelgeleiding van het ene zenuwcellichaam naar het andere.7 Verminderde geleidingscapaciteit veroorzaakt stoornissen in het gevoel, de beweging, de cognitie of andere functies, afhankelijk van welke zenuwen beschadigd zijn.8 Remyelinisatie treedt op; herhaalde aanvallen op de myeline leiden echter tot steeds minder effectieve remyelinisatie totdat zich een littekenachtige laesie, een plaque, rond het beschadigde axon vormt.2,8

Een actieve laesie is een focaal gebied van myelineverlies dat is geïnfiltreerd met variabele ontstekingscomponenten, afbraakproducten van myeline, littekenvorming (gliose) en relatief behoud van de axonale structuur.9 De ontsteking die in acute laesies wordt gezien, verandert in de loop van de tijd en neemt af met de leeftijd van de patiënt en de duur van de ziekte.9 Vroeg in het ziekteverloop bevinden deze focale laesies zich voornamelijk in de WM,2 en naarmate de ziekte vordert, leidt wijdverspreide demyelinisatie met axonaal verlies tot diepgaande weefselatrofie in de hersenen en het ruggenmerg.2

Het exacte mechanisme van directe schade aan oligodendrocyten en axonen is niet volledig begrepen, maar het omvat waarschijnlijk cluster van differentiatie (CD) 4+ en CD8+ T-cel activiteit, B-cel activiteit, antilichaam productie, geactiveerde microglia en macrofagen, en indirecte effecten van pro-inflammatoire cytokines, zoals interleukine-17, tumor necrose factor alfa, en stikstofmonoxide.1 Resultaten van recente studies hebben de kijk op de pathogenese van MS aanzienlijk verbreed. Hoewel vroege concepten zich voornamelijk richtten op T-cel interacties als belangrijke mediatoren in ontstekingsschade binnen het CZS, suggereren nieuwe aanwijzingen dat B-cellen en andere immuuncellen een vergelijkbaar belangrijke rol spelen.10,11 De rol van B-cellen in MS wordt bevestigd door het succes van klinische proeven met monoklonale antilichamen die zich richten tegen de B-cel CD20 oppervlaktemarker om de vorming van nieuwe ontstekingslaesies in relapsing ziekte te verminderen.1,10 De voordelen van anti-CD20 therapie lijken niet gerelateerd te zijn aan een vermindering van antilichamen, en abnormale niveaus van antilichamen blijven in de cerebrale ruggenmergvloeistof, wat wijst op een antilichaam-onafhankelijke rol van B-cellen.11

De immunopathogenese van MS wordt verondersteld meerdere complexe gebeurtenissen in te houden, waaronder de activering van myeline-reactieve T-cellen. Het adaptieve immuunsysteem heeft lymfocyten nodig, zoals CD4+ en CD8+ T-cellen en B-cellen, om vreemde antigenen op te sporen en erop te reageren.8,10 Bij MS zijn B-cellen mogelijk in staat myelinepeptide-antigenen te presenteren aan autoreactieve T-cellen, wat resulteert in hun activering en proliferatie.10 Meer recent lijkt er een mogelijkheid te zijn voor meer dynamische, bidirectionele uitwisselingen van B-cellen tussen het CZS en de periferie, zoals klonale expansie, die in beide voorkomt.11 Lymfocyten krijgen toegang tot het CZS door een verstoring van de hersen-bloedbarrière (BBB), vermoedelijk door een uitlokkende factor, zoals een virus.1,8 Historisch wordt het op gang brengen van de ontstekingscascade toegeschreven aan CD4+ T-cellen van klasse II van het major histocompatibility complex (MHC)2,8; de CD8+ T-celpopulaties van klasse I van het MHC vertonen echter een dominante klonale expansie in MS-laesies.2

Lymfocyten dringen het CZS binnen en brengen een ontstekingscascade op gang, die leidt tot het vrijkomen van cytokinen en chemokinen. Sommige daarvan werken ontstekingsbevorderend en veroorzaken directe schade aan neuronen en oligodendrocyten, terwijl andere ontstekingsremmend werken en de schade beperken.1 Bovendien kunnen B-cellen bijdragen aan schade aan het CZS door de afscheiding van myeline-reactieve antilichamen, die na binding aan weefseloppervlakken de schade aan neuronale structuren bevorderen.10 Initiële weefselschade in het CZS gaat ook gepaard met de rekrutering van andere immuun mediatoren, waaronder microglia, macrofagen en astrocyten, die zowel schadelijke als beschermende effecten kunnen uitoefenen op myeline en axonen.1,12 Macrofagen, wanneer geactiveerd, scheiden ontstekingsbevorderende mediatoren af zoals stikstofmonoxide, cytokines, glutamaat en reactieve zuurstofspecies.12 Omgekeerd is voor axonale groei en remyelinisatie fagocytose van myeline debris door macrofagen/microglia vereist.11 Astrocyten geven ontstekingsbevorderende mediatoren af1,9 terwijl ze ook bijdragen aan de homeostatische functies van de cellen, zoals het in stand houden van de BBB.1 De dubbele mechanismen en de rol van veel van deze ontstekingscomponenten bij MS zijn nog niet volledig opgehelderd.1

MS-laesies ontwikkelen zich anders tijdens vroege ziektefasen dan tijdens chronische ziektefasen.9 Acute actieve laesies die kenmerkend zijn voor vroege of relapsing ziekte worden geïnfiltreerd door macrofagen die myeline debris bevatten.9 Bij progressieve ziekte ontwikkelen zich chronische laesies die bestaan uit volledig gedemyeliniseerde axonen en een substantieel verlies van oligodendrocyten, waardoor ze kwetsbaar worden voor ontstekingsmediatoren.9 Microfagen en microglia nemen in de loop van de tijd af, terwijl astrocyten gliale vezels produceren om de gedemyeliniseerde laesie op te vullen, waardoor een gliaal litteken (plaque) achterblijft.9 Dit astrocytische litteken was voor Charcot, de eerste persoon die de MS-laesie identificeerde, aanleiding om de ziekte sclerose en plaque te noemen.9 Ontsteking, het kenmerk van de MS-pathologie, is aanwezig, maar de ernst ervan neemt af met hogere leeftijd en ziekteduur.9 Bovendien organiseren dichte aggregaten van ontstekingscellen, die mogelijk worden gefaciliteerd door B-cellen, zich binnen het CZS in structuren die lijken op kenmerken van lymfeklieren. Deze gecompartimenteerde structuren, tertiaire lymfoïde organen genoemd, blijven bijdragen aan de inflammatoire neuronale axonale en synaptische destructie in de hersenschors van patiënten met MS, zelfs nadat de T-cel en B-cel ontsteking is afgenomen.2,9-11 De ontsteking kan gedeeltelijk opgesloten zitten achter een gesloten of herstelde BBB, aangezien perivasculaire inflammatoire infiltraten soms worden geïdentificeerd in chronische laesies.9 Voortdurende axonale schade en neurodegeneratie die optreedt na de afname van de ontstekingsreactie impliceert dat andere mechanismen, zoals mitochondriaal falen, een belangrijke rol spelen in het bestendigen van neuronale schade in gevorderde ziekte.9

Gray Matter and White Matter Pathology

MS is klassiek beschouwd als een witte stof ziekte.13 Hoewel het nu bekend is dat GM een belangrijke rol speelt in het ziektebeloop, geeft inzicht in de progressie van WM-laesies een waardevol inzicht in de pathologische variabiliteit van de laesies.

Actieve WM-laesies worden momenteel ingedeeld in 4 immunopatronen, die elk een ander doel van verwonding vertegenwoordigen (tabel 2).9 Elk patroon vertegenwoordigt een verschillend pathofysiologisch mechanisme dat macrofaagactivatie en gelijktijdige myelineafbraak inhoudt.9 In laesiepatronen I en II, wordt demyelinisatie voornamelijk veroorzaakt door directe schade aan myeline componenten, terwijl laesiepatronen III en IV worden gekenmerkt door het verlies van periaxonale myeline componenten en de dood van de oligodendrocyten.9 Alle 4 laesiepatronen worden uiteindelijk volledig gedemyeliniseerd en gaan over in een gemeenschappelijke inactieve toestand.7

Sinds de introductie van myeline-immunohistochemie is de kennis van GM-pathologie die geassocieerd wordt met MS sterk uitgebreid.13,14 Bovendien hebben nieuwe magnetische resonantiebeeldvormingsmethoden (MRI) de in vivo detectie verbeterd, hoewel de meerderheid van de corticale laesies nog door geen enkele MRI-techniek wordt gezien.9 Het optreden van corticale GM en diepe grijze stof (DGM) neurodegeneratie is een belangrijke vroege gebeurtenis in de pathogenese van MS.9,15,16 Niet alleen is GM-pathologie zeer heterogeen bij verschillende patiënten,15 maar corticale demyelinisatie en neurodegeneratie is uitgebreid en manifesteert zich in alle fasen van de relapsing-remitting ziekte.9,17-19 In studies van patiënten met CIS en RRMS werd alleen GM atrofie waargenomen vroeg in het ziektebeloop.16,20 Bovendien werd in postmortale en klinische MRI studies geen correlatie gevonden tussen het corticale laesievolume en het WM laesievolume.21,22 GM laesies bleken significant te verschillen van WM laesies en hadden minder of geen immunoactivatie.14 De GM demyelinisatie en axonale degeneratie kan dus veroorzaakt worden door een onafhankelijk, primair ziekteproces dat ontstaat in de GM of een secundair ziekteproces veroorzaakt door schade aan de WM.9,13

In de afgelopen jaren is GM naar voren gekomen als een brandpunt van MS-onderzoek. Neurodegeneratie in de GM is wellicht relevanter om de handicap van MS te begrijpen dan neurodegeneratie in de WM. Een vroege studie van de relatie tussen het totale hersenvolume en invaliditeit vond dat patiënten met MS een laag totaal hersenvolume (P = .003) en GM volume (P = .003) hadden. Er was een niet-significante trend voor laag WM-volume (P = .052) in vergelijking met de controlegroep.23 GM-volume was geassocieerd met progressieve klinische MS-betrokkenheid en hoge EDSS-score (P <.01), wat erop wijst dat GM-atrofie relevanter kan zijn voor klinische progressie dan WM-atrofie.23 Studies die WM-laesiebelasting evalueren, hebben vergelijkbare uitkomsten opgeleverd.

Vindingen van een systematische review en meta-analyse van primair onderzoek dat cognitieve functie relateert aan WM-laesiebelasting, identificeerden een bescheiden correlatie bij patiënten met MS (r = -0,30; 95% CI, -0,34 tot -0,26) van MRI-maten van de totale WM-laesies en cognitieve functie. Er is geen studie geweest van meer dan 100 patiënten met resultaten die een sterke correlatie aantonen tussen WM-laesies en cognitieve functie.24 In een longitudinale MRI-studie van patiënten met MS was er geen aanzienlijk verschil in WM-laesievolume bij 3 jaar follow-up bij patiënten die klinisch verslechterden dan bij patiënten die klinisch stabiel waren.25 Het corticale laesievolume op baseline en bij follow-up correleerde met de EDSS-score op baseline (r = .36; P ≤.001) en na verloop van tijd (r = .51; P ≤.001).25 WM-schade kan onafhankelijk zijn van de GM-pathologische gebeurtenissen, en WM-veranderingen kunnen momenteel niet worden gebruikt om die patiënten te onderscheiden met uitgebreide GM-ziekte in de klinische praktijk of om de klinische resultaten op lange termijn te voorspellen.22

De resultaten van meerdere cross-sectionele en longitudinale studies die de relatie van GM laesies met invaliditeit hebben geëvalueerd, tonen aan dat corticale laesies gerelateerd zijn aan fysieke en cognitieve beperkingen.25-28 Demyelinisatie, neuronatrofie, neuronaal verlies, en axonaal verlies in DGM kunnen bijdragen aan klinische invaliditeit en invaliditeit op lange termijn bij patiënten met MS.29 Nelson et al. probeerden corticale laesies in subtypes in te delen om een beter inzicht te krijgen in hun invloed op cognitieve uitkomsten.28 Zij ontdekten dat de grootte van de laesie, en niet het weefsel ervan, de correlatie met cognitieve stoornissen beter kan verklaren.28

Wegens slechte visualisatie wordt MRI-hersenvolume, of hersenatrofie, vaak gebruikt als alternatief voor corticale laesiebeoordeling in klinische trials. De resultaten van verschillende cross-sectionele studies tonen een verband aan tussen wijdverspreide GM atrofie en cognitieve en fysieke invaliditeit.23-33 Bovendien is een robuust verband aangetoond tussen GM atrofie en DGM atrofie op verschillende maatstaven van ziekteprogressie over alle fenotypes.34,35 Bovendien is aangetoond dat GM atrofie een significante MRI variabele is als het gaat om EDSS meting.31

Van bijzonder belang is de relatie tussen cognitief functioneren en GM neurodengeratie. DGM (b.v. basale ganglia, caudate, thalamus, putamen, claustrum, hypothalamus, en amygdala) speelt een rol in cognitieve functie. De atrofie van specifieke gebieden correleert met cognitieve stoornissen. Volumeverlies van de thalamus en het putamen dragen in belangrijke mate bij aan de snelheid waarmee informatie wordt verwerkt,36 en hippocampale laesies vertonen een sterke associatie met een verminderd visuospatieel geheugen en verwerkingssnelheid.26 Nieuwe gegevens suggereren dat volumeverlies van de DGM de progressie van MS kan bevorderen, vooral bij gevorderde ziekte. De resultaten van een grote multicenter studie tonen aan dat het volumeverlies in de DGM sneller was dan wat is waargenomen in andere hersengebieden in alle klinische fenotypen, en het DGM volumeverlies was het enige gebied dat geassocieerd was met accumulatie van invaliditeit.35 Interessant is dat de atrofiesnelheden van corticale gebieden in specifieke gebieden en klinische fenotypen niet met elkaar geassocieerd waren.35 WM vertoonde geen significante snelheid van volumeverlies in gezonde controles of in klinische fenotypen.35

Azevedo e.a. rapporteerden resultaten die aangaven dat thalamische atrofie kan worden gebruikt als een potentiële biomarker om neurodegeneratie bij patiënten met MS te beoordelen.37 Thalamische atrofie treedt vroeg in het ziektebeloop op en correleert goed met lichamelijke en cognitieve beperkingen; dit maakt het een aantrekkelijke, potentiële biomarker.37 Neurodegeneratieve DGM atrofie blijft zich gedurende de ziekte voortzetten en kan een sterk voorspellend potentieel hebben voor invaliditeit en cognitieve stoornissen. Kennis van de mechanismen die ten grondslag liggen aan GM en de identificatie van ziekteprogressie zou kunnen helpen bij het identificeren van prognostische biomarkers en een geïndividualiseerde therapie mogelijk kunnen maken bij diegenen die corticale pathologie ontwikkelen.

GM degeneratie komt niet alleen voor in de hersenen maar ook in het gehele CZS, inclusief het ruggenmerg. De correlatie van GM- en WM-atrofie in het ruggenmerg bij patiënten met MS-handicaps werd samen met het ziektetype geëvalueerd.38 Onafhankelijk van GM-atrofie correleren GM-gebieden in het ruggenmerg met handicaps en dragen zij er meer toe bij dan WM-volume of GM-volume.38 De ruggenmergschade is meer uitgesproken bij progressieve MS dan bij relapsing MS, en draagt vaker bij tot de invaliditeit van de patiënt dan WM in het ruggenmerg of GM-atrofie in de hersenen.38

Imaging

MRI heeft een belangrijke rol gespeeld in het bijdragen tot het begrijpen van de natuurlijke geschiedenis van MS in de hersenen en het ruggenmerg. Hoewel MRI-evaluatie het standaardinstrument is voor de diagnose van MS, hebben conventionele MRI-methoden (T1, T2, fluid attenuated inversion recovery) beperkingen bij het onderzoeken van de visualisatie van GM-pathologie met een slechte gevoeligheid en lage signaal-ruisverhoudingen; daarom wordt meestal hersenatrofie gemeten.39,40 Pathologische GM-laesies zijn al vroeg aanwezig in de hersenen en hebben een duidelijke relatie met cognitieve stoornissen. Hoewel GM pathologie duidelijker is geworden, voornamelijk door nieuwe beeldvormingstechnieken, zijn deze nieuwe methoden nog niet opgenomen in de klinische setting van patiëntenzorg.40

Visualisatie van GM laesies is altijd als een uitdaging beschouwd om te bereiken. GM laesies zijn meestal klein en hebben een slechte contrastresolutie.25 Over het algemeen is de gevoeligheid van MRI veel lager dan histopathologische beoordeling voor GM laesies.41 De afgelopen jaren heeft de introductie van 2 MRI-pulssequenties, double inversion recovery (DIR) en phase sensitive inversion recovery (PSIR), de detectie van corticale laesies bij patiënten met MS verbeterd.28,39 Met DIR kunnen 5 maal meer corticale GM-laesies worden gedetecteerd, en met de combinatie van DIR en PSIR kunnen betrouwbaardere detecties van deze laesies worden gevonden dan met DIR alleen.28,39 De detectie van corticale laesies is verbeterd en maakt nu gebruik van MRI met ultrahoog veld; deze is echter niet op grote schaal beschikbaar.39 Ondanks deze verbeteringen zijn corticale laesiebeoordelingen niet opgenomen in diagnostische criteria40 en worden ze niet gebruikt als eindpunten voor behandelingstrials.41 Bovendien ontbreekt het aan gestandaardiseerde beeldvormingsacquisities en -analyses voor corticale laesies.

Disability Progression

Hoewel er overvloedige informatie is gepubliceerd over de rol van GM atrofie in ziekteprogressie, kan WM atrofie nog steeds een waardevol teken blijken te zijn in de beoordeling van patiënten en invaliditeitsprogressie. Het gebruik van een combinatie van WM- en GM-parameters kan een vollediger beeld geven van de MS-pathologie dan afzonderlijke beoordelingen. Om dit aan te tonen hebben Moccia et al. een 10-jarig retrospectief cohortonderzoek uitgevoerd bij 149 patiënten met nieuw gediagnosticeerde RRMS42 en de volumeverhouding geëvalueerd tussen GM en normaal ogende WM, het optreden van klinische terugval, progressie van invaliditeit en conversie naar SPMS.42 De resultaten van het onderzoek toonden aan dat een lage GM tot normaal ogende WM ratio een voorspeller is van het 10-jaars risico van progressie van invaliditeit en secundaire progressie conversie in vroege stadia van RRMS. Dit suggereert dat de mate waarin GM en normale WM zijn aangetast varieert en kan worden bepaald door de ziekte-evolutie vanaf de vroege stadia van MS.42

Rudick et al evalueerden 70 patiënten met MS en 17 gezonde controles om de verbanden tussen atrofie van de gehele hersenen, GM en WM met progressie van MS-handicaps te bepalen.43 De resultaten toonden aan dat atrofie van de gehele hersenen, GM en WM de progressie van invaliditeit voorspelde gedurende de volgende 6,6 jaar, hoewel GM atrofie percentages gedurende 4 jaar van de studie geassocieerd waren met multiple sclerosis functional composite (MSFC), niet met EDSS score. Hoewel bekend is dat EDSS gevoeliger is voor ambulantie, tonen de 4-jaars gegevens aan dat GM atrofie correleerde met MSFC maar niet met EDSS.43 Deze resultaten suggereren dat GM atrofie correleert met invaliditeits progressie en dat MSFC gebruikt moet worden om invaliditeits progressie te definiëren.

Behoud van neurologische reserve

Neurologische reserve is de capaciteit van de hersenen om functie te behouden en functionele compensatie te bieden na atrofie veroorzaakt door MS ziekte activiteit44 en omvat hersenreserve en cognitieve reserve. Aangezien nieuwe gegevens de omvang van de schade aan GM en WM, die vroeg in het ziektebeloop van MS optreedt,15,20,34 blijven verduidelijken, is het behoud van hersenvolume en hersenfunctie steeds belangrijker geworden. Vóór het progressieve stadium van de ziekte putten de hersenen de neurologische reserve uit. Daarom is een vroege diagnose essentieel.44,45

Hersenreserve, of hersenvolume, verwijst naar de grootte van de hersenen en het aantal neuronen dat beschikbaar is om informatie te verwerken.44 Dit neemt af naarmate de hersenen ouder worden, maar dit proces wordt versneld bij patiënten met MS.44 Veranderingen in hersenvolume zijn beoordeeld in de vroegste en laatste stadia van de ziekte. Een verlies in hersenvolume is in verband gebracht met progressie van de handicap en cognitieve stoornissen.45

Hoewel het concept van hersenreserve suggereert dat de hersenen pathologie aankunnen voordat een kritische drempel wordt bereikt voor klinische symptomen, stelt cognitieve reserve voor dat de hersenen door hersenbeschadiging actief proberen om te gaan met cognitieve verwerking, waardoor patiënten met een hoge cognitieve reserve beter kunnen reageren op hersenbeschadiging dan patiënten met een lagere cognitieve reserve.46 Inzicht in cognitieve reserve heeft analysemogelijkheden geopend door functionele beeldvormingsstudies en verder onderzoek naar de veranderingen in hersengedrag met de leeftijd.46

In een longitudinale studie die cognitieve reserve bij patiënten met MS volgde, maten onderzoekers hoe hersenreserve en cognitieve reserve subcorticale grijze stof (SCGM) atrofie en cognitieve achteruitgang bij patiënten beïnvloeden.47 De studiepopulatie bestond uit 71 patiënten met MS en 23 controles, die allemaal een MRI- en cognitieve beoordeling ondergingen op baseline en bij een follow-up periode van 3 jaar. Hoewel er geen effecten werden waargenomen in het geheugen, waren het SCGM-volume en de cognitieve scores lager bij patiënten met MS in vergelijking met de controlegroep (P ≤.001). Bovendien was lage cognitieve reserve (P = .002) geassocieerd met een afname in cognitieve verwerkingssnelheid bij patiënten met MS.47

Met het toenemende belang van neurologische reserve in de bredere reikwijdte van MS-management, kan een grotere nadruk op de gezondheid van de hersenen en cognitieve functie leiden tot grotere inspanningen om de ziekte eerder te diagnosticeren.

Conclusies

Significante vooruitgang is geboekt in het begrijpen van de MS-pathologische processen en de behandeling van de ziekte. Hoewel MRI zich heeft ontpopt als een nuttig diagnostisch en controle-instrument, valt er nog veel te leren over MRI-correlaties en klinische invaliditeit. De huidige klinisch bruikbare MRI’s hebben een lage gevoeligheid voor de detectie van corticale laesies en een beperkte gevoeligheid, zelfs bij WM ziekte. Bovendien zouden verbeterde beeldvormingstechnieken de visualisatie van vroege inflammatoire corticale demyelinisatie mogelijk maken en een beter inzicht verschaffen in de belasting van de gehele hersenen met laesies. De identificatie van een ziektebiomarker zou het mogelijk maken de behandeling te individualiseren en uiteindelijk de functionele resultaten te verbeteren.

Een beter begrip van de pathologie in combinatie met verfijnde beeldvormingstechnieken zou kunnen leiden tot effectievere interventies van gerichte ziektemodificerende therapieën, met als doel neuroprotectie te bieden en de progressie van ziekte en invaliditeit te vertragen. Het behoud van neurologische reserve en een regelmatige monitoringstrategie kunnen bijdragen tot het behoud van de hersenen bij MS. Omdat een groter hersenvolume is geassocieerd met een positieve cognitieve functie, hebben een gezonde levensstijl en recreatieve activiteiten de potentie om te beschermen tegen een somber verlies in hersenvolume om de cognitie te beïnvloeden.

Nieuw onderzoek met betrekking tot comorbide aandoeningen en levensstijlinterventies bieden extra perspectief en zouden kunnen bijdragen aan een meer alomvattende benadering van het beheer van MS en het bereiken van succes met hersenbehoud. Het volgende artikel in deze publicatie verkent de rol van comorbiditeiten in het ziektebeloop en de invaliditeit van MS en de mogelijke voordelen van lifestyle wellness-strategieën bij het beheer.

1. Duffy SS, Lees JG, Moalem-Taylor G. The contribution of immune and glial cell types in experimental auto-immune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Mult Scler Int. 2014;2014:285245. doi: 10.1155/2014/285245.
2. Lassmann H, van Horssen J. De moleculaire basis van neurodegeneratie bij multiple sclerose. FEBS Lett. 2011;585(23):3715-3723. doi: 10.1016/j.febslet.2011.08.004.
3. Leray E, Moreau T, Fromont A, Edan G. Epidemiologie van multiple sclerose. Rev Neurol (Parijs). 2016;172(1):3-13. doi: 10.1016/j.neurol.2015.10.006.
4. Lemus HN, Warrington AE, Rodriguez M. Multiple sclerose: mechanismen van ziekte en strategieën voor myeline en axonaal herstel. Neurol Clin. 2018;36(1):1-11. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.002.
5. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurologie. 2014;83(3):278-286. doi: 10.1212/WNL.0000000000000560.
6. Goldenberg MM. Multiple sclerose review. P T. 2012;37(3):175-184.
7. Mallucci G, Peruzzotti-Jametti L, Bernstock JD, Pluchino S. De rol van immuuncellen, glia en neuronen in witte en grijze stof pathologie bij multiple sclerose. Prog Neurobiol. 2015;127-128:1-22. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.02.003.
8. Garg N, Smith TW. Een update over immunopathogenese, diagnose, en behandeling van multiple sclerose. Brain Behav. 2015;5(9):e00362. doi: 10.1002/brb3.362.
9. Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathologie van multiple sclerose: waar staan we? Continuum (Minneap Minn). 2013;19(4 Multiple Sclerosis):901-921. doi: 10.1212/01.CON.0000433291.23091.65.
10. Negron A, Robinson RR, Stuve O, Forsthuber TG. De rol van B-cellen in multiple sclerose: huidige en toekomstige therapieën. Cellular Immunology . doi: 10.1016/j.cellimm.2018.10.006.
11. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommerman JL, Prat A, Bar-Or A. B-cellen in het centrale zenuwstelsel van multiple sclerose: trafficking and contribution to CNS-compartimentalized inflammation. Front Immunol. 2015;6:636. doi: 10.3389/fimmu.2015.00636.
12. Vogel DY, Vereyken EJ, Glim JE, et al. Macrofagen in inflammatoire multiple sclerose laesies hebben een intermediaire activatie status. J Neuroinflammation. 2013;10:35. doi: 10.1186/1742-2094-10-35.
13. Calabrese M, Favaretto A, Martini V, Gallo P. Grijze stof laesies in MS: van histologie tot klinische implicaties. Prion. 2013;7(1):20-27. doi:10.4161/pri.22580.
14. Geurts JJ, Barkhof F. Grijze stof pathologie in multiple sclerose. Lancet Neurol. 2008;7(9):841-851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1.
15. Crespy L, Zaaraoui W, Lemaire M, et al. Prevalentie van grijze stof pathologie inearly multiple sclerosis beoordeeld door magnetization transfer ratio imaging. PLoS One. 2011;6(9):e24969. doi: 10.1371/journal.pone.0024969.
16. Dalton CM, Chard DT, Davies GR, et al. Vroege ontwikkeling van multiple sclerose is geassocieerd met progressieve grijze stof atrofie bij patiënten die zich presenteren met klinisch geïsoleerde syndromen. Brain. 2004;127(pt 5):1101-1107.
17. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Corticale demyelinisatie en diffuse witte stof schade in multiple sclerose. Brain. 2005;128(pt 11):2705-2712.
18. Klaver R, De Vries HE, Schenk GJ, Geurts JJ. Grijze stof schade in multiple sclerose: een pathologisch perspectief. Prion. 2013;7(1):66-75. doi: 10.4161/pri.23499.
19. Chard D, Miller D. Grey matter pathology in clinically early multiple sclerosis: evidence from magnetic resonance imaging. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):5-11. doi: 10.1016/j.jns.2009.01.012.
20. Tiberio M, Chard DT, Altmann DR, et al. Grijze en witte stof volumeveranderingen in vroege RRMS: een 2 jaar durend longitudinaal onderzoek. Neurology. 2005;64(6):1001-1007.
21. Calabrese M, Filippi M, Rovaris M, et al. Evidence for relative cortical sparing in benign multiple sclerosis: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Mult Scler. 2009;15(1):36-41. doi: 10.1177/1352458508096686.
22. Bö L, Geurts JJ, van der Valk P, Polman C, Barkhof F. Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2007;64(1):76-80. doi: 10.1001/archneur.64.1.76.
23. Sanfilipo MP, Benedict RH, Sharma J, Weinstock-Guttman B, Bakshi R. The relationship between whole brain volume and disability in multiple sclerosis: a comparison of normalized gray vs. white matter with misclassification correction. Neuroimage. 2005;26(4):1068-1077. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.03.008.
24. Mollison D, Sellar R, Bastin M, et al. The clinico-radiological paradox of cognitive function and MRI burden of white matter lesions in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(5):e0177727. doi: 10.1371/journal.pone.0177727.
25. Calabrese M, Rocca MA, Atzori M, et al. A 3-year magnetic resonance imaging study of cortical lesions in relapse-onset multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;67(3):376-383. doi: 10.1002/ana.21906.
26. Roosendaal SD, Moraal B, Pouwels PJ, et al. Accumulatie van corticale laesies in MS: relatie met cognitieve stoornissen. Mult Scler. 2009;15(6):708-14. doi: 10.1177/1352458509102907.
27. Mike A, Glanz BI, Hildenbrand P, et al. Identification and clinical impact of multiple sclerosis cortical lesions as assessed by routine 3T MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(3):515-521. doi: 10.3174/ajnr.A2340.
28. Nelson F, Datta S, Garcia N, et al. Intracorticale laesies by 3T magnetic resonance imaging and correlation with cognitive impairment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2011;17(9):1122-1129. doi: 10.1177/1352458511405561.
29. Vercellino M, Masera S, Lorenzatti M, et al. Demyelinisatie, ontsteking, en neurodegeneratie in multiple sclerose diepe grijze stof. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(5):489-502. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181a19a5a.
30. Fisniku LK, Chard DT, Jackson JS, et al. Grijze stof atrofie is gerelateerd aan langdurige invaliditeit bij multiple sclerose. Ann Neurol. 2008;64(3):247-254. doi: 10.1002/ana.21423.
31. Tedeschi G, Lavorgna L, Russo P, et al. Brain atrophy and lesion load in a large population of patients with multiple sclerosis. Neurology. 2005;65(2):280-285.
32. Amato MP, Bartolozzi ML, Zipoli V, et al. Neocorticale volumedaling bij relapsing-remitting MS-patiënten met milde cognitieve stoornissen. Neurology. 2004;63(1):89-93.
33. Benedict RH, Ramasamy D, Munschauer F, Weinstock-Guttman B, Zivadinov R. Memory impairment in multiple sclerosis: correlation with deep grey matter and mesial temporal atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(2):201-206. doi: 10.1136/jnnp.2008.148403.
34. Fisher E, Lee JC, Nakamura K, Rudick RA. Grijze stof atrofie in multiple sclerose: een longitudinale studie. Ann Neurol. 2008;64(3):255-265. doi: 10.1002/ana.21436.
35. Eshaghi A, Prados F, Brownlee WJ, et al; MAGNIMS study group. Deep gray matter volume loss drives disability worsening in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2018;83(2):210-222. doi: 10.1002/ana.25145.
36. Batista S, Zivadinov R, Hoogs M, et al. Basale ganglia, thalamus en neocorticale atrofie voorspellen vertraagde cognitieve verwerking in multiple sclerose. J Neurol. 2012;259(1):139-146. doi: 10.1007/s00415-011-6147-1.
37. Azevedo CJ, Cen SY, Khadka S, et al. Thalamic atrophy in multiple sclerosis: a magnetic resonance imaging marker of neurodegeneration throughout disease. Ann Neurol. 2018;83(2):223-234. doi: 10.1002/ana.25150.
38. Schlaeger R, Papinutto N, Panara V, et al. Spinal cord gray matter atrophy correlates with multiple sclerosis disability. Ann Neurol. 2014;76(4):568-580. doi: 10.1002/ana.24241.
39. Jacobsen CO, Farbu E. MRI evaluation of grey matter atrophy and disease course in multiple sclerosis: an overview of current knowledge. Acta Neurol Scand Suppl. 2014;(198):32-36. doi: 10.1111/ane.12234.
40. MRI-protocol. De website van het Consortium van Multiple Sclerose Centra. mscare.org/MRI. Accessed February 26, 2019.
41. Giorgio A, De Stefano N. Effectief gebruik van MRI bij de diagnose en behandeling van multiple sclerose. Neurol Clin. 2018;36(1):27-34. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.013.
42. Moccia M, Quarantelli M, Lanzillo R, et al. Grey:white matter ratio at diagnosis and the risk of 10-year multiple sclerosis progression. Eur J Neurol. 2017;24(1):195-204. doi:10.1111/ene.13183.
43. Rudick RA, Lee J-C, Nakamura K, Fisher E. Gray matter atrophy correlates with MS disability progression measured with MSFC but not EDSS. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):106-111. doi: 10.1016/j.jns.2008.11.018
44. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;9(suppl 1):S5-S48. doi: 10.1016/j.msard.2016.07.003.
45. De Stefano N, Airas L, Grigoriadis N, et al. Klinische relevantie van hersenvolumematen bij multiple sclerose. CNS Drugs. 2014;28(2):147-156. doi: 10.1007/s40263-014-0140-z.
46. Stern Y. Cognitieve reserve. Neuropsychologia. 2009;47(10):2015-2028. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2009.03.004.
47. Modica CM, Bergsland N, Dwyer MG, et al. Cognitieve reserve matigt de impact van subcorticale grijze stof atrofie op neuropsychologische status in multiple sclerose. Mult Scler. 2016;22(1):36-42. doi: 10.1177/1352458515579443.