Pathogenese
De etiologie en pathofysiologie van CP/CPPS blijven een mysterie, hoewel centrale neurologische mechanismen waarschijnlijk een rol spelen. Patiënten met PPS vertonen geen tekenen van infectie; zij hebben geen urethritis, urogenitale kanker, urethrale strictuur, of neurologische aandoeningen waarbij de blaas betrokken is, en zij vertonen geen openlijke nieraandoeningen. De precieze etiologie van CP/ CPPS is dus onbekend. De belangrijkste factor die nog steeds wordt geëvalueerd bij patiënten met CP/ CPPS is of infectie en ontsteking verantwoordelijk zijn voor de klinische symptomologie van deze patiënten. De moeilijkheid om etiologische mechanismen aan te wijzen en doeltreffende therapieën te verkrijgen is waarschijnlijk te wijten aan de heterogeniteit van de factoren die bijdragen tot CP/CPPS. Ondanks deze complexiteit zijn de meeste deskundigen het erover eens dat pijn het bepalende kenmerk van de aandoening is.
Het aanvankelijke concept van infectie en ontsteking ontstond toen True et al , de uitkomst van prostaat histopathologie analyseerden in 368 biopsies van 97 patiënten met CP/CPPS. Bij deze patiënten werd prostaatontsteking vastgesteld bij slechts 33% van de patiënten, waaronder 29% met een mild (minder dan 10 leukocyten per 1 mm. veld) en 4% met een matig (tussen 10 en 200) of ernstig (meer dan 200) infiltraat. Van de 3 patiënten met matige ontsteking had 1 een glandulaire, 1 een periglandulaire en 3 een multifocale of diffuse verdeling van leukocyten in het interstitium. Hoewel 33% van de patiënten ontsteking had op prostaatbiopsies, had slechts 5% van de 97 patiënten matige tot ernstige ontsteking. Deze studie trok de associatie en de rol van ontsteking in de pathogenese van CP/CPPS in twijfel. Desondanks wordt de diagnose CP/CPPS nog steeds gesteld op basis van de symptomen. De diagnose wordt gesteld op basis van een voorgeschiedenis van aanhoudende urogenitale pijn en een afwezigheid van andere aandoeningen van de lagere urinewegen. De ernst van de ziekte, de progressie ervan en de respons op de behandeling kunnen alleen worden beoordeeld met behulp van een gevalideerd symptoomscoringsinstrument.
Patiënten met CP/CPPS worden traditioneel gediagnosticeerd met behulp van de gouden-standaard viergastest voor bacteriële lokalisatie. Deze test is echter omslachtig om uit te voeren en daarom kan de diagnostische efficiëntie kosteneffectief worden verbeterd door een eenvoudige screeningsprocedure, namelijk de tweeglaastest, of door een pre- en postmassagetest (PPMT) , waarbij PPMT in staat is om de juiste diagnose aan te geven in >96% van de patiënten . Deze tests maken gebruik van het concept van de witte bloedcellen (WBC) als een marker voor ontsteking. Witte bloedcellen kunnen worden aangetroffen in zaadplasma en prostaatvocht van asymptomatische patiënten en bij patiënten met bekkenpijn.
Schaeffer et al , onderzochten of leukocyten en bacteriën correleren met de ernst van de symptomen bij mannen met chronische prostatitis/chronisch bekkenpijnsyndroom. In deze baanbrekende publicatie werden 488 mannen geclassificeerd in de CP/CPPS criteria NIH criteria. Deelnemers werden ingedeeld in categorie IIIa op basis van een WBC-telling van 5 of meer, of 10 of meer (5+, 10+) in de uitgedrukte prostaatsecretie, of 1+ of 5+ ofwel in de urine na de uitgedrukte prostaatsecretie (urinemonster 3) of in het sperma. Uropathogenen werden als lokaliserend geclassificeerd als de aangewezen bacteriesoorten afwezig waren in uitgevloeide urine 1 en uitgevloeide urine 2, maar wel aanwezig in uitgedrukte prostaatsecretie, uitgevloeide urine 3 of sperma, of aanwezig in uitgedrukte prostaatsecretie, uitgevloeide urine 3 of sperma in 2 log-concentraties hoger dan in uitgevloeide urine 1 of 2. Associaties tussen symptomen en ontsteking en infectie werden onderzocht met behulp van gegeneraliseerde Mantel-Haenszel methoden. Van alle deelnemers had 50% urethrale leukocyten en van 397 met uitgedrukte prostaatsecretie monsters hadden 194 (49%) en 122 (31%) respectievelijk 5+ of 10+ WBC’s in uitgedrukte prostaatsecretie. De prevalentie van categorie IIIa varieerde van 90% tot 54%, afhankelijk van de samengestelde set van afkappunten. Geen van de indexmetingen was statistisch verschillend (p >0.10) voor de geselecteerde leukocytose subgroepen. Op basis van prostaat- en spermakweken hadden 37 van 488 mannen (8%) ten minste 1 lokaliserend uropathogeen. Geen van de indexmetingen was statistisch verschillend (p >0,10) voor geselecteerde bacteriële kweeksubgroepen. De auteurs concludeerden dat mannen met chronische prostatitis routinematig ontstekingsremmende en antimicrobiële therapie krijgen, ondanks leukocyten- en bacterietellingen die niet correleren met de ernst van de symptomen. Deze bevindingen suggereren dat andere factoren dan leukocyten en bacteriën ook bijdragen aan symptomen die geassocieerd worden met chronisch bekkenpijnsyndroom.
Gebaseerd op huidige studies wordt gedacht dat de initiator van het ontstekingsproces in CP / CPPS binnen de prostaat een lokale infectie, chemische irritatie, disfunctioneel urineren, intraductale reflux, neuromusculaire stoornissen of een immunologisch proces is. Ongeacht de initiërende factor veroorzaakt het resulterende ontstekingsproces weefseloedeem en verhoogde intra-prostatische druk, wat leidt tot lokale hypoxie en gevarieerde mediator-geïnduceerde weefselschade. Dit leidt tot een veranderde neurotransmissie in de sensorische zenuwvezels en daarmee tot de pijn en andere symptomen die met de aandoening gepaard gaan. We presenteren nu elke etiologie die in verband wordt gebracht met CP / CPPS.
De veel voorkomende etiologieën die in verband worden gebracht met CP / CPPS zijn
-
4A. Infection
-
4B. Ontsteking en auto-immuniteit
-
4C. Neurological
-
4E. Psychological
-
4F. Bijkomende aandoeningen
4A. Infectie
Een acute episode van prostatitis en recidiverende episoden van chronische prostatitis kunnen worden veroorzaakt door organismen die gewoonlijk verantwoordelijk zijn voor infecties van de urinewegen (UTI). Tot de meeste organismen die binnen beide patiëntengroepen worden geïsoleerd, behoort Escherichia coli in de gemeenschap. Daarnaast zijn bacteriën die verantwoordelijk zijn voor zowel acute als chronische prostatitis onder meer Pseudomonas en Streptococcus faecalis. De symptomen van CP / CPPS zijn identiek aan die van prostaatontsteking. Pontari et al , voerden een vragenlijst uit om de demografische, gedrags-, klinische en medische kenmerken van mannen met chronische prostatitis/chronisch bekkenpijnsyndroom (CP/CPPS) en asymptomatische controles te evalueren. In hun studie analyseerden zij de uitkomst van 463 mannen met CP/CPPS en 121 asymptomatische leeftijdsgeëvenaarde controles. Interessant was dat mannen met CP/CPPS in vergelijking met controles een significant hogere prevalentie rapporteerden van aspecifieke urethritis (12% vs 4%, P = 0,008), cardiovasculaire aandoeningen (11% vs 2%, P = 0,004), neurologische aandoeningen (12% vs 2%, P = 0,004) en asymptomatische controles (121 mannen met CP/CPPS).004), neurologische aandoeningen (41% vs 14%, P < 0,001), psychiatrische aandoeningen (29% vs 11%, P < 0,001), en hematopoietische, lymfatische of infectieuze aandoeningen (41% vs 20%, P < 0,001). Het resultaat van deze publicatie suggereerde dus dat een reeks van zelfgerapporteerde medische condities geassocieerd zijn met CP/CPPS, met een hoger aandeel dat een voorgeschiedenis rapporteerde van aspecifieke uretheritis veroorzaakt door gonorroe, trichomonale en henitale herpetische infecties. Ook werd gesuggereerd dat zeldzame episodes van recidiverende cystitis bij jonge mannen worden veroorzaakt door secundaire infecties van de prostaatkanalen.
Een belangrijke factor die in verband wordt gebracht met recidiverende infecties bij CP is opstijgende urethrale infectie en terugvloeiing van urine in de ejaculatoire en prostaatkanalen. Bacteriën kunnen bij voorkeur worden geïsoleerd uit een uitgedrukte prostaatsecretie (EPS) of een urinemonster na prostaatmassage in plaats van uit het mid-stream urinemonster (MSU) of kunnen worden aangetoond op het prostaatbiopsiemonster. Het concept van intraprostatische reflux werd aangetoond door Kirby et al . In deze publicatie injecteerden de auteurs koolstofdeeltjes in de blaas van mannen die op het punt stonden een transurethrale resectie van de prostaat (TURP) te ondergaan. Bij histologische analyse van het verwijderde TURP-specimen konden koolstofdeeltjes worden aangetoond die wezen op een intraprostatische reflux.
Blacklock et al , merkten op dat bij sommige patiënten met CP / CPPS bepaalde pathogenen werden geïdentificeerd in vaginale kweken van hun seksuele partners. Magri et al , evalueerden 55 symptomatische patiënten met CP / CPPS zij werden onderworpen aan gesegmenteerde tests om Chlamydia trachomatis te lokaliseren in eerst geloosde urine (VB1), prostaatsecreties (EPS), post-massage geloosd (VB3) of sperma specimens. De patiënten werden verdeeld in drie behandelingsgroepen: de ‘urethrale betrokkenheid’-groep (VB1 positief, EPS/VB3/Semen negatief) werd behandeld met 500 mg azithromycine per dag(-1) gedurende 3 dagen. De ‘prostatitis’ groep (VB1 negatief, EPS/VB3/semen positief) met 4 weken levofloxacine-azitromycine combinatie. Een derde groep, ‘Urethrale en Prostaatgroep’ (VB1, EPS/VB3/semen positief) kreeg beide behandelingen na elkaar. Bij patiënten met prostaatontsteking ging eradicatie van Chlamydia trachomatis gepaard met een duidelijke, aanhoudende verbetering van de symptomen en met een significante daling van het serum prostaat-specifiek antigeen (PSA) gehalte. Vergeleken met Urethrale patiënten, die een snelle regressie van de symptomen gerelateerd aan pijnlijke mictie ondergingen na kortdurende azithromycine, vertoonden U+P patiënten symptoom- en pathogeen persistentie in VB3/EPS/semen en vereisten een bijkomende behandeling met 4-weekse levofloxacine-azithromycine om pathogeen eradicatie, symptoomregressie, en daling van PSA te bereiken. De resultaten van deze publicatie ondersteunen een oorzakelijke rol van Chlamydia trachomatis in CP / CPPS.
Mardh et al , evalueerde de rol van Chlamydia trachomatis in niet-acute prostatitis werd onderzocht door middel van culturele en serologische technieken in een studie van 53 volwassen mannen. C. trachomatis werd geïsoleerd uit de urethra van slechts één van de 53 patiënten en uit geen van de 28 monsters van prostaatvocht van dezelfde patiënten. Met behulp van een gemodificeerde micro-immunofluorescentietest werden serum chlamydiale IgG-antilichamen met een titer van 1/64 of meer, of IgM-antilichamen met een titer van 1/8 of meer, of beide, aangetoond bij zes van de patiënten, wat wijst op een recente of huidige chlamydiale infectie, terwijl IgG- of IgA-antilichamen met een titer van 1/8 of meer werden aangetoond in de monsters van prostaatvocht van twee van de 28 onderzochte mannen. Bij de zeven patiënten met aanwijzingen voor chlamydiale infectie, evenals bij nog eens 13 van de 53 onderzochte patiënten, suggereerden de symptomen eerder niet-gonokokken-urethritis (NGU) dan prostatitis. In deze studie lijkt C. trachomatis dus een geringe etiologische rol te spelen, als die er al is, bij CP / CPPS.
Gebaseerd op de huidige literatuur en bewijsmateriaal, blijven er inconsistenties bestaan in de respons op antibacteriële behandeling en het onvermogen om consequent pathogene organismen te isoleren in de juiste specimens bij patiënten met CP / CPPS.
4B. Ontsteking en auto-immuniteit
Nu wordt gedacht dat zowel acute als chronische ontsteking geassocieerd is met CP / CPPS. De kern van de ontsteking ligt in de aanwezigheid van zowel pro- als anti-inflammatoire cytokines aanwezig bij de prostaat in vergelijking met normale asymptomatische patiënten. De belangrijkste cytokines die in verband worden gebracht met CP / CPPS zijn Interleukine – 8 , Interleukine – 10 en Tumor Necrose Factor – alpha (TNF-α) .
De concentratie van citroenzuur is een belangrijke parameter van de functie van de prostaatklier . Aanzienlijke hoeveelheden citroenzuur worden geproduceerd en opgeslagen in de klier. Een daling van de concentratie wordt waargenomen in gevallen van ontsteking of kanker van de prostaatklier. Naast citroenzuur is er nu een nieuwe interesse in de evaluatie van polymorfonucleaire (PMN) leukocyten en PMN elastase niveaus bij patiënten met PC / CPPS. Zdrodowska-Stefanow et al evalueerden PMN-leukocyten, PMN-elastase en citroenzuurconcentraties bij chronische prostatitispatiënten, ongeacht de etiologie, en in een parallelle groep met C trachomatis-infectie. In dit artikel werd de analyse van uitgedrukt prostaatsecreties (EPC) van 46 patiënten met chronische prostatitis geëvalueerd voor het aantal leukocyten, PMN-elastase (ELISA) en citroenzuurconcentraties. Alle patiënten hebben een aanvullende analyse ondergaan voor C. trachomatis infectie (ligase kettingreactie). De analyse bevestigde een verhoogd aantal PMN-cellen (≥10 per high-power field) bij 73,9% van de patiënten en een verhoogde PMN-elastaseconcentratie (<250 ng/ml) bij 78,3%. Bij 44,4% van de patiënten wees de elastaseconcentratie op een matige (250-1000 ng/ml) en bij 55,6% op een acute infectie (≥1000 ng/ml). Een verlaagde citroenzuurconcentratie (<18,12 mg/ml) in de EPS werd bij 65,2% van de mannen gevonden. C. trachomatis prostaatinfectie werd gedetecteerd bij 17,4% van de patiënten en al deze mannen hadden hogere ontstekingsparameters en lagere citroenzuurconcentraties. De auteurs concludeerden dat CP /CPSS geassocieerd met C. trachomatis infectie gepaard ging met een toename van ontstekingsmarkers en een afname van de citroenzuurconcentratie.
Autoimmuniteit wordt gekenmerkt door herkenning van het zelf door het immuunsysteem met de resulterende immuunrespons die normale cellen en weefsels vernietigt of beschadigt. T-lymfocyten zijn in hoofdzaak verantwoordelijk voor de herkenning van antigenen door het immuunsysteem. CD4 T-cellen herkennen verwerkte peptide-antigenen in associatie met het MHC klasse II-molecuul en spelen een belangrijke rol bij de effectorfunctie van CD8 T-cellen en de activering van B-cellen. In eerder werk hebben we aangetoond dat oplosbare componenten in normaal sperma kunnen worden herkend door CD4 T-lymfocyten bij mannen met CP/CPPS . Het huidige concept van auto-immuniteit wordt het best herkend bij patiënten met aspecifieke granulomateuze prostatitis (NSGP). Binnen deze groep patiënten is het HLA klasse II allel DRB1*1501 bij Kaukasische mannen geassocieerd met CP/CPPS.
In een baanbrekend artikel waarin het verband tussen auto-immuniteit en CP/CPPS werd geëvalueerd, wilden Kouiavskaia et al nagaan of T-cellen van een groep mannen met CP/CPPS peptiden zouden herkennen die afkomstig zijn van de normale zelfprostaatprostaatproteïnen prostaatspecifiek antigeen (PSA) en prostaatzuurfosfatase (PAP). De auteurs gebruikten gezuiverde CD4 T cellen uit het perifere bloed van 31 patiënten met CP/CPPS en uit de buffy coat preparaten van 27 normale mannelijke bloeddonoren die in vitro werden gestimuleerd met een panel van immunogene peptiden van PSA en PAP en onderzocht werden op reactiviteit met de peptiden door middel van IFN-γ ELISPOT assay. De gegevens van deze studie suggereren dat de peptiden zoals PAP133-152, PAP173-192, PSA171-190, PSA221-240 promiscue epitopen vertegenwoordigen die door verschillende HLA-DR allelen kunnen worden gepresenteerd. De hoge promiscuïteit van de peptiden werd ondersteund door de resultaten van zowel de analyse van de expressie van MHC klasse II allelen door de individuen die op de peptiden reageerden in de IFN-γ ELISPOT assay als de analyse van de directe binding van de peptiden aan MHC klasse II moleculen. In vitro functionele testen toonden aan dat autoreactieve T cellen specifiek voor de peptiden aanwezig zijn en geactiveerd kunnen worden in de patiënten met CP/CPPS en normale mannelijke bloeddonoren, identificeerden PAP als een mogelijk doelwit eiwit voor autoimmuun reactiviteit in de patiënten met CP/CPPS en toonden aan dat autoimmuun reacties op het immunodominante peptide PAP173-192 betrokken zouden kunnen zijn bij de ontwikkeling van de ziekte. De gegevens ondersteunden auto-immuniteit als een potentiële etiologie voor CP/CPPS bij sommige patiënten en suggereren dat immunosuppressieve therapieën logischerwijs getest zouden kunnen worden bij de behandeling van deze complexe en frustrerende aandoening. De auteurs vonden dat het peptide PAP173-192 vaker werd herkend door CD4 T cellen van de patiënten met CP/CPPS in vergelijking met de gezonde donoren. Peptide reactiviteit werd vaker waargenomen in gevallen vergeleken met normale mannelijke bloeddonoren voor elk PSA peptide of elke geteste peptiden. Deze studie toonde een sterk verband aan tussen auto-immuniteit en CP / CPPS in die zin dat CD4 T-cellen van patiënten met CP/CPPS een hogere herkenningsfrequentie hadden van de zelfprostaatproteïnen PAP en PSA in vergelijking met normale mannelijke bloeddonors.
4C. Neurologisch
CP/CPPS wordt geassocieerd met het ontwikkelen van pijn bij de patiënt en dit suggereert een mogelijk neurologisch verband met de diagnose. De pijn die door deze patiënten wordt waargenomen kan een combinatie zijn van lokale pijn in het bekken of meer centrale pijn. Een andere hypothese bij het ontstaan van CP/CPPS is dus een disfunctie van het zenuwstelsel die bijdraagt tot de symptomen van de patiënt. Ondanks een sterk neurologisch verband zijn slechts weinig van de middelen die in klinische studies zijn onderzocht rechtstreeks gericht op de pijnbanen, met name die in het centrale zenuwstelsel (CZS). Recente studies in diermodellen met retrograde labeling van de prostaat en de bekkenbodem tonen aan dat er dubbel gelabelde cellen zijn in het achterwortelganglion in het lumbale en sacrale snoer. Aangenomen wordt dat patiënten met CPPS een veranderd gevoel van het perineum hebben in vergelijking met controlepatiënten zonder CP/CPPS. Het mechanisme van deze ‘veranderde’ innervaties is slecht begrepen en men denkt dat het verband houdt met reflex sympatische dystrofie van het perineum en de bekkenbodem .
4E. Psychologische
Psychologische stress wordt ook vaak in verband gebracht met de verergering van symptomen die verband houden met CP/CPPS. Het eerste bewijs voor een sterk psychologisch verband werd geleverd nadat Wallner e.a. gegevens hadden verzameld van 703 mannen die deelnamen aan de Flint Men’s Health Study, een gezondheidsonderzoek onder Afro-Amerikaanse mannen. De deelnemers werden ondervraagd over hun gezondheidsgeschiedenis en leefstijlfactoren, zoals lichamelijke activiteit. Zij beantwoordden ook vragen over stress en emotionele gezondheid. In deze studie werden een slechte emotionele gezondheid, hoge stressniveaus (zoals waargenomen door de deelnemers aan de studie) en een gebrek aan sociale steun in verband gebracht met een geschiedenis van CP. De bevindingen waren consistent met een eerdere studie van Collins e.a., die ook bevestigde dat patiënten met ernstige stress op het werk of thuis respectievelijk 1,2 en 1,5 keer meer kans hadden om CP te rapporteren dan degenen wier levens relatief stressvrij waren.
Ullrich e.a. , associeerden stress als een belangrijke factor die verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van CP/CPPS. In deze studie werden 200 mannen telefonisch ondervraagd over de mate van stress en de mate van pijnintensiteit, een maand nadat bij de mannen de diagnose CP was gesteld en vervolgens nog eens drie, zes en twaalf maanden later. In deze publicatie werd geconcludeerd dat de mannen met meer ervaren stress gedurende de zes maanden na de diagnose na een jaar meer pijn hadden dan degenen die minder stress ervoeren. Ondanks de beperkingen van de studie, zoals het gebrek aan gezondheidsgegevens van de deelnemers vóór de diagnose, concludeerde het artikel dat de behandeling bij patiënten met CP / CPPS stressmanagementtechnieken zou moeten omvatten.
4F. Bijkomende gezondheidsaandoeningen
Bijkomende gezondheidsaandoeningen die in verband worden gebracht met CP / CPPS zijn onder meer – Prikkelbare darm syndroom, Fibromyalgie en chronisch vermoeidheidssyndroom.