Bekijk de Recente artikelen

Abstract

Immunoglobuline D is een oude biologische molecule die geëvolueerd is en functioneel kan samenwerken met Immunoglobuline M. Het komt tot expressie op B-lymfocyten en wordt in de bloedstroom uitgescheiden. Het wordt geproduceerd als een monomeer antilichaam, vergelijkbaar met Immunoglobuline G, en heeft een halfwaardetijd van minder dan 3 dagen. IgD is betrokken bij verschillende immuungerelateerde functies, onder meer als “vervanging” in bepaalde gevallen van IgM of IgA bij personen die tekorten vertonen in een van deze antilichaamklassen.

Keywords

immunoglobuline, immuniteit, cel, humoraal, antilichaam

Inleiding

Immunoglobuline D (IgD of gamma D) werd ontdekt in het begin van de jaren zestig (1). Het antilichaam heeft een molecuulgewicht van 185 kDa en vertegenwoordigt ongeveer 0,25% van de totale hoeveelheid van alle immunoglobulinen in het menselijk serum . Aangenomen wordt dat IgD een verre evolutionaire geschiedenis heeft, aangezien het geassocieerd wordt met soorten die een adaptieve immuunrespons bezitten. De oudste van deze soorten zijn bepaalde soorten kraakbeenvissen die 500 miljoen jaar geleden al aanwezig waren. Dit is een moment in de evolutionaire geschiedenis waarop de eerste gewervelde kaakdieren zouden zijn verschenen. De theorie is dat IgD sindsdien structureel en waarschijnlijk ook functioneel zo is gebleven. IgD komt tot expressie op B-lymfocyten wanneer deze het beenmerg verlaten als onrijpe cellen. Wanneer B-lymfocyten volgroeid zijn, zullen zij zowel IgM als IgD tot expressie brengen. IgD kan een rol spelen bij allergische reacties omdat het zowel aan basofielen als aan mestcellen kan binden. Deze celtypes hebben een gemeenschappelijke oorsprong in het beenmerg, maar differentiëren volgens licht verschillende paden. Al deze waarnemingen leiden tot de conclusie dat IgD op zijn minst gedeeltelijk een vorm van bewaking is die van oude oorsprong is, omdat het zich bevindt op plaatsen waar antigeen de mucosa binnendringt.

Structuur

IgD wordt in serum aangetroffen in betrekkelijk lage concentraties, ongeveer 30 microgram/mL. De structuur is vergelijkbaar met die van IgG en IgE. Het is opgebouwd uit twee zware en twee lichte ketens die door di-sulfidebindingen bij elkaar worden gehouden. IgD heeft een scharniergebied dat de FAB- en FC-regio van het intacte molecuul snijdt en heeft een molecuulgewicht van IgD van ongeveer 185 kDa. De di-sulfidebindingen zijn betrekkelijk hitte-abiel en zijn gevoelig voor proteasen. IgD heeft een flexibele complementatielocus, en kan fungeren als vervanger in geval van IgM-defecten. B-lymfocyten kunnen IgD tot expressie brengen door alternatieve RNA-splicing en combinaties waarbij van klasse wordt gewisseld. Dit laatste komt alleen bij hogere dieren voor en leidt tot diversificatie van IgD. IgD heeft een H-gebied dat bestaat uit een amino-eindgebied met een instroom van threonine- en alanineresiduen. Het heeft ook 3 C-domeinen. De C-terminale regio’s zijn rijk aan arginine en glutamaat. Deze worden gemodificeerd door O-glycosylering voor binding van de IgD-receptor op T-lymfocyten. De H-regio’s van menselijk IgD interageren met heparine en geassocieerde proteoglycanen die tot expressie komen op basofielen en mestcellen, hetgeen wijst op een gemeenschappelijke oorsprong.

IgD-functie en klinische betekenis

Zoals gezegd komt IgD in menselijke (en andere dierlijke sera) in betrekkelijk lage concentraties voor, de rol die het speelt is gespecialiseerd en gaat vaak samen met cellen, specifiek aan het oppervlak. IgD kan ook circuleren, maar niet in overvloed, en deze circulatie schijnt gelokaliseerd te zijn. Als onderdeel van de interactie met het celoppervlak fungeert IgD als activeringssignaal voor B-lymfocyten. Wanneer B-cellen geactiveerd worden, produceren zij specifieke antilichamen als reactie op een antigeen. Als onderdeel van het ballet dat de relatie tussen IgD en IgM is, wordt IgM uitsluitend tot expressie gebracht door niet-geactiveerde of onvolgroeide B-lymfocyten, wat betekent dat IgM normaal gesproken tot expressie komt tot het volwassen stadium van een organisme. Wanneer B-lymfocyten het beenmerg, waar zij “geboren” zijn, verlaten, begint IgD tot expressie te komen. Wanneer de B-lymfocyt de volwassenheid bereikt, zal hij beide typen antilichamen tot expressie brengen, maar met IgM overheersend.

Het circulerende IgD is waarschijnlijk afkomstig van een omschakeling van IgM naar IgD in de faryngeale gebieden. Een belangrijke functie van afgescheiden IgD lijkt te liggen in de immuniteit van de bovenste luchtwegen. Er zijn aanwijzingen dat bij personen met een tekort aan IgM of IgA de IgD-spiegel verhoogd is als een van deze immunoglobulinen niet in normale concentraties aanwezig is. Er is waargenomen dat IgA-deficiënte patiënten met chronische infecties van de bovenste luchtwegen een toename van IgD nasale plasmacellen vertonen. Verder vertonen patiënten die zijn blootgesteld aan respiratoire pathogenen zoals rodehond of Mycobacterium tuberculosis een toename van serum IgD. Zoals hierboven vermeld, is IgD zeldzaam in de milt of de darm. Het is echter overvloediger aanwezig in het tonsillaire slijmvlies. Deze plasmacellen kunnen in de bloedsomloop terechtkomen, waar zij andere mucosale plaatsen koloniseren.

Gescheiden IgD gaat, naast directe interacties met microben via V-specifiek op het antilichaam zelf, directe Fc interacties aan met mestcellen, basofielen en monocyten. In het geval van basofielen leidt dit tot het vrijkomen van IL-4, dat B-cellen en dus IgG-productie kan activeren. Die eigenlijke receptor is echter nog niet geïdentificeerd.

IgD heeft het vermogen om bepaalde pro-inflammatoire functies in het immuunsysteem te activeren, zoals koorts, antibiotica-resistente ontsteking (die systemisch kan zijn) en een verhoogd serum IgD. Dit zijn enkele van de kenmerken van het hyper-IgD-syndroom, dat wordt veroorzaakt door substituties van mevalonaat kinase. Verhoogde IgD-spiegels veroorzaken ook periodieke koorts aphthous stomatitis pharyngitis adenitis is een andere ziekte waarbij periodieke koorts gepaard gaat met aseptische slijmvliesontsteking. IgD bewapende basofielen zijn aanwezig in de mucosa. Hoewel het niet duidelijk is wat de pathogenese van dit syndroom is, is het wel duidelijk dat onbewapende, IgD niveaus ermee geassocieerd zijn .

1. Rogentine GN Jr, Rowe DS, Bradley J, Waldmann TA, Fahey JL (1966) Metabolism of human immunoglobulin D. J Clin Investig 45: 1467-1478.
2. Ohta Y, Flajnik M (2006) IgD like IgM is a primordial immunoglobulin class perpetuated in most jawed vertebrates. PNAS 103: 10723-10728.
3. Übelhart R, Hug E, Bach MP, Wossning T, Dühren-von Minden M, et al. (2015) Responsiveness of B cells is regulated by the hinge region of IgD. Nat Immunol 16: 534-543.
4. Schatz DG, Ji Y (2011) Recombination centers and the orchestration of V9D0J recombination. Nature reviews Immunology 11: 251-263.
5. Gutzeit C, Chen K, Cerutti A (2018) The enigmatic function of IgD: some answers at last. Eur J Immunol 48: 1101-1113.
6. Preud’homme JL, Petit I, Barra A, Morel F, Lecron JC, et al. (2000) Structurele en functionele eigenschappen van membraan en gesecreteerd IgD. Mol Immunol 37: 871-887.
7. Swenson CD, Patel T, Parekh RB, Tamma SM, Coico RF, et al. (1998) Human T cell IgD receptors react with O-glycans on both human IgD and IgA1. Euro J Immunol 28: 2366-2372.
8. Chen K, Xu W, Wilson M, He B, Miller NW, et al. (2009) Immunoglobuline D versterkt immuunsurveillance door activering van antimicrobiële proinflammatoire en B-celstimulerende programma’s in basofielen. Nat Immunol 10: 889-898.
9. Vladutiu A (2000) Immunoglobuline D. Eigenschappen, meting, en klinische relevantie. Clin Diagn Lab Immunol 7: 131-140.
10. Brandtzaeg P, Bjerke K, Kett K, Kvale D, Rognum TO, et al. (1987) Production and secretion of immunoglobulins in the gastrointestinal track. Ann Allergy 59: 21-39.
11. Denzel A, Maus UA, Gomez MR, Moll C, Niedermeier M, et al. (2008) Basophils enhance immunological memory responses. Nature Immunol 9: 733-742.
12. Rigante D, Capoluongo E, Bertoni B, Ansuini V, Chiaretti A, et al. (2007) First report of macrophage activation syndrome in hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 56: 658-661.