De laatste 15 jaar is duidelijk geworden dat bij mannen oestradiol verantwoordelijk is voor een aantal effecten die oorspronkelijk aan testosteron werden toegeschreven. Estradiol speelt een belangrijke rol bij het verkrijgen en behouden van botmassa, het sluiten van de epifysen en de terugkoppeling op de gonadotropinesecretie. Dit feit werd bijzonder duidelijk bij mannen met aromatase-deficiëntie. Aromatase is het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van androgenen in oestrogenen. Mannen met een oestrogeendeficiëntie als gevolg van een mutatie in het CYP19-gen lijden aan een lage botmineraaldichtheid (BMD) en niet-geconfuseerde epifysen, en hebben hoge gonadotrofine- en testosterongehalten. Een teveel aan oestrogeen wordt op zijn beurt in verband gebracht met voortijdige sluiting van de epifysen, gynaecomastie en lage gonadotropine- en testosteronspiegels. Verlaging van de oestrogeenspiegel bij mannen is daarom naar voren gekomen als een mogelijke behandeling voor een aantal aandoeningen, waaronder pubertas praecox, de andropauze (ook wel late-onset hypogonadisme genoemd) en gynaecomastie. Aromataseremmers bleken veilig, gemakkelijk en doeltreffend te zijn voor de behandeling van hormoongevoelige borstkanker bij vrouwen, hoewel het gebruik ervan gepaard gaat met een bescheiden toename van de botresorptie . Dit overzicht bespreekt de potentiële doelen en het bewijs voor het gebruik van aromataseremmers bij mannen en voegt recentere gegevens toe aan de tekst van een eerder overzicht over dit onderwerp.
Metabolisme van oestrogenen bij mannen
Aromatase, ook bekend als oestrogeensynthetase, is het sleutelenzym in de oestrogeenbiosynthese. Het enzym, dat gelokaliseerd is in het endoplasmatisch reticulum van de oestrogeenproducerende cel, wordt gecodeerd door het CYP19A1-gen. Dit gen is lid van de CYP-genfamilie, die codeert voor een klasse enzymen die actief zijn bij de hydroxylering van endogene en exogene stoffen. Het CYP19A1-gen is gelokaliseerd op chromosoom 15 en omvat negen exonen; het startcodon voor translatie bevindt zich op exon 2. De transcriptie van het aromatase-gen wordt gereguleerd door verschillende weefselspecifieke promotors. Deze promotors staan onder invloed van verschillende hormonen en groeifactoren, zoals gonadotropines (gonadale promotor II) en interleukine-6, interleukine-11 en tumornecrosefactor-a (vet/botpromotor I.4; voor een overzicht zie ). Aromatase-activiteit is niet alleen aangetoond in de geslachtsklieren en de placenta, maar ook in de hersenen, het vetweefsel, de spieren, het haar, de botten en het vaatweefsel.
Estradiol is het krachtigste oestrogeen dat in het lichaam wordt geproduceerd. Het wordt gesynthetiseerd uit testosteron of oestron via respectievelijk aromatase of 17β-hydroxysteroïde dehydrogenase. De totale oestradiolproductie bij de menselijke man wordt geschat op 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) per dag, waarvan ongeveer 20% rechtstreeks door de testes wordt geproduceerd. Ruwweg 60% van het circulerende oestradiol is afkomstig van de directe secretie door de testikels of van de omzetting van androgenen uit de testikels. De resterende fractie is afkomstig van de perifere omzetting van bijnier-androgenen. De gemiddelde oestradiol plasmaconcentratie bij mannen is slechts ongeveer 1/200 van de gemiddelde plasma testosteronconcentratie en is vergelijkbaar met oestradiol niveaus gevonden bij vrouwen in de vroege folliculaire fase van de menstruele cyclus.
Phenotype van aromatase deficiëntie en overmaat
Tot op heden zijn er acht mannen met aromatase deficiëntie beschreven: zeven volwassenen en een pasgeborene . Estradiol niveaus in deze mannen waren extreem laag. Alle volwassen mannen met aromatase-deficiëntie vertoonden een opmerkelijk lage botmassa en niet-gefuseerde epifysen die leidden tot lineaire groei op volwassen leeftijd en bovengemiddelde lichaamslengte. De grootte van de testikels bij deze mannen varieerde van micro- tot macroorchidisme en de plasma testosteronspiegels varieerden ongeveer in overeenstemming met de testisgrootte. De waarden van het luteïniserend hormoon (LH) waren normaal of verhoogd. Vier mannen waren onvruchtbaar, bij één jongere man werd de vruchtbaarheid niet beschreven. Twee aromatase-deficiënte mannen hadden een broer die ook onvruchtbaar was ondanks een normaal aromatase genotype, wat wijst op een niet-gerelateerde tweede aandoening. Na behandeling met oestradiol sloten de epifysen zich, nam de BMD toe en verbeterden de stoornissen in het lipidenprofiel bij de meeste van deze patiënten.
Anderzijds zijn er verschillende, meestal familiaire gevallen van aromatase-overmaat gemeld. Het klinisch beeld bestaat uit gynaecomastie, versnelde groei en vroegtijdige botrijping ten gevolge van overmatige perifere oestrogeensynthese. Stratakis et al. beschreven een familie met aromatase excess syndroom waarbij het syndroom bleek te worden veroorzaakt door een onjuiste hoge expressie van een alternatief eerste exon. Shozu et al. beschreven een vader en zijn zoon en een niet-verwante patiënt met aromatase-overdaad veroorzaakt door een chromosomale herschikking, die het aromatase-gen naast cryptische promotors plaatste. Als gevolg hiervan kwam een onaangepaste hoeveelheid aromatase tot expressie in het vetweefsel van de getroffen personen.
Deze gevalsbeschrijvingen illustreren de belangrijke bijdrage van oestrogenen aan de mannelijke gezondheid en geven de mogelijke indicaties en risico’s aan van behandeling met aromataseremmers bij mannen. Aromataseremmers kunnen worden gebruikt om gynaecomastie te behandelen of te voorkomen. Ze kunnen worden gebruikt om de gonadotropine secretie te verhogen en daarmee de Leydig en Sertoli cel functie te stimuleren. Aromataseremmers kunnen worden gebruikt om epifysiale sluiting te voorkomen of te vertragen en daardoor de volwassen lengte te vergroten. Een belangrijk punt van zorg bij aromataseremmers is het mogelijke nadelige effect op de botmineralisatie.
Aromataseremmers
Aromataseremmers worden ingedeeld als steroïdaal of niet-steroïdaal, of als eerste, tweede of derde generatie. Steroïdale remmers, zoals formestaan en exemestaan, remmen de aromataseactiviteit door het substraat androsteendion na te bootsen. Niet-steroïdale enzymremmers zoals anastrozol en letrozol remmen de enzymactiviteit door zich met het heemijzer van het enzym te binden. Aromataseremmers van de eerste generatie, zoals aminoglutethimide, zijn betrekkelijk zwak en niet-specifiek; zij kunnen ook andere steroïdogeen werkende enzymen blokkeren, waardoor suppletie van bijniersteroïden nodig is. Remmers van de derde generatie, zoals letrozol en anastrozol, zijn krachtig en remmen geen verwante enzymen. Zij worden goed verdragen en afgezien van hun effecten op het oestrogeenmetabolisme lijkt het gebruik ervan niet gepaard te gaan met belangrijke bijwerkingen bij postmenopauzale vrouwen. Hoewel aromataseremming door anastrozol en letrozol naar verluidt bijna 100% is, zal toediening van deze remmers aan mannen de plasma-oestradiolspiegel niet volledig onderdrukken. Bij mannen zullen aromataseremmers van de derde generatie de gemiddelde plasma-oestradiol/testosteronverhouding met 77% doen dalen. Deze bevinding houdt waarschijnlijk verband met de hoge plasmaconcentraties van testosteron, een belangrijke precursor voor de oestradiolsynthese bij volwassen mannen. Aangezien aromataseremming dosisafhankelijk is, is gesuggereerd dat aromatase minder wordt onderdrukt in de testis dan in vet- en spierweefsel, hetgeen de onvolledige werkzaamheid van aromataseremming bij mannen verklaart. De aromatase-activiteit is hoog in de testes en de molaire verhouding van testosteron tot letrozool is veel hoger in de testes dan in vet- en spierweefsel. Wanneer de testiculaire testosteron- en oestradiolsynthese worden onderdrukt en testosteron exogeen wordt toegediend in combinatie met letrozol, wordt de oestradiol/testosteron-verhouding echter onderdrukt met 81% , hetgeen slechts marginaal verschilt van de onderdrukking van deze verhouding bij intacte mannen na behandeling met letrozol. Deze onvolledige onderdrukking kan als een voordeel worden beschouwd omdat hierdoor een te sterke verlaging van de oestrogeenspiegel bij mannen en de daarmee gepaard gaande mogelijke bijwerkingen worden voorkomen. Bij postmenopauzale vrouwen met borstcarcinoom vermindert langdurig gebruik van krachtige aromataseremmers de circulerende oestradiolspiegels met 88% en wordt in verband gebracht met nadelige effecten op het bot. Vanwege de veel hogere oestrogeenspiegels bij behandelde mannen moet nog worden vastgesteld of dit ook voor mannen geldt.
Effecten van aromataseremming op de afgifte van luteïniserend hormoon en de productie van testosteron
Het is bekend uit experimenteel bewijs en uit klinische waarnemingen dat oestradiol krachtige effecten heeft op de afgifte van gonadotropine bij mannen. Modulatie van de plasmaniveaus van estradiol binnen het fysiologische bereik van de man gaat gepaard met sterke effecten op de plasmaniveaus van LH door een effect op het niveau van de hypofyse. Verlaging van de oestradiolspiegel door toediening van een aromataseremmer gaat gepaard met een stijging van de LH-, follikelstimulerend hormoon- (FSH) en testosteronspiegel. Aromataseremmers zijn daarom voorgesteld als een middel om het testosterongehalte bij mannen met een laag testosterongehalte te verhogen. Door hun werkingsmechanisme kunnen aromataseremmers alleen worden gebruikt bij mannen bij wie de hypothalamohypofyse-gonadale as nog enigszins functioneert. Daarom zijn aromataseremmers getest bij oudere mannen die lijden aan zogeheten late-onset hypogonadisme of partiële androgeendeficiëntie. Veroudering bij mannen wordt geassocieerd met een geleidelijke daling van de totale en vrije testosteronspiegels als gevolg van een gecombineerde testiculaire en hypothalamusdysfunctie. De daling van de testosteronspiegel is betrokken bij de pathogenese van fysieke kwetsbaarheid bij oudere mannen. Behandeling met androgenen is daarom aanbevolen voor oudere mannen met tekenen en symptomen van androgeendeficiëntie en ondubbelzinnig lage plasmatestosteronspiegels.
Aromataseremmers kunnen een aantrekkelijk alternatief zijn voor traditionele testosteronsubstitutie bij oudere mannen omdat deze verbindingen eenmaal daags oraal kunnen worden toegediend en kunnen resulteren in fysiologische 24-uurs testosteronprofielen. Bovendien is misbruik van aromataseremmers onwaarschijnlijk omdat de testosteronspiegel niet tot ver boven het fysiologische niveau zal worden gestimuleerd. Een kleine, gecontroleerde studie heeft aangetoond dat anastrozol in een dosis van 1 mg per dag gedurende 12 weken leidt tot een verdubbeling van het gemiddelde biobeschikbare testosteronniveau bij oudere mannen . Een recenter onderzoek toonde ook een matig maar significant effect van aromataseremming op het oestradiol- en testosterongehalte bij oudere mannen aan . Behandeling met atamestane 100 mg eenmaal daags resulteerde in een stijging van 40% van de totale testosteronspiegel na 36 weken. Er werden echter geen gunstige effecten gezien op spierkracht, lichaamssamenstelling of kwaliteit-van-leven scores. Een soortgelijke stijging van testosteronspiegels zonder effecten op lichaamssamenstelling en spierkracht werd gerapporteerd in een studie, waarin oudere mannen met borderline lage serumtestosteronspiegels gedurende 1 jaar werden behandeld met anastrozol . Er is een aantal mogelijke verklaringen voor het ontbreken van een duidelijk behandelingseffect. Ten eerste was het aantal onderzochte personen relatief klein. Bovendien lagen de gemiddelde testosteronniveaus op de basislijn in de behandelde groepen in of slechts iets onder het normale bereik voor jongvolwassen mannen en kan de relatieve stijging van de testosteronniveaus te gering zijn geweest. Er is gesuggereerd dat mannen met de laagste testosteronspiegels het meest profiteren van testosteronsubstitutie. Ten slotte kunnen de verlaagde niveaus van estradiol de verwachte stijging van de vetvrije massa hebben beïnvloed. Deze observaties schetsen een ernstige beperking van het gebruik van aromataseremmers bij oudere mannen; het stimulerende effect op testosteronspiegels kan te zwak zijn, vooral bij mannen met de laagste testosteronspiegels die potentieel het meest zouden profiteren.
Effecten van aromataseremmers bij mannen met overgewicht
Perifere androgeenaromatisatie wordt versterkt bij personen met een verhoogde body mass index . Mannen met ernstig overgewicht vertonen duidelijk verhoogde plasma-oestradiolconcentraties en lage testosteronconcentraties . In drie kleine studies is letrozol of testolacton toegediend aan mannen met morbide obesitas om hun testosteronspiegels te verbeteren. De behandeling resulteerde in een normalisering van de testosteronspiegel bij alle proefpersonen, met een gelijktijdige onderdrukking van de oorspronkelijk verhoogde estradiolspiegel. Deze normalisatie van de estradiol/testosteron verhouding zou van voordeel kunnen zijn, vanwege de onderdrukkende effecten van testosteron op de expressie van de oestrogeen receptor β, die op zichzelf, in de aanwezigheid van hoge niveaus van estradiol, de expressie van GLUT-4 kan onderdrukken, wat leidt tot ongevoeligheid voor insuline . Een casestudy beschrijft een morbide zwaarlijvige onvruchtbare man, die na een soortgelijke behandeling met anastrozol een genormaliseerde hypofyse-testis-as, spermatogenese en vruchtbaarheid vertoonde . Testosteronspiegels zullen echter ook verbeteren bij gewichtsverlies , wat de interventie bij uitstek is voor zwaarlijvige mannen met of zonder lage testosteronspiegels.
Effecten van aromataseremming op de afgifte van follikelstimulerend hormoon en spermatogenese
Hoewel FSH-afgifte voornamelijk onder controle staat van inhibine, heeft circulerend oestradiol een substantieel effect op FSH-niveaus bij mannen . Aromataseremming leidt tot een drievoudige stijging van het FSH-niveau bij eugonadale mannen en kan mogelijk de spermaproductie stimuleren. Eerdere studies waarbij tamoxifen of clomifeen werden gebruikt om de FSH-spiegels te verhogen, leverden geen ondubbelzinnig bewijs voor de werkzaamheid van deze aanpak. Ongecontroleerde studies met anastrozol, testolacton of letrozol hebben enig bewijs voor een positief effect op de spermaconcentratie en -motiliteit opgeleverd. Een dubbelblind cross-overonderzoek met testolacton heeft echter geen significante verbetering van de spermakwaliteit bij mannen met oligospermie aangetoond. Meer recent bleek uit een studie waarbij anastrozol werd toegevoegd aan de behandeling met tamoxifen bij mannen met idiopathische oligoasthenoteratozoöspermie en een verlaagde testosteron-oestradiolverhouding na behandeling met tamoxifen alleen, dat het zwangerschapspercentage hoger was dan in de groep zonder toevoeging van de aromataseremmer . Tenslotte werd beschreven dat voorbehandeling met aromataseremmers leidde tot positieve resultaten van testiculaire sperma-extractie bij patiënten met het syndroom van Klinefelter met lage testosteronconcentraties: mannen uit wier testes spermatozoa werden verkregen vertoonden hogere testosteronspiegels en testosteron/oestradiol-verhoudingen na de behandeling in vergelijking met mannen bij wie geen spermatozoa konden worden verkregen, terwijl de testosteron-, LH- en FSH-spiegels bij de voorbehandeling het resultaat van de behandeling niet voorspelden.
Effecten van aromataseremming op botmetabolisme en epifysiale sluiting
Estrogenen zijn essentieel voor de epifysiale rijping bij jongens. Aromataseremmers kunnen daarom worden gebruikt om het oestradiolgehalte te verlagen en daardoor de epifysiale rijping te vertragen. Deze aanpak is succesvol gebleken bij zeldzame aandoeningen zoals het aromatase-excess syndroom en hoge oestrogeenniveaus als gevolg van Sertoli celtumoren bij jongens met het Peutz-Jeghers syndroom. Bij jongens met familiaire vroegtijdige puberteit als gevolg van activerende mutaties van de LH-receptor, ook bekend als testotoxicosis, is behandeling met een anti-androgeen in combinatie met een aromataseremmer om effecten op het bot te voorkomen de behandeling van keuze. In een eerdere studie bleek een combinatie van spironolacton en testolacton effectief, terwijl in latere studies de combinatie van bicalutamide en anastrozol werd gebruikt.
Aromataseremming is ook bestudeerd bij jongens met idiopathische korte gestalte. Jongens met een gemiddelde leeftijd van 11 jaar bij aanvang van de studie werden gedurende 2 jaar behandeld met letrozole 2,5 mg eenmaal daags of placebo. Behandeling met letrozole werd geassocieerd met hogere plasmaspiegels van gonadotrofinen en testosteron bij jongens die tijdens de studie in de puberteit kwamen. Ondanks dit feit waren de plasma-oestradiolspiegels meestal lager in de met letrozol behandelde groep. Beide groepen vertoonden een vergelijkbare groeisnelheid, maar de botleeftijd nam in de letrozolgroep aanzienlijk minder snel toe, wat resulteerde in een toename van de voorspelde volwassen lengte met 5,9 cm. Het feit dat de groeisnelheid niet werd beïnvloed is opmerkelijk in het licht van de waarneming dat bij volwassen mannen die werden behandeld met een combinatie van testosteron en anastrozol de reacties op GH-secretagogen kleiner waren dan bij mannen die werden behandeld met een combinatie van testosteron en een placebo; de GH- en IGF-1-concentraties waren positief gecorreleerd met het oestradiolgehalte. Ook bij met letrozol behandelde jongens bij wie de behandeling aan het begin van de puberteit begon, waren de IGF-I-spiegels lager dan bij met placebo behandelde controles . Zoals verwacht vertoonden GH-deficiënte jongens die werden behandeld met GH en anastrozol een grotere toename in lengte dan hun alleen met GH behandelde controles.
Jongens met constitutionele vertraging van de puberteit zijn meestal klein voor hun leeftijd en de uiteindelijke lengte als volwassene is vaak in het lage-normale bereik. Deze jongens kunnen worden behandeld met androgenen om de puberteit op te wekken. Hoewel testosteron de groei versnelt, versnellen de oestrogenen die uit testosteron aromatiseren de epifysiale rijping en verminderen daardoor de volwassen lengte nog meer. De combinatie van testosteron en letrozol werd daarom getest bij jongens met een constitutionele vertraging van de puberteit. Deze combinatiebehandeling verhoogde effectief de groeisnelheid, maar de epifysiale rijping verliep trager in de met letrozole behandelde groep, wat leidde tot een significante toename van de voorspelde volwassen lengte.
Effecten van aromataseremmers op de mannelijke borst
Aromataseremmers worden op grote schaal voorgeschreven voor hormoonresponsief borstcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen. Het is bekend dat aromataseremming resulteert in een drastische verlaging van de oestrogeenconcentraties in de tumor. Aangezien gynaecomastie bij mannen vermoedelijk het gevolg is van een onevenwicht tussen de werking van androgeen en oestrogeen, werd aromataseremming getest als een behandeling voor gynaecomastie bij jongens. Behandeling met anastrozol dagelijks gedurende 6 maanden resulteerde echter niet in een significante verbetering ten opzichte van placebo . Dit is in overeenstemming met de gegevens die zijn samengevat in een recente review , waarin vergelijkbare reacties op placebo, tamoxifen en anastrozol in een aantal observationele studies worden beschreven. Anastrozole werd ook onderzocht bij een groep prostaatkankerpatiënten die werden behandeld met bicalutamide, een androgeenantagonist. Een dosis van 1 mg per dag bleek licht werkzaam te zijn tegen het ontstaan van gynaecomastie. Tamoxifen was echter veel effectiever in het voorkomen van gynaecomastie bij deze mannen. Vanwege deze teleurstellende resultaten worden aromataseremmers niet aanbevolen als eerstelijnsbehandeling voor gynaecomastie bij mannen.
Gegevens over de behandeling van mammatumoren bij mannen met aromataseremmers zijn schaars en wijzen erop dat deze behandelingsmodaliteit waarschijnlijk niet succesvol zal zijn vanwege het ongewenste effect van verhoogde testosteronspiegels, waardoor het onmogelijk is de lage oestradiolspiegels te bereiken die na deze behandeling worden verkregen bij postmenopauzale vrouwen . De combinatie met een GnRH-analoog om deze stijging te voorkomen heeft evenmin gunstige resultaten opgeleverd.
Veiligheid en bezorgdheid voor aromataseremmers bij mannen
Extensieve ervaring met aromataseremmers van de derde generatie bij postmenopauzale vrouwen heeft geen belangrijke bijwerkingen in verband met het gebruik ervan aan het licht gebracht. Langdurig gebruik bij postmenopauzale vrouwen wordt geassocieerd met een matige toename in botresorptie en een bescheiden afname in BMD vergeleken met placebo . Zoals hierboven is uiteengezet, is een lage BMD een kenmerkend teken van aromatase-deficiëntie, maar ook bij normale mannen is uit de meeste transversale studies gebleken dat het biobeschikbare of totale oestradiolgehalte samenhangt met de BMD . De voornaamste zorg in verband met het remmen van aromatase bij mannen is dan ook het negatieve effect dat dit kan hebben op het botmetabolisme. In de meeste studies met aromataseremmers bij mannen daalde het oestradiolgehalte slechts matig. Bovendien gaat de onderdrukking van de plasma-oestradiolspiegel bij mannen gepaard met een stijging van de gonadotropinespiegel, die de productie stimuleert van testosteron, de belangrijkste precursor voor de estradiolsynthese. Khosla et al. stelden een drempelwaarde voor biobeschikbaar oestradiol van 30 pM voor, waaronder de BMD sterk en negatief bleek samen te hangen met de biobeschikbare plasma-oestradiolconcentratie bij mannen. Drempels moeten met grote voorzichtigheid worden geïnterpreteerd omdat zij sterk afhankelijk zijn van de methoden die worden gebruikt om het totale of biobeschikbare oestradiolgehalte te meten. Deze auteurs gebruikten ammoniumsulfaatneerslag om het biobeschikbare oestradiolgehalte te meten, terwijl als zij het biobeschikbare oestradiolgehalte met de populaire Sodergard-vergelijking hadden berekend, hun voorgestelde drempelwaarde wel 75 pM zou kunnen zijn geweest. In experimentele settings werd selectieve onthouding van estradiol bij mannen in verband gebracht met een toename van markers van botresorptie . In de tot dusver gepubliceerde studies bleek aromataseremming bij mannen niet gepaard te gaan met nadelige effecten op het bot, maar in een recentere studie werd een afname van de BMD van de wervelkolom waargenomen na een jaar behandeling van oudere mannen met anastrozol . Bovendien toonde één kortetermijnstudie geen nadelige effecten van aromataseremming bij oudere mannen op cardiovasculaire markers aan. Het is echter niet duidelijk of deze conclusie ook opgaat voor jongens: er werden wervelmisvormingen waargenomen bij jongens die werden behandeld voor een vertraagde aanvang van de puberteit. Bovendien kan hyperandrogenisme als gevolg van de behandeling met aromataseremmers leiden tot een daling van het HDL-cholesterolgehalte en een stijging van het hemoglobinegehalte, wat wijst op de noodzaak van follow-up tijdens de behandeling. Dezelfde groep onderzoekers concludeerde dat er geen effecten van letrozol op de cognitieve prestaties konden worden vastgesteld in een groep prepuberale jongens . In een groep oudere mannen die exogeen testosteron-enenthaat kregen toegediend, verhinderde de toevoeging van anastrozol aan het ingespoten androgeen de door het androgeen geïnduceerde verbetering van het verbale geheugen, maar had geen invloed op het speciale geheugen .