Case Objectives
- Begrijp de indicaties voor behandeling met antibiotica bij acute sinusitis.
- Herken de potentiële schade van ongepast voorschrijven van antibiotica voor individuele patiënten en de bevolking in het algemeen.
- Bekijk het bewijsmateriaal over de effectiviteit van kwaliteitsverbeteringsinspanningen om ongepast antibioticagebruik te verminderen.
Case & Commentaar: Deel 1
Een gezonde 53-jarige vrouw kwam bij haar huisarts met symptomen van de bovenste luchtwegen en mogelijk sinusitis. Ze kreeg Augmentin (amoxicilline-clavulanaat) voorgeschreven. Ondanks deze behandeling bleven haar symptomen aanhouden. Ze kreeg toen azithromycine voorgeschreven.
Klachten van een infectie van de bovenste luchtwegen (URI) behoren tot de meest voorkomende klachten bij de huisarts, met 83,1 miljoen bezoeken in 2002 (1) , waarvan er uiteindelijk 3,1 miljoen werden toegeschreven aan acute sinusitis bij volwassenen.(2) Sinusitis treedt op na of in combinatie met een virale URI. Ontsteking van het respiratoire epitheel dat de paranasale sinussen bekleedt (meestal de maxillaire sinussen) leidt tot obstructie van de sinus ostia en ophoping van mucus in de sinussen. Het aangrenzende neusslijmvlies is onveranderlijk ook ontstoken. Dit proces leidt tot de typische sinus symptomen van hoofdpijn, neusverstopping en -uitvloeiing, en aangezichtspijn of -druk, soms gepaard gaand met niezen, kiespijn of koorts.
De meeste gevallen van acute sinusitis worden veroorzaakt door virussen, en slechts 0.5%-2% van de gevallen van virale sinusitis ontwikkelt zich tot een bacteriële infectie.(3) Het is echter moeilijk om op klinische gronden een onderscheid te maken tussen virale en bacteriële sinusitis, aangezien geen enkel symptoom of geen enkele bevinding van het lichamelijk onderzoek een voorspellende factor is gebleken voor bacteriële sinusitis. De typische symptomen van sinusitis – hoofdpijn en neusverstopping – voorspellen niet op betrouwbare wijze een bacteriële infectie, en beeldvormingsonderzoeken (zoals CT-scans of gewone radiografieën van de sinussen) zijn vaak abnormaal in zowel virale als bacteriële sinusitis. In 2001 hebben de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) aanbevolen om de diagnose acute bacteriële rinosinusitis alleen te stellen wanneer een patiënt aan drie klinische criteria voldoet (4):
– Bovenkaakpijn of -tederheid in het gezicht of de tanden.
– Slijmerige neusuitvloeiing.
– De symptomen duren al 7 dagen of langer.
Verder lijkt verergering van de symptomen na aanvankelijke verbetering in sommige studies een matige voorspelling van een bacteriële infectie te zijn. Een praktijkrichtlijn uit 2007 van de American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery bevestigde in het algemeen de CDC-richtlijnen.(5) Beide richtlijnen bevelen amoxicilline aan als het geprefereerde initiële antibioticum wanneer antibiotica gerechtvaardigd zijn, aangezien de meeste gevallen van bacteriële sinusitis worden veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, of Moraxella catarrhalis.
Ondanks deze richtlijnen is overbehandeling van acute sinusitis met antibiotica gebruikelijk. Een studie uit 2007 toonde aan dat antibiotica werden voorgeschreven in 82,7% van de polikliniekbezoeken te wijten aan acute sinusitis.(2) Veel van deze voorschriften zijn onnodig, omdat de overgrote meerderheid van de gevallen van sinusitis van virale oorsprong zijn – vooral wanneer de symptomen minder dan 1 week hebben geduurd.
In dit geval had de huisarts de patiënt moeten vragen naar de duur van de symptomen, de aard van de neusuitvloeiing, en de aanwezigheid van kiespijn, en haar moeten onderzoeken op tekenen van gevoeligheid boven de maxillaire sinussen. Antibiotische behandeling met amoxicilline zou gerechtvaardigd zijn geweest als de drie bovengenoemde klinische criteria aanwezig waren. Als antibiotica niet gerechtvaardigd waren, had de behandeling zich moeten richten op symptomatische therapie, met inbegrip van decongestiva en ontstekingsremmende middelen.
De patiënte kreeg Augmentin (amoxicilline-clavulanaat) voorgeschreven als initiële therapie. Hoewel dit middel het op een na meest voorgeschreven antibioticum is voor acute sinusitis (na amoxicilline) (2) , illustreert de keuze ervan in dit scenario een ander facet van ongepast antibioticagebruik: het voorschrijven van breedspectrummiddelen wanneer smal-spectrumantibiotica zijn aangewezen. Het gebruik van breedspectrumantibiotica is in de jaren negentig aanzienlijk toegenomen. Voor sinusitis steeg het voorschrijven van breedspectrummiddelen van minder dan 20% (van de gevallen waarin antibiotica werden voorgeschreven) in 1991 tot meer dan 40% in 1999.(6) Zowel amoxicilline-clavulanaat als azithromycine worden beschouwd als breedspectrumantibiotica, en van geen van beide is aangetoond dat ze in vergelijking met amoxicilline significant doeltreffender zijn voor de genezing van sinusitis. Zelfs indien antibiotica in dit geval gerechtvaardigd waren geweest – wat onwaarschijnlijk is – had de behandeling moeten bestaan uit amoxicilline samen met symptomatische therapieën. Een tweede antibioticakuur zou alleen gerechtvaardigd zijn als infectie met een resistent organisme werd vermoed, wat onwaarschijnlijk zou zijn bij een voorheen gezonde patiënt zonder recente geschiedenis van antibioticagebruik.
Case & Commentaar: Deel 2
Kort na het begin van haar tweede antibioticakuur begon de patiënte zich onwel te voelen. Een paar dagen later werd ze door haar dochter in haar huis gevonden. De patiënte werd naar de spoedafdeling gebracht voor evaluatie. Haar onderzoek toonde een ernstige bloedarmoede als gevolg van een sterke auto-immuun hemolyse. Men dacht dat dit te wijten was aan de amoxicilline-clavulanaat die zij had gekregen. Zij werd begonnen met een hoge dosis immunosuppressieve therapie met steroïden.
Hoewel antibiotica sinds hun introductie in de medische praktijk onbetwistbare voordelen voor patiënten hebben opgeleverd, resulteert onjuist gebruik van deze middelen in nadelige effecten voor zowel individuen als de bevolking in het algemeen. Beta-lactam antibiotica zoals amoxicilline zijn over het algemeen vrij veilig, maar voorschrijvers en patiënten moeten zich bewust zijn van een breed scala aan mogelijke bijwerkingen, variërend van gewone problemen zoals antibiotica-geassocieerde diarree (die kan optreden bij maximaal 34% van de patiënten die een typische kuur van amoxicilline-clavulanaat krijgen), tot zeldzame maar gevaarlijke reacties zoals Clostridium difficile colitis, anafylaxie, of het probleem van deze patiënt: auto-immuun hemolyse. Veel antibiotica kunnen door het geneesmiddel veroorzaakte auto-immuun hemolytische anemie veroorzaken; in het geval van penicillines is het mechanisme over het algemeen via de vorming van geneesmiddelspecifieke IgG-antilichamen in het serum van de patiënt, wat resulteert in een directe antiglobuline (Coombs’) positieve hemolytische anemie.(7) Amoxicilline werd meer dan twee decennia geleden voor het eerst erkend als oorzaak van auto-immuun hemolytische anemie.(8) Hoewel milde gevallen kunnen worden beheerd door het antibioticum te staken, vereisen gevallen van ernstige symptomatische anemie behandeling met hoge doses glucocorticoïden, zoals bij deze patiënt.
Het belangrijkste effect op bevolkingsniveau van overmatig antibioticagebruik is het wijdverspreide en groeiende probleem van antimicrobiële resistentie (AMR). AMR is een toenemend probleem onder veel bacteriën, waaronder Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, en Escherichia coli-organismen die veel voorkomende klinische syndromen veroorzaken, zoals cellulitis, community-acquired pneumonie, en urineweginfectie. Ooit beperkt tot ziekenhuizen, komen deze resistente ziekteverwekkers steeds vaker voor in de gemeenschap, en sommige gegevens wijzen erop dat voorafgaande behandeling met antibiotica de kans van een individuele patiënt op het oplopen van een infectie met een resistente bacterie kan verhogen.(9) AMR brengt aanzienlijke maatschappelijke kosten met zich mee, aangezien infecties met resistente bacteriën gepaard gaan met een verhoogde morbiditeit, mortaliteit en uitgaven voor gezondheidszorg.
Antibioticagebruik leidt tot AMR door twee mechanismen: het creëren van een vatbare gastheer door het elimineren van de normale bacteriële flora van een individu en selectieve druk die het overleven bevordert van bacteriestammen met genetische mutaties die antibioticaresistentie verlenen.(10) Vanwege dit nauwe verband tussen het voorschrijven van antibiotica en de ontwikkeling van AMR, hebben uitgebreide nationale en internationale inspanningen (11) zich gericht op het verminderen van het voorschrijven van antibiotica voor aandoeningen waarbij antibiotica gewoonlijk niet zijn geïndiceerd. De “Get Smart”-campagne van de CDC is een prominent voorbeeld.(12) Een belangrijk aandachtspunt bij deze inspanningen is het terugdringen van het voorschrijven van antibiotica voor acute infecties van de luchtwegen (ARI’s), waaronder sinusitis, omdat deze infecties zelden van bacteriële oorsprong zijn.
Case & Commentary: Deel 3
Het ziekenhuisverloop van de patiënt werd gekenmerkt door multiorganfalen, septische shock en spontane darmperforatie waarvoor hemicolectomie nodig was. Onderzoek van de darm toonde Aspergillus, wat leidde tot de diagnose van gedissemineerde aspergillose. Ondanks agressieve antischimmeltherapie bezweek de patiënt uiteindelijk aan de overweldigende infectie en overleed.
Deze patiënt had een tragische afloop die waarschijnlijk verband hield met het onjuist voorschrijven van antibiotica. Hoewel de complicaties en de uiteindelijke afloop van dit geval uiterst zeldzaam zijn, komt het probleem van het onjuist voorschrijven van antibiotica helaas nog steeds veel voor. In de afgelopen tien jaar is het voorschrijven van antibiotica voor ARI’s afgenomen als gevolg van publiciteit en voorlichting over antimicrobiële resistentie. Het voorschrijfgedrag bij virale infecties blijft echter hoog: in 2002 kreeg bijna de helft van de volwassenen met aspecifieke ARI’s nog steeds antibiotica voorgeschreven.(13) Het beperkte succes bij het terugdringen van het totale antibioticavoorschrijfgedrag kan worden tegengegaan door een duidelijke toename van het voorschrijven van breedspectrumantibiotica, waarvan het gebruik in de jaren negentig is verdubbeld.(6)
De beslissing van een arts om antibiotica voor te schrijven is het resultaat van verschillende factoren, waaronder patiëntfactoren (patiënten verwachten vaak antibiotica voorgeschreven te krijgen om infecties van de luchtwegen te behandelen), artsfactoren (artsen gebruiken vaak heuristiek om te beoordelen of antibiotica gerechtvaardigd zijn, in plaats van te vertrouwen op evidence-based criteria), en gezondheidszorgsysteemfactoren (het verplicht stellen van voorafgaande goedkeuring voor acute afspraken kan leiden tot minder bezoeken voor ademhalingssymptomen, en dienovereenkomstig minder antibioticavoorschriften).(10) Bij de inspanningen op het gebied van kwaliteitsverbetering (QI) om het ongepast voorschrijven van antibiotica terug te dringen, zijn verschillende methoden gebruikt om patiënten en clinici voor te lichten over de indicaties voor het voorschrijven van antibiotica. Er is ook gebruik gemaakt van gerichte feedback aan clinici over hun voorschrijfpraktijken. In verschillende Europese landen en staten van de VS worden campagnes in de hele Gemeenschap gevoerd, waarbij gebruik wordt gemaakt van massamediacommunicatie en andere strategieën om tegelijkertijd patiënten en clinici te bereiken.(10, 14) Hoewel geen enkele strategie uniek effectief lijkt, omvatten veelbelovende strategieën massamediacampagnes in combinatie met gerichte clinicuseducatie en het gebruik van expliciete klinische beslissingsondersteunende algoritmen om aan te geven wanneer het voorschrijven van antibiotica aangewezen is. Een beslissingsondersteunend systeem had in dit geval zeer nuttig kunnen zijn. In een dergelijk systeem zou de arts gevraagd zijn de huidige symptomen en tekenen van de patiënt in te voeren, waarna het systeem patiëntspecifieke behandelingsaanbevelingen zou geven. Een recent cluster-gerandomiseerd onderzoek met behulp van een handheld computer-gebaseerd beslissingsondersteunend systeem voor het voorschrijven van infecties van de luchtwegen heeft significante gemeenschapsbrede reducties in antibioticagebruik bereikt in gemeenschappen in Utah en Idaho.(1)
Antibiotica voorschrijven voor respiratoire symptomen wordt vaak gedreven door de wens van een arts om te reageren op het expliciete (of impliciete) verzoek van een patiënt om antibiotica.(16) Onderzoek heeft echter aangetoond dat zelfs patiënten die expliciet om antibiotica vragen tevreden zijn als clinici direct ingaan op hun zorgen door uit te leggen waarom ze geen antibiotica voorschrijven en in plaats daarvan symptomatische therapie aanbieden.(17) QI-inspanningen om het voorschrijven van antibiotica te verminderen, hebben niet geleid tot een grotere ontevredenheid over de zorg.(10)
De tragische klinische uitkomst van dit geval is ongetwijfeld zeldzaam, maar als ongepast voorschrijven van antibiotica ongecontroleerd doorgaat, kunnen de maatschappelijke kosten even dramatisch zijn. De duidelijke toename van infecties veroorzaakt door meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) (18) is slechts één voorbeeld van de klinische implicaties van geneesmiddelenresistente bacteriën – een probleem dat ongetwijfeld zal verergeren indien het ongedifferentieerd gebruik van antibiotica voortduurt. Ondanks enkele successen blijft het ongepast voorschrijven van antibiotica wijdverspreid, en clinici moeten de verantwoordelijkheid nemen om hun voorschrijfpraktijken te verbeteren. Hoewel dit geval aan de oppervlakte een voorbeeld lijkt van “cascade iatrogenese” (19) in plaats van een echte medische fout, wordt het niet naleven van evidence-based behandelingsrichtlijnen steeds meer als een fout behandeld.(20) De verantwoordelijkheid ligt bij clinici om oordeelkundig antibiotica voor te schrijven om aanzienlijke gevolgen voor de gezondheid van hun patiënten in de toekomst te voorkomen.
Take-Home Points
- Inadequaat voorschrijven van antibiotica blijft gebruikelijk, vooral voor acute infecties van de luchtwegen.
- De clinici moeten evidence-based behandelingsrichtlijnen voor sinusitis volgen.
- Community-wide campaigns and clinician decision support systems show promise as means of addressing the overprescribing of antibiotics.
Sumant Ranji, MD Assistant Clinical Professor, Division of Hospital Medicine University of California, San Francisco
Faculty Disclosure: Dr. Ranji heeft verklaard dat noch hij, noch een direct lid van zijn familie, een financiële regeling heeft of een andere relatie heeft met de fabrikanten van commerciële producten die in deze medische nascholingsactiviteit worden besproken. Bovendien bevat zijn commentaar geen informatie met betrekking tot onderzoek naar of off-label gebruik van farmaceutische producten of medische hulpmiddelen.
1. Woodwell DA, Cherry DK. National Ambulatory Medical Care Survey: 2002 summary. Adv Data. Augustus 2004:1-44.
2. Sharp HJ, Denman D, Puumala S, Leopold DA. Treatment of acute and chronic rhinosinusitis in the United States, 1999-2002. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;133:260-265.
3. Piccirillo JF. Acute bacteriële sinusitis. N Engl J Med. 2004;351:902-910.
4. Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE, et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann Intern Med. 2001;134:498-505.
5. Rosenfeld RM, Andes D, Bhattacharyya N, et al. Clinical practice guideline: adult sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;137(suppl 3):S1-S31.
6. Steinman MA, Gonzales R, Linder JA, Landefeld CS. Changing use of antibiotics in community-based outpatient practice, 1991-1999. Ann Intern Med. 2003;138:525-533.
7. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmuun hemolytische anemie. Am J Hematol. 2002;69:258-271.
8. Gmür J, Wälti M, Neftel KA. Amoxicilline-geïnduceerde immuun hemolyse. Acta Haematol. 1985;74:230-233.
9. Moellering RC Jr, Graybill JR, McGowan JE Jr, Corey L, and American Society for Microbiology. Antimicrobial resistance prevention initiative–an update: proceedings of an expert panel on resistance. Am J Infect Control. 2007;35:S1-S23; quiz S4-S6.
10. Ranji SR, Steinman MA, Shojania KG, et al. Antibiotic Prescribing Behavior; vol 4. In: Shojania KG, McDonald KM, Wachter RM, Owens DK, eds. Closing the Quality Gap: A Critical Analysis of Quality Improvement Strategies. Technical Review 9. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2006. AHRQ Publication No. 04-0051-4.
11. Goossens H, Guillemot D, Ferech M, et al. National campaigns to improve antibiotic use. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62:373-379.
12. Interagency Task Force on Antimicrobial Resistance. A Public Health Action Plan to Combat Antimicrobial Resistance (Een actieplan voor de volksgezondheid ter bestrijding van antimicrobiële resistentie). Website Centers for Disease Control and Prevention. Beschikbaar op: http://www.cdc.gov/drugresistance/actionplan/html/index.htm.
13. Roumie CL, Halasa NB, Grijalva CG, et al. Trends in het voorschrijven van antibiotica voor volwassenen in de Verenigde Staten–1995 to 2002. J Gen Intern Med. 2005;20:697-702.
14. Steinman MA, Ranji SR, Shojania KG, Gonzales R. Improving antibiotic selection: a systematic review and quantitative analysis of quality improvement strategies. Med Care. 2006;44:617-628.
15. Samore MH, Bateman K, Alder SC, et al. Clinical decision support and appropriateness of antimicrobial prescribing: a randomized trial. JAMA. 2005;294:2305-2314.
16. Wilson AA, Crane LA, Barrett PH, Gonzales R. Public beliefs and use of antibiotics for acute respiratory illness. J Gen Intern Med. 1999;14:658-662.
17. Mangione-Smith R, McGlynn EA, Elliott MN, Krogstad P, Brook RH. The relationship between perceived parental expectations and pediatrician antimicrobial prescribing behavior. Pediatrics. 1999;103:711-718.
18. Klevens RM, Morrison MA, Nadle J, et al. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA. 2007;298:1763-1771.
19. Hofer TP, Hayward RA. Are bad outcomes from questionable clinical decisions preventable medical errors? Een geval van cascade iatrogenese. Ann Intern Med. 2002;137:327-333.
20. Wachter RM, Foster NE, Dudley RA. Medicare’s decision to rethold payment for hospital errors: the devil is in the details. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2008;34:116-123.