CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
ACTONEL heeft een affiniteit voor hydroxyapatietkristallen in bot en werkt als een antiresorptief middel. Op cellulair niveau remt ACTONEL de osteoclasten. De osteoclasten hechten zich normaal aan het botoppervlak, maar vertonen tekenen van verminderde actieve resorptie (bijvoorbeeld het ontbreken van een gerimpelde rand).Histomorfometrie bij ratten, honden en minivarkens toonde aan dat ACTONEL-behandeling de botomzet (activeringsfrequentie, d.w.z. de snelheid waarmee botomvormingsplaatsen worden geactiveerd) en de botresorptie op omvormingsplaatsen vermindert.
Pharmacodynamics
ACTONEL behandeling vermindert de verhoogde snelheid van botverloop die typisch wordt gezien bij postmenopauzale osteoporose. In klinische onderzoeken resulteerde toediening van ACTONEL aan postmenopauzale vrouwen in een afname van biochemische markers van botrotatie, waaronder urinedosisdeoxypyridinoline/creatinine en urinedosiscollageen cross-linked N-telopeptide (markers van botresorptie) en serum botspecifiek alkalische fosfatase (een marker van botvorming). Bij de dosis van 5 mg was er binnen 14 dagen na de behandeling een duidelijke afname van deoxypyridinoline/creatinine. Veranderingen in markers voor botvorming werden later waargenomen dan veranderingen in markers voor resorptie, zoals verwacht, vanwege de gekoppelde aard van botresorptie en botvorming; dalingen in botspecifieke alkalische fosfatase van ongeveer 20% waren duidelijk binnen 3 maanden na de behandeling. Botomzettingsmarkers bereikten een dieptepunt van ongeveer 40% onder de uitgangswaarden in de zesde maand van de behandeling en bleven stabiel bij voortzetting van de behandeling tot 3 jaar. De botomzetting daalt al na 14 dagen en maximaal binnen ongeveer 6 maanden na de behandeling, waarbij een nieuwe steady-state wordt bereikt die de snelheid van de botomzetting bij premenopauzale vrouwen beter benadert. In een 1 jaar durend onderzoek waarbij dagelijkse versus wekelijkse ofaldoseringsschema’s van ACTONEL werden vergeleken voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen, verminderde ACTONEL 5 mg per dag en ACTONEL 35 mg eenmaal per week de collageenvernette Ntelopeptide in de urine met respectievelijk 60% en 61%. Bovendien was ook het serum botspecifieke alkalische fosfatase verlaagd met 42% en 41% in respectievelijk de ACTONEL 5 mg per dag en ACTONEL 35 mg eenmaal per week-groepen. Wanneer postmenopauzale vrouwen met osteoporose gedurende 1 jaar werden behandeld met ACTONEL 5 mg per dag of ACTONEL 75 mg twee opeenvolgende dagen per maand, was het collageenvernet N-telopeptide in de urine met respectievelijk 54% en 52% afgenomen en was het serum botspecifiek alkalinefosfatase met respectievelijk 36% en 35% afgenomen. In een 1 jaar durend onderzoek waarin ACTONEL 5 mg per dag werd vergeleken met ACTONEL 150 mg eenmaal per maand bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose, daalde het urinecollageen cross-linked N-telopeptide met respectievelijk 52% en 49%, en daalde het serum bonespecificalkaline phosphatase met respectievelijk 31% en 32%.
Osteoporosis In Men
In een 2-jarig onderzoek bij mannen met osteoporose resulteerde behandeling met ACTONEL 35 mg eenmaal per week in een gemiddelde daling ten opzichte van de uitgangswaarde met 16% (placebo 20%; ACTONEL 35 mg 37%) voor de botresorptiemarker urinaire collageen cross-linked N-telopeptide, 45% (placebo -6%;ACTONEL 35 mg 39%) voor de botresorptiemarker serum C-telopeptide, en 27% (placebo -2%;ACTONEL 35 mg 25%) voor de botvormingsmarker serum botspecifiek alkalische fosfatase.
Glucocorticoïd-geïnduceerde osteoporose
Osteoporose bij gebruik van glucocorticoïden treedt op als gevolg van geremde botvorming en toegenomen botresorptie wat resulteert in netto botverlies. ACTONEL vermindert de botresorptie zonder de botvorming direct te remmen.
In twee eenjarige klinische onderzoeken naar de behandeling en preventie van glucocorticoïd-geïnduceerde osteoporose, verlaagde ACTONEL 5 mg het collageenvernet N-telopeptide in de urine (een marker van botresorptie) en het serum botspecifiek alkalische fosfatase (een marker van botvorming) met respectievelijk 50% tot 55% en 25% tot 30% binnen 3 tot 6 maanden na het begin van de therapie.
Ziekte van Paget
De ziekte van Paget is een chronische, focale skeletaandoening die wordt gekenmerkt door een sterk toegenomen en gestoorde botopbouw. Overmatige osteoclastische botresorptie wordt gevolgd door osteoblastische nieuwe botvorming, wat leidt tot de vervanging van de normale botarchitectuur door een ongeorganiseerde, vergrote en verzwakte botstructuur.
In pagetische patiënten die gedurende 2 maanden werden behandeld met ACTONEL 30 mg per dag, keerde de botomzet bij een meerderheid van de patiënten terug naar normaal, zoals blijkt uit significante verlagingen van het serum alkalische fosfatase (een marker van botvorming), en van de urine hydroxyproline/creatinine en deoxypyridinoline/creatinine (markers van botresorptie).
Farmacokinetiek
Absorptie
Gebaseerd op gelijktijdige modellering van serum- en urinegegevens, wordt de piekabsorptie na een orale dosis bereikt na ongeveer 1 uur (T ) en vindt plaats in het gehele bovenste deel van het maagdarmkanaal. De geabsorbeerde fractie van de dosis is onafhankelijk van de dosis binnen het bestudeerde bereik (eenmalige dosis, van 2,5 mg tot 30 mg; meervoudige dosis, van 2,5 mg tot 5 mg). Steady-state toestanden in het serum worden waargenomen binnen 57 dagen na dagelijkse toediening. De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van de 30 mg tablet is 0,63% (90% CI: 0,54% tot 0,75%)en is vergelijkbaar met een oplossing.
Voedingseffect
De mate van absorptie van een dosis van 30 mg (drie tabletten van 10 mg) bij toediening 0,5 uur voor het ontbijt wordt met 55% verminderd in vergelijking met dosering in de nuchtere toestand (geen eten of drinken gedurende 10 uur voor of 4 uur na de dosering). Dosering 1 uur voor het ontbijt vermindert de mate van absorptie met 30% in vergelijking met dosering in nuchtere toestand. Dosering 0,5 uur voor het ontbijt of 2 uur na het diner (avondmaal) resulteert in een vergelijkbare mate van absorptie. ACTONEL is effectief wanneer het ten minste 30 minuten voor het ontbijt wordt toegediend.
Distributie
Het gemiddelde steady-state verdelingsvolume voor risedronaat is 13,8 L/kg bij de mens. De humane plasmaproteïnebinding van het geneesmiddel is ongeveer 24%. Uit preklinisch onderzoek bij ratten en honden, intraveneus gedoseerd met enkelvoudige doses risedronaat, blijkt dat ongeveer 60% van de dosis wordt gedistribueerd naar het bot. De rest van de dosis wordt uitgescheiden in de urine. Na meervoudige orale toediening bij ratten lag de opname van risedronaat in zachte weefsels tussen 0,001% en 0,01%.
Metabolisme
Er zijn geen aanwijzingen voor systemisch metabolisme van risedronaat.
Excretie
Bij jonge gezonde proefpersonen werd ongeveer de helft van de geabsorbeerde dosis risedronaat binnen 24 uur in de urine uitgescheiden, en 85% van een intraveneuze dosis werd in 28 dagen in de urine teruggewonnen. Op basis van gelijktijdige modellering van serum- en urinegegevens bedroeg de gemiddelde renale klaring 105 mL/min (CV = 34%) en de gemiddelde totale klaring 122 mL/min (CV = 19%), waarbij het verschil voornamelijk de niet-nierlijke klaring of klaring als gevolg van adsorptie aan bot weerspiegelt. De renale klaring is niet concentratieafhankelijk en er is een lineair verband tussen de renale klaring en de creatinineklaring. Niet-geabsorbeerd geneesmiddel wordt onveranderd in de feces verwijderd. Bij osteopenische postmenopauzale vrouwen bedroeg de terminale exponentiële halfwaardetijd 561 uur, de gemiddelde renale klaring 52 mL/min (CV = 25%), en de gemiddelde totale klaring 73 mL/min (CV = 15%).
Specifieke populaties
Pediatrisch
ACTONEL is niet geïndiceerd voor gebruik bij pediatrische patiënten.
Gender
Biobeschikbaarheid en farmacokinetiek na orale toediening zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Geriatrie
Biobeschikbaarheid en dispositie zijn vergelijkbaar bij ouderen (ouder dan 60 jaar) en bij jongere proefpersonen. Dosisaanpassing is niet nodig.
Ras
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet onderzocht.
Renale stoornis
Risedronaat wordt voornamelijk via de nieren onveranderd uitgescheiden. In vergelijking met personen met een normale nierfunctie was de renale klaring van risedronaat met ongeveer 70% verminderd bij patiënten met een creatinineklaring van ongeveer 30 ml/min. ACTONEL wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min) vanwege gebrek aan klinische ervaring. Er is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een creatinineklaring groter dan of gelijk aan 30 ml/min.
Hepatic Impairment
Er is geen onderzoek verricht om de veiligheid of werkzaamheid van risedronaat te beoordelen bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Risedronaat wordt niet gemetaboliseerd in leverpreparaten van ratten, honden en mensen. Onbeduidende hoeveelheden (minder dan 0,1% van de intraveneuze dosis) van het geneesmiddel worden uitgescheiden in de gal bij ratten. Daarom is het onwaarschijnlijk dat de dosering moet worden aangepast bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Drug Interactions
Er zijn geen specifieke interactiestudies tussen geneesmiddelen uitgevoerd. Risedronaat wordt niet gemetaboliseerd en induceert of remt geen hepatische microsomale drug-metaboliserende enzymen (CytochromeP450).
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
Risedronaat vertoonde een krachtige anti-osteoclast, antiresorptieve activiteit in ovariectomized ratten enminipigs. Botmassa en biomechanische sterkte namen dosisafhankelijk toe bij dagelijkse orale doses tot 4 en 25 maal de door de mens aanbevolen orale dosis van 5 mg voor respectievelijk ratten en minivarkens.Behandeling met risedronaat handhaafde de positieve correlatie tussen BMD en botsterkte en had geen negatief effect op botstructuur of mineralisatie. Bij intacte honden induceerde risedronaat een positieve botbalans op het niveau van de botopbouwende eenheid bij orale doses variërend van 0,5 tot 1,5 maal de humane dagdosis van 5 mg/dag.
Bij honden die werden behandeld met een orale dosis die ongeveer 5 maal de humane dagdosis bedroeg, veroorzaakte risedronaat een vertraging in de genezing van fracturen van het spaakbeen. De waargenomen vertraging in fractuurgenezing is vergelijkbaar met die van andere bisfosfonaten. Dit effect trad niet op bij een dosis van ongeveer 0,5 maal de menselijke dagelijkse dosis.
De Schenk-ratentest, gebaseerd op histologisch onderzoek van de epifysen van groeiende ratten na behandeling met het geneesmiddel, toonde aan dat risedronaat de botmineralisatie niet verstoorde, zelfs niet bij de hoogste geteste dosis, die ongeveer 3500 maal de laagste antiresorptieve dosis in dit model was (1,5mcg/kg/dag) en ongeveer 800 maal de menselijke dagelijkse dosis van 5 mg. Dit geeft aan dat het onwaarschijnlijk is dat ACTONEL, toegediend in de therapeutische dosis, osteomalacie induceert.
De hierboven gegeven doseringsveelvouden zijn gebaseerd op de aanbevolen menselijke dosis van 5 mg/dag en genormaliseerd aan de hand van de lichaamsoppervlakte (mg/m2 ).
Klinische studies
Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen
De fractuurefficiëntie van ACTONEL 5 mg per dag bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose werd aangetoond in 2 grote, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies waaraan in totaal bijna 4000 postmenopauzale vrouwen volgens vergelijkbare protocollen deelnamen. De multinationale studie (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) werd hoofdzakelijk uitgevoerd in Europa en Australië; een tweede studie werd uitgevoerd in Noord-Amerika (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). De patiënten werden geselecteerd op basis van radiografisch bewijs van eerdere wervelfracturen, en hadden dus een gevestigde ziekte.Het gemiddelde aantal prevalente wervelfracturen per patiënt bij aanvang van de studie was 4 in VERT MN, en 2,5 in VERT NA, met een breed scala aan BMD-niveaus bij aanvang van de studie. Alle patiënten in deze studies kregen 1000 mg calcium per dag als supplement. Patiënten met lage 25-hydroxyvitamine D3 niveaus (ongeveer 40nmol/L of minder) kregen ook extra vitamine D 500 internationale eenheden/dag.
Effect op wervelfracturen
Fracturen van voorheen niet-vervormde wervels (nieuwe fracturen) en verergering van reeds bestaande wervelfracturen werden röntgenologisch gediagnosticeerd; sommige van deze fracturen werden ook geassocieerd met symptomen (d.w.z. klinische fracturen). Röntgenfoto’s van de wervelkolom werden jaarlijks gemaakt en prospectief geplande analyses waren gebaseerd op de tijd die verstreek voordat bij de patiënt de eerste fractuur werd vastgesteld. Het primaire eindpunt voor deze studies was de incidentie van nieuwe en verergerende wervelfracturen over de periode van 0 tot 3 jaar. ACTONEL 5 mg per dag verminderde significant de incidentie van nieuwe en verergerende wervelfracturen en van nieuwe wervelfracturen in zowel VERT NA als VERT MN op alle tijdstippen (tabel 3).De risicovermindering die werd waargenomen in de subgroep van patiënten die 2 of meer wervelfracturen hadden bij aanvang van het onderzoek was vergelijkbaar met die welke werd waargenomen in de totale onderzoekspopulatie.
Tabel 3: Het effect van ACTONEL op het risico van wervelfracturen
| Participatie van patiënten met een fractuur (%)a | ||||
| VERT NA | Placebo N = 678 |
ACTONEL 5 mg N = 696 |
Absolute risicoreductie (%) | Relatieve risicoreductie (%) |
| Nieuwe en verergerende | ||||
| 01 Jaar | 7.2 | 3,9 | 3,3 | 49 |
| 02 Jaar | 12,8 | 8.0 | 4.8 | 42 |
| 03 Jaar | 18.5 | 13.9 | 4.6 | 33 |
| Nieuw | ||||
| 01 Jaar | 6,4 | 2.4 | 4.0 | 65 |
| 02 Jaar | 11.7 | 5.8 | 5.9 | 55 |
| 03 Jaar | 16,3 | 11,3 | 5.0 | 41 |
| VERT MN | Placebo N = 346 |
ACTONEL 5 mg N = 344 |
Absoluut risico Reductie (%) | Relatieve Risicoreductie (%) |
| Nieuwe en verergerende | ||||
| 01 Jaar | 15.3 | 8.2 | 7.1 | 50 |
| 02 Jaar | 28.3 | 13.9 | 14.4 | 56 |
| 03 Jaar | 34.0 | 21.8 | 12.2 | 46 |
| Nieuw | ||||
| 01 Jaar | 13,3 | 5,6 | 7,7 | 61 |
| 02 Jaar | 24.7 | 11,6 | 13,1 | 59 |
| 03 Jaar | 29,0 | 18,1 | 10.9 | 49 |
| aBerekend volgens de Kaplan-Meier methode. | ||||
Effect op osteoporose-gerelateerde niet-vertebrale fracturen
In VERT MN en VERT NA werd een prospectief gepland werkzaamheidseindpunt gedefinieerd dat bestond uit allradiografisch bevestigde fracturen op skeletplaatsen die werden aanvaard als geassocieerd met osteoporose.Fracturen op deze plaatsen werden collectief aangeduid als osteoporose-gerelateerde niet-vertebrale fracturen.ACTONEL 5 mg per dag verminderde de incidentie van niet-vertebrale osteoporose-gerelateerde fracturen significant gedurende 3 jaar in VERT NA (8% versus 5%; relatieve risicoreductie 39%) en verminderde de incidentie van fracturen in VERT MN van 16% tot 11%. Er was een significante vermindering van 11% tot 7% wanneer de studies werden gecombineerd, met een overeenkomstige vermindering van 36% van het relatieve risico. Figuur 1 toont de algemene resultaten alsook de resultaten op de afzonderlijke skeletplaatsen voor de gecombineerde studies.
Figuur 1: Nonvertebal Osteoporosis -Related Fractures Cumulative Incidence over 3 Years
Combined VERTMN and VERT NA
Effect On Bone Mineral Density
De resultaten van 4 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) tonen aan dat ACTONEL 5 mg per dag de BMD bij de wervelkolom, heup en pols verhoogt in vergelijking met de effecten die werden gezien bij placebo. Tabel 4 toont de significante BMD-verhogingen die in deze onderzoeken werden gezien bij de lumbale wervelkolom, femurhals, femorale trochanter, en midshaft radius in vergelijking met placebo. In beide VERT-onderzoeken (VERT MN en VERT NA) veroorzaakte ACTONEL 5 mg per dag een toename van de lumbale wervelkolom BMD die progressief was gedurende de 3 jaar van behandeling, en statistisch significant was ten opzichte van de uitgangswaarde en ten opzichte van placebo na 6 maanden en op alle latere tijdstippen.
Tabel 4: Gemiddelde procentuele toename in BMD vanaf de uitgangswaarde bij patiënten die ACTONEL5 mg of Placebo kregen op het eindpunt
| VERT MNb | VERT NAb | BMD MNc | BMD NAc | |||||
| Placebo N = 323 |
5 mg N = 323 |
Placebo N = 599 |
5 mg N = 606 |
Placebo N = 161 |
5 mg N = 148 |
Placebo N = 191 |
5 mg N = 193 |
|
| Lumbale wervelkolom | 1.0 | 6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 |
| Femorale hals | -1,4 | 1,6 | -1,0 | 1,4 | -1,1 | 1,3 | 0.1 | 2.4 |
| Femorale Trochanter | -1.9 | 3.9 | -0.5 | 3.0 | -0.6 | 2.5 | 1.3 | 4.0 |
| Midshaft Radius | -1.5* | 0.2* | -1.2* | 0.1* | ND | ND | ||
| aDe eindpuntwaarde is de waarde op het laatste tijdstip van het onderzoek voor alle patiënten bij wie de BMD op dat tijdstip is gemeten; anders wordt de laatste BMD-waarde na de basislijn voorafgaand aan het laatste tijdstip van het onderzoek gebruikt. bDe duur van de onderzoeken was 3 jaar. cDe duur van de onderzoeken was 1,5 tot 2 jaar. * BMD van de midshaft radius werd gemeten in een subset van centra in VERT MN (placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) en VERT NA (placebo, N = 310; 5 mg, N = 306). ND = analyse niet verricht |
||||||||
ACTONEL 35 mg eenmaal per week (N = 485) bleek niet inferieur aan ACTONEL 5 mg dagelijks (N =480) in een 1-jarig, dubbelblind, multicenter onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. In de primaire werkzaamheidsanalyse van de voltooiers was de gemiddelde toename van de lumbale wervelkolom BMD na 1 jaar 4,0% (3,7, 4,3; 95% betrouwbaarheidsinterval ) in de 5 mg dagelijkse groep (N = 391) en 3,9% (3,6, 4,3; 95% CI) in de 35 mg eenmaal per week groep (N = 387) en het gemiddelde verschil tussen 5 mg dagelijks en 35 mg eenmaal per week was 0,1% (-0,4, 0,6; 95% CI). De resultaten van de intent-to-treat analyse waarbij de laatste observatie werd overgedragen, waren consistent met de primaire werkzaamheidsanalyse van de voltooide patiënten. De 2 behandelingsgroepen waren ook vergelijkbaar met betrekking tot BMD-toenames op andere skeletlocaties.
In een dubbelblind, multicenter onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose, werd aangetoond dat behandeling metACTONEL 75 mg twee opeenvolgende dagen per maand (N = 616) niet-inferieur was aan ACTONEL 5 mg per dag (N = 613). In de primaire werkzaamheidsanalyse van voltooiers was de gemiddelde toename van de lumbale wervelkolom BMD ten opzichte van de uitgangswaarde op 1 jaar 3,6% (3,3, 3,9; 95% CI) in de groep van 5 mg per dag (N = 527) en 3,4% (3,1, 3,7; 95% CI) in de groep van 75 mg twee dagen per maand (N = 524) met een verschil tussen de groepen van 0,2% (-0,2, 0,6; 95% CI). De resultaten van de intent-to-treat analyse met de laatste observatie overgedragen waren consistent met de primaire effectiviteitsanalyse van completisten. De 2 behandelingsgroepen waren ook vergelijkbaar met betrekking tot BMD-toenames op andere skeletlocaties.
ACTONEL 150 mg eenmaal per maand (N=650) bleek niet-inferieur aan ACTONEL 5 mg per dag (N=642) in een 1-jarig, dubbelblind, multicenter onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. De primaire werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd bij alle gerandomiseerde patiënten met BMD-waarden van de baseline en de post-baseline van de lumbale wervelkolom (gemodificeerde intent-to-treat populatie), waarbij de laatste observatie werd overgedragen.De gemiddelde toename van de lumbale wervelkolom BMD na 1 jaar ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,4% (3,0, 3,8; 95% CI) in de 5 mg per dag groep (N = 561), en 3,5% (3,1, 3,9; 95% CI) in de 150 mg eenmaal per maand groep (N = 578), met een gemiddeld verschil tussen de groepen van -0,1% (-0,5, 0,3; 95% CI). De resultaten van de completers-analyse waren consistent met de primaire werkzaamheidsanalyse. De 2 behandelingsgroepen waren ook vergelijkbaar met betrekking tot de BMD toename op andere plaatsen van het skelet.
Histologie/Histomorfometrie
Botbiopten van 110 postmenopauzale vrouwen werden op het eindpunt verkregen. De patiënten hadden gedurende 2 tot 3 jaarplacebo of dagelijks ACTONEL (2,5 mg of 5 mg) gekregen. Histologische evaluatie (N = 103) toonde geen osteomalacie, verminderde botmineralisatie of andere nadelige effecten op het bot aan bij vrouwen die met ACTONEL waren behandeld. Deze bevindingen tonen aan dat het bot dat tijdens de toediening van ACTONEL wordt gevormd, van normale kwaliteit is. De histomorfometrische parameter mineraliserend oppervlak, een index van botveranderingen, werd beoordeeld op basis van biopsiestalen van 21 patiënten die werden behandeld met placebo en 23 patiënten die werden behandeld met ACTONEL 5 mg. Het mineraliserend oppervlak nam matig af bij ACTONEL-behandelde patiënten (mediane procentuele verandering: placebo, -21%; ACTONEL 5 mg, -74%), consistent met de bekende effecten van behandeling op de botomzet.
Effect op lengte
In de twee driejarige onderzoeken naar de behandeling van osteoporose werd de lengte jaarlijks gemeten met een stadiometer.Zowel de met ACTONEL als de met placebo behandelde groepen verloren lengte tijdens de onderzoeken. Patiënten dieACTONEL kregen, hadden een statistisch significant kleiner lengteverlies dan degenen die placebo kregen. In VERT MN was de mediane jaarlijkse lengteverandering -2,4 mm/jaar in de placebogroep vergeleken met -1,3 mm/jaar in de ACTONEL 5 mg dagelijkse groep. In VERT NA was de mediane jaarlijkse lengteverandering -1,1 mm/jr in de placebogroep vergeleken met -0,7 mm/jr in de ACTONEL 5 mg dagelijkse groep.
Preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen
De veiligheid en doeltreffendheid van ACTONEL 5 mg per dag voor de preventie van postmenopauzaleosteoporose werden aangetoond in een 2-jarig, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 383 postmenopauzale vrouwen (leeftijdsgroep 42 tot 63 jaar) binnen drie jaar na de menopauze (ACTONEL 5 mg,N = 129). Alle patiënten in dit onderzoek kregen 1000 mg calcium per dag toegediend. Stijgingen in BMD werden reeds 3 maanden na aanvang van de ACTONEL-behandeling waargenomen. ACTONEL 5 mg per dag produceerde significante gemiddelde verhogingen van de BMD aan de lumbale wervelkolom, femurhals en trochanter vergeleken met placebo aan het eind van het onderzoek (figuur 2). ACTONEL 5 mg per dag was ook effectief bij patiënten met een lagere BMD van de lumbale wervelkolom op de uitgangswaarde (meer dan 1 SD onder het premenopauzale gemiddelde) en bij patiënten met een normale BMD van de lumbale wervelkolom op de uitgangswaarde. De botmineraaldichtheid aan de distale radius nam na een jaar behandeling af bij zowel metACTONEL als met placebo behandelde vrouwen.
Figuur 2: Verandering in BMD vanaf de basislijn
2-jaar durende preventiestudie
De veiligheid en doeltreffendheid van ACTONEL 35 mg eenmaal per week voor de preventie van postmenopauzaleosteoporose werden aangetoond in een 1 jaar durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 278 patiënten (ACTONEL 35 mg, N = 136). Alle patiënten kregen een supplement van 1000 mg elementair calcium en 400 internationale eenheden vitamine D per dag. De primaire effectiviteitsmaat was de procentuele verandering in de BMD van de lumbale wervelkolom ten opzichte van de uitgangswaarde na 1 jaar behandeling met LOCF (last observation carriedforward). ACTONEL 35 mg eenmaal per week resulteerde in een statistisch significant gemiddeld verschil met placebo in lumbale wervelkolom BMD van +2,9% (kleinste kwadratisch gemiddelde voor placebo -1,05%; risedronaat +1,83%).ACTONEL 35 mg eenmaal per week toonde ook een statistisch significant gemiddeld verschil met placebo in BMD aan het totale proximale femur van +1,5% (placebo -0,53%; risedronaat +1,01%), femurhals van +1,2% (placebo -1,00%; risedronaat +0,22%), en trochanter van +1,2% (placebo -1,00%; risedronaat +0,2%).22%), en trochanter van +1,8% (placebo -0,74%; risedronaat+1,07%).
Gecombineerde toediening met hormoonvervangingstherapie
De effecten van de combinatie van ACTONEL 5 mg per dag met geconjugeerd oestrogeen 0.625 mg per dag (N = 263) werden vergeleken met de effecten van geconjugeerd oestrogeen alleen (N = 261) in een 1-jarig, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij vrouwen tussen 37 en 82 jaar, die gemiddeld 14 jaar postmenopauzaal waren. De BMD-resultaten van dit onderzoek zijn weergegeven in Tabel 5.
Tabel 5 Procentuele verandering van de BMD ten opzichte van de uitgangswaarde na 1 jaar behandeling
| Estrogen 0..625 mg N = 261 |
ACTONEL 5 mg + Oestrogeen 0,625 mg N = 263 |
|
| Lumbale wervelkolom | 4.6 ± 0,20 | 5,2 ± 0,23 |
| Femorale Hals | 1,8 ± 0,25 | 2,7 ± 0,25 |
| Femorale Hals | 1,8 ± 0,25 | 2,7 ± 0.25 |
| Femorale Trochanter | 3.2 ± 0.28 | 3.7 ± 0.25 |
| Midshaft Radius | 0.4 ± 0.14 | 0.7 ± 0.17 |
| Distale Straal | 1.7 ± 0.24 | 1,6 ± 0,28 |
| De getoonde waarden zijn gemiddelde (±SEM) procentuele veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde. | ||
Histologie/Histomorfometrie
Botbiopsieën van 53 postmenopauzale vrouwen werden op het eindpunt verkregen. De patiënten hadden gedurende 1 jaar eenmaal daagsACTONEL 5 mg plus oestrogeen of oestrogeen-onafhankelijk gekregen. Histologische evaluatie (N = 47) toonde aan dat het bot van patiënten behandeld met ACTONEL plus oestrogeen een normale lamellaire structuur had en normaal gemineraliseerd was. De histomorfometrische parameter mineraliserend oppervlak, een maat voor botveranderingen, werd beoordeeld op basis van biopsiestalen van 12 patiënten die werden behandeld met ACTONEL plus oestrogeen en 12 die werden behandeld met oestrogeen-alleen. Het mineraliserend oppervlak nam in beide behandelingsgroepen af (mediane procentuele verandering: ACTONEL plus oestrogeen, -79%; oestrogeen-alleen, -50%), consistent met de bekende effecten van deze middelen op de botomloop.
Men With Osteoporosis
De effecten van ACTONEL 35 mg eenmaal per week op de BMD werden onderzocht in een 2-jarig, dubbelblind, placebogecontroleerd, multinationaal onderzoek bij 285 mannen met osteoporose (ACTONEL, N = 192). De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 61 jaar (variërend van 36 tot 84 jaar) en 95% was Kaukasisch. Bij aanvang was de gemiddelde T-score voor de lumbale wervelkolom -3,2 en de gemiddelde T-score voor de femurhals -2,4. Alle patiënten in het onderzoek hadden ofwel, 1) een BMD T-score kleiner dan of gelijk aan -2 in de femurhals en kleiner dan of gelijk aan -1 in de lumbale wervelkolom, of 2) een BMD T-score kleiner dan of gelijk aan -1 in de femurhals en kleiner dan of gelijk aan -2,5 in de lumbale wervelkolom. Alle patiënten kregen een calciumsupplement van 1000 mg/dag en vitamine D van 400 tot 500 internationale eenheden/dag. ACTONEL 35 mg eenmaal per week leidde tot significante gemiddelde stijgingen van het BMD aan de lumbale wervelkolom, femurhals, trochanter en totale heup in vergelijking met placebo na 2 jaar behandeling (verschil in behandeling: lumbale wervelkolom, 4,5%; femurhals, 1,1%; trochanter, 2,2%; totale proximale halvemuur, 1,5%).
Glucocorticoid-Induced Osteoporosis
Bone Mineral Density
Twee 1-jarige, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten die meer dan of gelijk aan7.5 mg prednison of een equivalent daarvan gebruikten, toonden aan dat ACTONEL 5 mg per dag doeltreffend was bij de preventie en behandeling van door glucocorticoïden veroorzaakte osteoporose bij mannen en vrouwen die een behandeling met glucocorticoïden begonnen of voortzetten. De werkzaamheid van ACTONEL-therapie tegen glucocorticoïd-geïnduceerde osteoporose na een jaar is niet onderzocht.
In de preventiestudie werden 228 patiënten (ACTONEL 5 mg, N = 76) (18 tot 85 jaar) opgenomen, van wie elk een glucocorticoïd-therapie (gemiddelde dagdosis prednison 21 mg) was begonnen binnen de voorafgaande 3 maanden (gemiddelde gebruiksduur voorafgaand aan studie 1.De gemiddelde BMD van de lumbale wervelkolom was normaal bij de aanvangswaarde (gemiddelde T-score -0,7). Alle patiënten in deze studie kregen 500 mg calcium per dag. Vanaf de derde maand van de behandeling, en gedurende de gehele behandeling, was er in de placebogroep sprake van BMD-verlies in de lendenwervelkolom, femurhals en trochanter, terwijl de BMD gelijk bleef of toenam in de ACTONEL 5 mg groep. Op elk skeletpunt waren er statistisch significante verschillen tussen de placebogroep en de ACTONEL 5 mg-groep op alle tijdstippen (maanden 3, 6, 9 en 12). De verschillen in behandeling namen toe naarmate de behandeling werd voortgezet. Hoewel de BMD aan de distale radius in de ACTONEL 5 mg groep toenam in vergelijking met de placebogroep, was het verschil niet statistisch significant. De verschillen tussen placebo en ACTONEL 5 mg na 1 jaar waren 3,8% aan de lumbale wervelkolom, 4,1% aan de femurhals en 4,6% aan de trochanter, zoals getoond in Figuur 3. De resultaten op deze plaatsen van het skelet waren vergelijkbaar met de algemene resultaten wanneer de subgroepen van mannen en postmenopauzale vrouwen, maar niet premenopauzale vrouwen, afzonderlijk werden geanalyseerd. ACTONEL was effectief aan de lumbale wervelkolom, femurhals en trochanter ongeacht leeftijd (jonger dan 65 jaar versus ouder dan of gelijk aan 65 jaar), geslacht, eerdere en gelijktijdige glucocorticoïdosis, of basislijn BMD. Positieve behandelingseffecten werden ook waargenomen bij patiënten die glucocorticoïden gebruikten voor een breed scala van reumatologische aandoeningen, waarvan de meest voorkomende reumatoïde artritis, temporalarteritis en polymyalgia rheumatica waren.
In de behandelingsstudie van vergelijkbare opzet werden 290 patiënten (ACTONEL 5 mg, N = 100) (19 tot 85 jaar oud) opgenomen met aanhoudend, langdurig (groter dan of gelijk aan 6 maanden) gebruik van glucocorticoïden (duur van gebruik voorafgaand aan de studie 60 maanden; gemiddelde dagelijkse dosis prednison 15 mg) voor reumatische, huid- en longaandoeningen. De gemiddelde BMD van de lumbale wervelkolom was laag (1.63 SD onder het gemiddelde van de jonge gezonde populatie), met 28% van de patiënten meer dan 2,5 SD onder het gemiddelde. Alle patiënten in deze studie ontvingen extra calcium 1000 mg/dag en vitamine D 400 internationale eenheden/dag.
Na 1 jaar behandeling was de BMD van de placebogroep binnen 1% van de uitgangsniveaus aan de lendenwervelkolom, femurhals en trochanter. ACTONEL 5 mg verhoogde de BMD aan de lumbale wervelkolom (2,9%), femurhals (1,8%), en trochanter (2,4%). De verschillen tussen ACTONEL en placebo waren 2,7% bij de lendenwervelkolom, 1,9% bij de femurhals, en 1,6% bij de trochanter, zoals getoond in afbeelding 4. De verschillen waren statistisch significant voor de lendenwervelkolom en de femurhals, maar niet voor de femorotrochanter. ACTONEL was vergelijkbaar effectief op de BMD van de lumbale wervelkolom, ongeacht leeftijd (minder dan 65 vs. meer dan of gelijk aan 65), geslacht, of glucocorticoïdendosis voorafgaand aan het onderzoek. Positieve behandelingseffecten werden ook waargenomen bij patiënten die glucocorticoïden gebruikten voor een breed scala van reumatologische aandoeningen, waarvan de meest voorkomende reumatoïde artritis, arteritis temporalis en polymyalgia rheumatica waren.
Figuur 3: Verandering in BMD ten opzichte van de uitgangswaarde Patiënten die onlangs een glucocorticoïdtherapie zijn begonnen
Figuur 4: Verandering in BMD ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten die langdurig met glucocorticoïden werden behandeld
Vertebrale fracturen
In het preventieonderzoek bij patiënten die met glucocorticoïden begonnen, was de incidentie van wervelfracturen na één jaar gedaald van 17% in de placebogroep tot 6% in de ACTONEL-groep. In het behandelingsonderzoek bij patiënten die doorgaan met glucocorticoïden, was de incidentie van wervelfracturen verminderd van 15% in de placebogroep tot 5% in de ACTONEL-groep (figuur 5). De statistisch significante vermindering van de incidentie van wervelfracturen in de analyse van de gecombineerde studies kwam overeen met een absolute risicovermindering van 11% en een relatieve risicovermindering van 70%. Alle wervelfracturen werden radiografisch gediagnosticeerd; sommige van deze fracturen gingen ook gepaard met symptomen (d.w.z. klinische fracturen).
Figuur 5: Incidentie van wervelfracturen bij patiënten die een glucocorticoïdtherapie kregen of voortzetten
Histologie/Histomorfometrie
Botbiopsieën van 40 patiënten die een glucocorticoïdtherapie kregen, werden op het eindpunt verkregen. De patiënten hadden gedurende 1 jaar placebo of dagelijks ACTONEL (2,5 mg of 5 mg) gekregen. Histologische evaluatie (N = 33) toonde aan dat het bot gevormd tijdens de behandeling met ACTONEL een normale lamellaire structuur en een normale mineralisatie had, waarbij geen bot- of mermafwijkingen werden waargenomen. Het histomorfometrisch parametriserend oppervlak, een maat voor botrotatie, werd beoordeeld op basis van basislijn- en nabehandelingsbiopsiemonsters van 10 patiënten die werden behandeld met ACTONEL 5 mg. Het mineraliserend oppervlak daalde met 24% (mediane procentuele verandering) bij deze patiënten. Slechts een klein aantal met placebo behandelde patiënten had zowel basislijn- als nabehandelingsbiopsiestalen, waardoor een zinvolle kwantitatieve beoordeling onmogelijk was.
Behandeling van de ziekte van Paget
De werkzaamheid van ACTONEL werd aangetoond in 2 klinische studies waaraan 120 mannen en 65 vrouwen deelnamen. In een dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Paget (serumalkalische fosfatasespiegels van ten minste 2 maal de bovengrens van normaal), werden de patiënten behandeld metACTONEL 30 mg per dag gedurende 2 maanden of Didronel (etidronaatdinatrium) 400 mg per dag gedurende 6 maanden. Op dag 180 was bij 77% (43/56) van de met ACTONEL behandelde patiënten de serum alkalinefosfatasespiegel genormaliseerd, vergeleken met 10,5% (6/57) van de met Didronel behandelde patiënten (p minder dan 0,001). Op dag 540, 16 maanden na het staken van de therapie, waren 53% (17/32) van de met ACTONEL behandelde patiënten en14% (4/29) van de met Didronel behandelde patiënten met beschikbare gegevens nog steeds in biochemische remissie.
Tijdens de eerste 180 dagen van de actief gecontroleerde studie vertoonde 85% (51/60) van de met ACTONEL behandelde patiënten een vermindering van 75% of meer van de uitgangssituatie in serum alkalische fosfatase-exces (verschil tussen het gemeten niveau en het midden van het normale bereik) na 2 maanden behandeling, vergeleken met 20% (12/60) in de met Didronel behandelde groep na 6 maanden behandeling (p minder dan 0.001).Veranderingen in serumalkalische fosfatase-exces (verschil tussen het gemeten niveau en het midden van het normale bereik) na 2 maanden behandeling, vergeleken met 20% (12/60) in de met Didronel behandelde groep na 6 maanden behandeling (p minder dan 0.001).Veranderingen in de serum alkalische fosfatase overmaat in de tijd (getoond in Figuur 6) waren significant na slechts 30 dagen behandeling, met een 36% verlaging in serum alkalische fosfatase overmaat op dat moment vergeleken met slechts een 6% verlaging gezien met Didronel behandeling op hetzelfde tijdstip (p minder dan 0.001).01).
Figuur 6: Gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het serum alkalische fosfatase-exces per bezoek
De respons op ACTONEL-therapie was vergelijkbaar bij patiënten met een milde tot zeer ernstige ziekte van Paget. Tabel 6 toont de gemiddelde procentuele afname van het overschot aan serumalkalische fosfatase ten opzichte van de uitgangswaarde op dag 180 bij patiënten met lichte, matige of ernstige ziekte.
Tabel 6 Gemiddelde procentuele afname vanaf de uitgangswaarde op dag 180 in het totale overschot aan serumalkalische fosfatase per ziekterisico-ernst
| ACTONEL 30 mg | Didronel 400 mg | |||||
| Subgroep: Basislijn Ziekterisico (AP) | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Mean % Reductie | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Mean % Reductie |
| groter dan 2, minder dan 3x ULN | 32 | 271.6 ± 5.3 | -88.1 | 22 | 277.9 ± 7.45 | -44.6 |
| groter dan of gelijk aan 3, kleiner dan 7x ULN | 14 | 475.3 ± 28.8 | -87.5 | 25 | 480,5 ± 26,44 | -35,0 |
| groter dan of gelijk aan 7x ULN | 8 | 1336.5 ± 134.19 | -81.8 | 6 | 1331.5 ± 167.58 | -47.2 |
| *Getoonde waarden zijn gemiddelde ± SEM; ULN = bovengrens van normaal. | ||||||
Respons op ACTONEL-therapie was vergelijkbaar tussen patiënten die eerder antipagetische therapie hadden gekregen en patiënten die dat niet hadden gekregen. In het actief gecontroleerde onderzoek reageerden 4 patiënten die voorheen niet reageerden op een of meer behandelingen met antipagetische therapie (calcitonine, Didronel) op behandeling met ACTONEL30 mg per dag (gedefinieerd als ten minste 30% verandering ten opzichte van de uitgangswaarde). Elk van deze patiënten bereikte ten minste 90% vermindering van de serumalkalische fosfatase-overmaat ten opzichte van de uitgangswaarde, waarbij bij 3 patiënten normalisering van de serumalkalische fosfatasespiegels werd bereikt.
Histomorfometrie van het bot werd bestudeerd bij 14 patiënten met botbiopsieën: 9 patiënten hadden biopsieën van pagetische botlaesies en 5 patiënten van niet-pagetische botlaesies. Botbiopsieresultaten in niet-pagetisch bot toonden geen osteomalacie, aantasting van de botremodellering of inductie van een significante afname van de botomzet bij patiënten die met ACTONEL werden behandeld.