Warfarine, een vitamine K-antagonist, wordt gebruikt om trombotische voorvallen te voorkomen bij aandoeningen zoals atriumfibrilleren (AF).
Er worden jaarlijks meer dan 30 miljoen recepten voor warfarine uitgeschreven, maar ondanks het wijdverbreide gebruik heeft het veel beperkingen. Opmerkelijke interacties tussen geneesmiddelen omvatten antibiotica, anticoagulantia, antiplateletmiddelen en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).
NSAID’s, die worden gebruikt vanwege hun pijnstillende werking en zonder recept verkrijgbaar zijn, remmen bloedplaatjes en kunnen nadelige gastro-intestinale effecten hebben. Acetaminophen, een pijnstiller die wereldwijd veel wordt gebruikt, krijgt vaak de voorkeur boven NSAID’s vanwege het aantrekkelijker bijwerkingenprofiel. Tot 18% van de patiënten die warfarine gebruiken, gebruiken ook acetaminofen, maar clinici herkennen de mogelijke interactie tussen de twee geneesmiddelen niet.1
Case reports
Er zijn talrijke case reports gepubliceerd die patiënten beschrijven die warfarine gebruiken en die supratherapeutische INR’s en bloedingen vertoonden na inname van matige tot hoge doses acetaminofen gedurende meerdere dagen. De bloedingen omvatten gingivale bloedingen, hematurie, retroperitoneaal hematoom en gastro-intestinale bloedingen. De internationale genormaliseerde ratio’s (INR’s) varieerden van 4,0 tot 16,39 in de onderzoeken, waarbij één onderzoek een patiënt meldde met een protrombinetijd (PT) van 96 seconden. De INR’s normaliseerden tussen 7 en 10 dagen na het stoppen van beide medicaties bij 2 van de patiënten, terwijl bij de anderen vers bevroren plasma en/of vitamine K werd toegediend om de effecten van warfarine om te keren. De patiënten gebruikten ongeveer 1 tot 4 gram acetaminophen per dag over een periode van 4 tot 10 dagen in de case reports. In 2 casusrapporten werden de patiënten opnieuw met acetaminofen geïnfecteerd nadat de INR gestabiliseerd was; in beide gevallen steeg de INR opnieuw.1
Prospectieve gegevens
Een dubbelblind cross-over onderzoek uit 2005 waaraan 11 patiënten deelnamen die een stabiele dosis warfarine innamen, wees patiënten toe om 4 maal daags 1 g acetaminofen of placebo te krijgen gedurende 15 dagen, met een uitwasperiode tussen de twee fasen. De gemiddelde maximale stijging van INR was 1,04 in de acetaminofen-fase versus 0,20 in de placebofase (P = .003).2 Een voortzetting van deze studie waaraan 9 extra patiënten deelnamen, toonde een gemiddelde maximale stijging van INR van 1,20 in de acetaminofen-fase versus 0,37 in de placebofase (P <0,001), evenals verminderde activiteiten van factoren II, VII, IX, en X. Tijdens de studie werden geen bloedingsincidenten gerapporteerd.3
Potentiële mechanismen
Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld om de interactie tussen acetaminofen en warfarine te verklaren. De toxische metaboliet N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI), een resultaat van het metabolisme van acetaminofen door CYP2E1, kan snel worden verwijderd door conjugatie met glutathion in de lever. Ophoping van NAPQI kan optreden bij overdosering en in het geval van inductie van CYP2E1 door acetaminofen zelf, ethanol, of diabetes. NAPQI kan de vitamine K-afhankelijke carboxylase en vitamine K-epoxide reductase (VKOR) verstoren, waardoor de vitamine K-cyclus op meerdere punten wordt geremd. Andere mechanismen kunnen de productie van peroxynitriet en de daaropvolgende inactivatie van VKOR zijn, alsook de competitieve remming van het warfarinemetabolisme door acetaminofen via de CYP-enzymen.6
Aanbevelingen
Ondanks de beschikbaarheid van bewijs voor de interactie tussen acetaminofen en warfarine sinds de jaren zestig, blijven gegevens over de klinische betekenis van de interactie schaars. Aanbevelingen voor de behandeling van patiënten die beide geneesmiddelen innemen, zijn niet sterk omdat er geen studies bestaan die de resultaten, zoals zware bloedingen, onderzoeken. Het kan verstandig zijn om de INR vaker te controleren als een patiënt die voorheen stabiel was op een dosis warfarine, begint met het innemen van acetaminofen. Ten slotte zou deze interactie bij anderszins onverklaarde INR-variabiliteit als een bijdragende factor kunnen worden beschouwd.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Effect of acetaminophen on international normalized ratio in patients receiving warfarin therapy. Farmacotherapie. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: a haemorrhagic risk factor in patients on warfarin. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interactie tussen paracetamol en warfarine bij patiënten: een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interactie tussen acetaminofen en warfarine bij volwassenen die langdurig orale anticoagulantia krijgen: een gerandomiseerde gecontroleerde trial. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. Hoe veilig is het gebruik van acetaminofen bij patiënten die behandeld worden met vitamine K antagonisten? Een systematische review en meta-analyse. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Warfarin and acetaminophen interaction: a summary of the evidence and biologic plausibility. Blood. 2011;118(24):6269–73.