A molécula de insulina 1ZNI PDB é uma hormona pancreática que desempenha um papel essencial na regulação da glicemia, bem como do metabolismo de lípidos e hidratos de carbono.
Para a Estrutura 3-D da Molécula de Insulina usando Jsmol Click
Overview
Insulina é um hormônio polipéptico produzido pela ilhota pancreática β células que é o principal responsável pela regulação da glicemia e armazenamento de carboidratos e lipídios. O diabetes tipo 1 é devido à produção inadequada de insulina causada pela destruição e perda de células da ilhota pancreática produtora de insulina β. O diabetes tipo 2 é devido à resistência relativa à insulina. É considerada a principal hormona anabólica do organismo. (1)
Estrutura da proteína
Insulina foi encontrada como sendo um polipeptídeo em 1928 com sua seqüência de aminoácidos identificada em 1952. Na verdade, é um dipeptídeo, contendo cadeias A e B, respectivamente, ligadas por pontes de dissulfeto, e contendo 51 aminoácidos, com um peso molecular de 5802. Seu ponto isoelétrico é pH 5,5,5 A cadeia A é composta por 21 aminoácidos e a cadeia B por 30 aminoácidos. A cadeia A tem uma hélice N-terminal ligada a uma hélice C-terminal antiparalela; a cadeia B tem um segmento helicoidal central. As duas cadeias estão unidas por 2 ligações de bissulfeto, que unem as hélices N e C-terminais da cadeia A à hélice central da cadeia B. Na pró-insulina, um peptídeo de ligação liga o terminal N da cadeia A ao terminal C da cadeia B.
Com vertebrados, a sequência de aminoácidos da insulina é fortemente conservada. A insulina bovina difere da humana em apenas três resíduos de aminoácidos, e a insulina suína em um. Mesmo a insulina de algumas espécies de peixes é suficientemente semelhante à humana para ser clinicamente eficaz em humanos. A insulina em alguns invertebrados é bastante semelhante em sequência à insulina humana, e tem efeitos fisiológicos semelhantes. A forte homologia observada na sequência da insulina de diversas espécies sugere que ela tem sido conservada ao longo de grande parte da história evolutiva dos animais. O peptídeo C da proinsulina, no entanto, difere muito mais entre as espécies; é também uma hormona, mas secundária.
Insulina é produzida e armazenada no corpo como um hexamer (uma unidade de seis moléculas de insulina), enquanto a forma ativa é o monômero. O hexamer é uma forma inativa com estabilidade a longo prazo, que serve como uma forma de manter a insulina altamente reativa protegida, mas prontamente disponível. A conversão hexamer-monômero é um dos aspectos centrais das formulações de insulina para injeção. O hexamer é muito mais estável que o monômero, o que é desejável por razões práticas; entretanto, o monômero é uma droga de reação muito mais rápida porque a taxa de difusão é inversamente relacionada ao tamanho das partículas.
Mecanismos de secreção de insulina
Insulina é produzida no pâncreas e no corpo de Brockmann (em alguns peixes), e liberada quando qualquer um dos vários estímulos é detectado. Estes estímulos incluem proteínas ingeridas e glicose no sangue produzida a partir de alimentos digeridos. Os carboidratos podem ser polímeros de açúcares simples ou os próprios açúcares simples. Se os carboidratos incluem glucose, então essa glucose será absorvida pela corrente sanguínea e o nível de glucose no sangue começará a subir. Nas células-alvo, a insulina inicia uma transdução de sinal, o que tem o efeito de aumentar a absorção e o armazenamento da glicose. Finalmente, a insulina é degradada, terminando a resposta.
Em mamíferos, a insulina é sintetizada no pâncreas dentro das células beta. Um milhão a três milhões de ilhotas pancreáticas formam a parte endócrina do pâncreas, que é principalmente uma glândula exócrina. A porção endócrina representa apenas 2% da massa total do pâncreas. Dentro das ilhotas pancreáticas, as células beta constituem 65-80% de todas as células.
Relançamento da insulina
Blood glicose reguladora As células beta nas ilhotas de Langerhans liberam insulina em duas fases. A primeira fase é rapidamente desencadeada em resposta ao aumento dos níveis de glicose no sangue, e dura cerca de 10 minutos. A segunda fase é uma libertação lenta e sustentada de vesículas recém-formadas desencadeada independentemente do açúcar, atingindo um pico em 2 a 3 horas. A redução da liberação de insulina na primeira fase pode ser o defeito de células beta detectável mais precoce, prevendo o início da diabetes tipo 2. A liberação da primeira fase e a sensibilidade à insulina são preditores independentes de diabetes.
Níveis de insulina inócuos
O nível de insulina no sangue pode ser medido em unidades internacionais, como µIU/mL ou em concentração molar, como pmol/L, onde 1 µIU/mL equivale a 6,945 pmol/L. Um nível sanguíneo típico entre as refeições é 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L).
Mecanismo de Ação – Trandução do sinal de insulina
Trandução do sinal Os efeitos da insulina são iniciados pela sua ligação a um receptor presente na membrana celular. A molécula receptora contém uma subunidade α- e β. Duas moléculas são unidas para formar o que é conhecido como um homodímero. A insulina liga-se às subunidades α do homodímero, que enfrenta o lado extracelular das células. As subunidades β possuem atividade enzimática tirosina quinase, que é desencadeada pela ligação da insulina. Esta actividade provoca a auto-fosforilação das subunidades β e subsequentemente a fosforilação das proteínas dentro da célula conhecida como substratos receptores de insulina (IRS). A fosforilação do IRS ativa uma cascata de transdução de sinal que leva à ativação de outras quinases, assim como fatores de transcrição que medeiam os efeitos intracelulares da insulina.
Ação da Insulina de Efeitos Fisiológicos
As ações da insulina no nível global do metabolismo humano incluem: Aumento da ingestão celular de certas substâncias, mais proeminentemente glicose no tecido muscular e adiposo (cerca de dois terços das células do corpo) Aumento da replicação de DNA e síntese de proteínas através do controle da absorção de aminoácidos Modificação da atividade de numerosas enzimas.
Regulador do metabolismo de endocanabinóides. A insulina é um regulador importante do metabolismo de endocanabinóides (CE) e o tratamento com insulina tem mostrado reduzir as CE intracelulares, o 2-aracidonilglicerol (2-AG) e a anandamida (AEA), que correspondem com mudanças de expressão sensíveis à insulina nas enzimas do metabolismo da CE. Em adipócitos insulino-resistentes, os padrões de expressão da enzima induzida pela insulina são perturbados de forma consistente com a síntese elevada de CE e redução da degradação da CE. Descobertas sugerem que adipócitos insulino-resistentes falham em regular o metabolismo da CE e diminuem os níveis intracelulares de CE em resposta à estimulação da insulina, onde indivíduos obesos insulino-resistentes exibem concentrações aumentadas de CE. Essa desregulação contribui para o acúmulo excessivo de gordura visceral e reduz a liberação de adiponectina do tecido adiposo abdominal, e ainda para o início de vários fatores de risco cardiometabólico que estão associados com obesidade e diabetes tipo 2.
1- Voet D, Voet JG (2011). Bioquímica (4ª ed.). Nova Iorque: Wiley.
2-Gisela Wilcox (2005) Insulin and Insulin Resistance, Clin Biochem Rev. 2005 Maio; 26(2): 19-39.
3- Rhoades RA, Bell DR (2009). Fisiologia médica: princípios para a medicina clínica (3ª ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 644-47.
4-Gerich JE (Fevereiro 2002). “A redução da insulina na primeira fase é a anomalia detectável mais precoce em indivíduos destinados a desenvolver diabetes tipo 2?”. Diabetes. 51 (Suppl 1): S117–21. doi:10.2337/diabetes.51.2007.s117. PMID 11815469.
5- Lorenzo C, Wagenknecht LE, Rewers MJ, Karter AJ, Bergman RN, Hanley AJ, Haffner SM (Setembro 2010). “Disposition index, glucose effectiveness, and conversion to type 2 diabetes: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)”. Diabetes
6- Um Dicionário de Unidades de Medida Arquivado 2013-10-28 na Máquina Wayback. Por Russ Rowlett, a Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. 13 de junho de 2001
7- Iwase H, Kobayashi M, Nakajima M, Takatori T (janeiro de 2001). “A razão entre insulina e peptídeo C pode ser usada para fazer um diagnóstico forense de superdosagem exógena de insulina”. Forensic Science International. 115 (1-2): 123-27. doi:10.1016/S0379-0738(00)00298-X. PMID 11056282.
8- Xiang Z (Junho 2006). “Advances in homology protein structure modeling”. Proteína atual & Ciência do Peptídeo. 7 (3): 217-27. doi:10.2174/13892030677777452312. PMC 1839925. PMID 16787261.
9- Zagrovic B, Snow CD, Shirts MR, Pande VS (Novembro 2002). “Simulação de dobramento de uma pequena proteína alfa-helical em detalhe atomístico usando computação distribuída por todo o mundo”. Journal of Molecular Biology. 323 (5): 927–37.
10-D’Eon TM, Pierce KA, Roix JJ, Tyler A, Chen H, Teixeira SR (Maio 2008). “The role of adipocyte insulin resistance in the pathogenesis of obesity-related elevations in endocannabinoids”. Diabetes. 57 (5): 1262–68.
11- Di Marzo V (Agosto de 2008). “The endocannabinoid system in obesity and type 2 diabetes”. Diabetologia. 51 (8): 1356-67. doi:10.1007/s00125-008-1048-2. PMID 18563385.