Metformin-Induced Hepatotoxicity

Metformin é o medicamento antidiabético oral de primeira escolha para a diabetes tipo 2 e actualmente o mais consumido. Embora a intolerância gastrointestinal seja freqüente, a hepatotoxicidade induzida por metformina é rara. Menos de 10 casos já foram relatados (1). Em todos esses casos, a metformina foi associada à ingestão concomitante de outras drogas potencialmente hepatotóxicas. Apresentamos o que sentimos que pode ser o primeiro caso documentado de hepatotoxicidade devido à metformina, sem interferência de outras drogas.

Um homem de 61 anos de idade foi internado no hospital com uma história de 3 dias de icterícia indolor. Ele não tinha histórico de doença hepática ou hábitos tóxicos e negou consumo prévio de drogas ou produtos herbais, mas vinha tomando metformina (1.700 mg/dia por 6 semanas) após ter sido diagnosticado com diabetes tipo 2.

Testes laboratoriais mostraram um padrão misto de lesão hepática (bilirrubina total 2,9 mg/dL, bilirrubina direta 2,4 mg/dL, aspartato aminotransferase 290 unidades/L , alanina aminotransferase 861 unidades/L , γ-glutamiltransferase 861 unidades/L , e fosfatase alcalina 622 unidades/L ). A relação normalizada internacional e a contagem de eosinófilos foram normais. O work-up diagnóstico excluiu hepatite viral A, B e C, bem como doença hepática auto-imune e metabólica (anticorpos antinucleares negativos, anticorpos antimitocondriais, anticorpos musculares lisos, anticorpos microssomais antifígado/rins; ceruloplasmina normal, α-1 antitripsina, cobre). A ultra-sonografia abdominal e a colangio-ressonância magnética não mostraram nenhum achado patológico. O paciente recusou uma biópsia hepática. Após parar a metformina, o estado clínico do paciente melhorou progressivamente e as enzimas hepáticas normalizaram em 30 dias. Ele recebeu alta com apenas recomendações para modificar seu estilo de vida.

Seis semanas após a alta, o paciente novamente desenvolveu mal-estar, náusea e icterícia 24 h após decidir por conta própria tomar uma dose de 850 mg de metformina. Testes laboratoriais mostraram bilirrubina total 4,8 mg/dL, bilirrubina direta 3,8 mg/dL, AST 237 unidades/l, ALT 764 unidades/l, GGT 3.318 unidades/l, e ALP 622 unidades/l. Os testes laboratoriais contínuos mostraram uma melhora progressiva, atingindo valores normais em 4 semanas. Desde então tem sido tratado com liberação modificada de gliclazida (60 mg/dia) e permanece assintomático com bom controle metabólico (HbA1c 6,8%).

O diagnóstico de hepatotoxicidade continua difícil devido à falta de marcadores confiáveis para uso na prática clínica geral. Em nosso paciente, a exclusão de outras alternativas diagnósticas, a seqüência temporal com rechamada positiva não intencional e a ausência de outros fármacos apóiam de forma convincente o diagnóstico de lesão hepática induzida por metformina.

As escalas clínicas podem acrescentar consistência ao processo diagnóstico, traduzindo a suspeita de hepatotoxicidade em uma pontuação quantitativa. O instrumento CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) é atualmente considerado o melhor método para avaliar a causalidade da hepatotoxicidade induzida por drogas e estabelece as seguintes taxas: ≤1 relação excluída, 1-2 improvável, 3-5 possível, 6-8 provável, >8 altamente provável. Nosso paciente marcou 13 pontos, o que indica um certo ou muito provável diagnóstico de toxicidade hepática induzida por metformina.

Metformina não é considerada como intrinsecamente hepatotóxica. Na verdade, a metformina pode ser benéfica em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica (1) e hepatite C crônica (3). A metformina só está contra-indicada em pacientes com cirrose avançada, pois aumenta o risco de desenvolver acidose láctica (4). No entanto, dada a prevalência crescente de diabetes tipo 2 e a expansão das indicações de metformina (5), é importante que os clínicos estejam atentos à ocorrência de efeitos secundários raros mas potencialmente graves deste medicamento, como a hepatotoxicidade idiossincrática.

• © 2012 pela American Diabetes Association.