Desenho do estudo
Este é um ensaio aleatório controlado, duplo-cego, randomizado e não-inferioritário, iniciado pelo investigador. O estudo está sendo realizado de acordo com a Declaração de Helsinque e foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Hasselt da JESSA (número de registro 15.105/pijn15.02) e pelas Autoridades Reguladoras de Medicamentos da União Européia (número EudraCT 2015-003987-35). O consentimento informado será obtido de todos os participantes. O relatório final seguirá as diretrizes do CONSORT 2010, assim como a extensão aos ensaios não-inferioritários.
População
Doentes adultos consecutivos submetidos a cirurgia eletiva de hemorróidas, cirurgia artroscópica do ombro ou joelho, ou reparação de hérnia inguinal num ambiente de cuidados diurnos serão informados sobre o estudo na sua visita pré-operatória pelo cirurgião e ser-lhes-á fornecida uma ficha de informação do paciente.
As pacientes serão avaliadas para elegibilidade à chegada ao ambulatório. Os critérios de elegibilidade detalhados estão listados na Tabela 1. O propósito, procedimentos e riscos e benefícios potenciais do estudo serão explicados minuciosamente a todos os participantes que preencherem os critérios de elegibilidade por um médico residente treinado ou enfermeira do estudo. Se estiver interessado, um consentimento informado por escrito será obtido de cada participante antes da randomização. Os participantes poderão retirar-se do estudo a qualquer momento sem consequências para a terapia. Este estudo será realizado em uma instituição de alto volume (Hospital JESSA, Hasselt, Bélgica). Com base no número de procedimentos selecionados realizados anualmente no hospital JESSA, estima-se que o estudo será executado de 28 de janeiro de 2016 a janeiro de 2017, incluindo a inscrição e acompanhamento.
Intervenções
Após a obtenção do consentimento livre e esclarecido por escrito, os pacientes serão randomizados numa proporção de 1:1 para um dos dois grupos de estudo: uma combinação de metamizol e paracetamol (MP) ou uma combinação de ibuprofeno e paracetamol (IP). Os pacientes do grupo MP (braço experimental) serão instruídos a tomar metamizol 1 g por via oral três vezes ao dia durante 4 dias e os pacientes do grupo IP (braço de controle) serão instruídos a tomar ibuprofeno 600 mg por via oral três vezes ao dia durante 4 dias. Todos os pacientes também serão tratados com paracetamol 1 g por via oral quatro vezes ao dia durante todo o período de estudo. A primeira dose de medicamento em estudo (metamizol e paracetamol (MP) ou ibuprofeno e paracetamol (IP) será administrada 30 minutos antes da cirurgia. O medicamento de resgate consiste em tramadol 50 mg oral e será tomado até três vezes ao dia apenas se o alívio da dor não tiver sido satisfatório com o medicamento em estudo. Os pacientes serão instruídos a tomar o medicamento em estudo conforme prescrito e receberão um cronograma detalhado de medicação. Além disso, eles serão chamados por telefone diariamente e perguntados se tomaram o medicamento em estudo conforme prescrito.
Perioperatório
Todos os pacientes programados para um procedimento artroscópico do ombro receberão um bloqueio interescaleno pré-operatório.
Além disso, a anestesia geral será induzida com alfentanil intravenoso (IV) 10 mcg/kg de sufentanil IV 0,15 mcg/kg e propofol IV 2 mg/kg. Os pacientes submetidos à cirurgia artroscópica do ombro ou à reparação laparoscópica da hérnia inguinal também receberão rocurónio 20-40 mg antes da intubação endotraqueal. Uma via aérea com máscara laríngea será inserida em todos os outros pacientes. A anestesia será mantida com sevoflurano em uma mistura de 50:50 ar/oxigênio. Antes do final da cirurgia, todos os pacientes receberão ondansetron 4 mg IV. Além disso, a infiltração da ferida com anestesia local (bupivacaína 0,5%) será realizada em todos os pacientes, excepto aqueles que recebem um bloqueio interescaleno. A duração da cirurgia será registrada.
Pós-anestesia, todos os pacientes serão tratados com subseqüentes injeções em bolus de piritramida 2 mg intravenosa até que uma Escala de Classificação Numérica (NRS) ≤3 seja atingida/atingida na Unidade de Cuidados Pós-anestesia (PACU). Antes da alta hospitalar, os pacientes receberão a medicação em estudo e as instruções de uso. Os critérios de desistência são complicações cirúrgicas que levam à cirurgia ou à internação hospitalar imprevista.
Medidas de resultado
Medidas de resultado serão avaliadas na linha de base e por chamada telefônica nos dias 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 do pós-operatório. Várias tentativas em diferentes momentos serão repetidas no caso de uma tentativa inicial de chamada mal sucedida. Serão avaliados os resultados nos domínios da dor, QOR, adesão à medicação em estudo e satisfação do paciente (Fig. 1).
Encerramento, intervenções e avaliações
Medidas de resultados primários
Pontos finais primários são:
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Intensidade média da dor pós-operatória medida por uma Escala de Classificação Numérica de 11 pontos (NRS; onde 0 = sem dor, e 10 = pior dor imaginável) no dia pós-operatório 1.
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Perfil QOR medido pelo Índice de Recuperação Funcional (IRF), o índice de Recuperação Cirúrgica Global (RGE) de 1 item e o questionário de Qualidade de Vida Européia 5-dimensional (EQ-5D) nos dias 1, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 do pós-operatório.
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O conveniente e também validado índice GSR representa uma única questão sobre a medida em que os pacientes se consideraram recuperados da cirurgia (0-100 %) .
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O FRI é um instrumento baseado em questionário especificamente desenvolvido para avaliar a QOR funcional pós-quarga após a cirurgia do dia e abrange 14 itens agrupados sob três factores (dor e actividade social, actividade dos membros inferiores e actividade física geral) .
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O EQ-5D 5-dimensional é um instrumento não específico para doenças, desenvolvido para descrever e avaliar a qualidade de vida relacionada com a saúde e já foi usado para avaliar a qualidade da recuperação intermédia (4 dias) e tardia (2 semanas a 6 meses) após a cirurgia diurna .
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Medidas de resultados secundários
Os seguintes resultados também serão avaliados (ver também Fig. 1):
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Intensidade da dor pós-operatória em movimento e repouso medido por uma Escala de Classificação Numérica de 11 pontos (NRS; onde 0 = sem dor, e 10 = pior dor imaginável) na alta e dia 1, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 no pós-operatório.
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Intensidade média da dor pós-operatória medida por uma Escala de Classificação Numérica de 11 pontos (NRS; onde 0 = sem dor, e 10 = pior dor imaginável) no dia 0, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 pós-operatório.
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Adesistência à medicação em estudo no dia 1, 2, 3 e 4 pós-operatório.
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Cumprimento da definição: cumprimento total: uso de analgesia como prescrito “Sim”, sem cumprimento: uso de analgesia como prescrito “Não”.
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Efeitos adversos da medicação em estudo (i.e. pirose, sinais de agranulocitose ou trombocitopenia)
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Consumo total de piritramida intravenosa pós-operatória no PACU (miligrama)
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Uso de medicação de resgate (tramadol em casa) nos dias 1, 2, 3 e 4 pós-operatórios (sim/não).
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Satisfação com medicação de estudo, cirurgia e cuidados hospitalares e acompanhamento telefônico medido no sétimo dia de pós-operatório por uma Escala de Classificação Numérica (NRS) de 11 pontos.
Medições de avaliação de linha de base
Além das medidas de resultado primário e secundário, o pesquisador também registrará as dos participantes: idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), classificação ASA, situação no trabalho, nível mais alto de escolaridade, medo do procedimento cirúrgico (usando um questionário de medo cirúrgico de 8 itens), dor pré-operatória (o escore basal do NRS), dor esperada (escore NRS), GSR basal, FRI e EQ-5D, e a história da cirurgia (relacionada).
Avaliações de segurança
Todos os possíveis efeitos adversos (EAs) da medicação em estudo serão explicados minuciosamente a todos os pacientes que preencherem os critérios de elegibilidade. Todos os participantes serão questionados sobre eventos adversos a cada telefonema (dias 1, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 pós-operatórios). Os pacientes serão especificamente perguntados se tiveram náuseas e vômitos pós-operatórios, pirose ou dor de estômago, obstipação, anafilaxia, febre, calafrios, úlceras de boca, dor de garganta ou sinais de infecção, petéquias e diatese hemorrágica. Além disso, os pacientes são instruídos a contatar um assistente de pesquisa imediatamente por telefone se apresentarem sinais moderados a severos de infecção e/ou diátese hemorrágica. Um hemograma completo será então realizado para excluir leucopenia, anemia e trombocitopenia e a medicação em estudo será retirada do paciente. Tal evento será relatado como um evento adverso grave (SAE).
Randomização e cegueira
Os participantes serão atribuídos aleatoriamente ao grupo MP ou IP usando uma sequência de atribuição aleatória gerada por computador, criada pelo estatístico do estudo. A aleatorização será estratificada para o tipo de cirurgia. Cada paciente receberá um número de teste aleatório único correspondente ao medicamento especificado, de acordo com a alocação do grupo. A lista de aleatorização permanece com o estatístico do estudo e com a farmácia hospitalar durante todo o período de duração do estudo. Assim, os pacientes participantes no estudo, os médicos tratantes, os pesquisadores dispensando o medicamento e avaliando os resultados (ou seja, quatro médicos residentes treinados e uma enfermeira do estudo) e os gerentes de dados serão cegos para a alocação do grupo. Para a cegueira do medicamento em estudo, os comprimidos de metamizol e os comprimidos de ibuprofeno serão feitos para terem uma aparência visual semelhante. Além disso, a farmácia hospitalar embalará os medicamentos em embalagens de bolhas idênticas. Cada recipiente será numerado de acordo com a lista de randomização. Apenas os eventos adversos (EA) que são considerados graves, inesperados e pelo menos possivelmente relacionados com a medicação teriam de ser desobstruídos.
tamanho da amostra
As medidas de desfecho primário são a intensidade média da dor pós-operatória medida por uma Escala de Classificação Numérica (NRS) de 11 pontos no primeiro dia pós-operatório, bem como o perfil QOR. Como o perfil da QOR é fortemente influenciado pela intensidade de dor pós-operatória, o cálculo do tamanho da amostra será baseado na intensidade de dor pós-operatória esperada. Com base em estudos anteriores, assumimos um desvio padrão dos escores da NRS de 2,5 no primeiro dia pós-operatório e 1,7 no quarto dia pós-operatório. Uma diferença na média dos escores do SCN de 1 ponto ou menos é considerada não-inferior. Portanto, o presente estudo deve ter o poder de detectar uma diferença superior a 1 ponto para rejeitar a hipótese nula de que o poder analgésico de uma combinação de metamizol e paracetamol é inferior em comparação com uma combinação de ibuprofeno e paracetamol. Com base nestas hipóteses, precisaremos de 78 pacientes em cada grupo para ter um poder de pelo menos 80 % (β = 0,2). Para determinar a não-inferioridade, iremos computar intervalos de confiança de 95% para a diferença nos desfechos primários. O tamanho da amostra será inflado para 100 participantes por grupo (200 no total) para contabilizar uma possível perda de 22% para o acompanhamento.
Gestão de dados e análise estatística
Os dados dos participantes serão registrados em cadernos de registro de participantes individuais. Os dados codificados e despersonalizados serão inseridos em um questionário baseado na web (Questback) e depois exportados para o SPSS versão 21 (IBM Corp, Armonk, NY, EUA). O acesso à base de dados será restrito à equipe de pesquisa autorizada. As informações do estudo dos participantes não serão liberadas fora do estudo sem a permissão por escrito do participante.
Todos os pontos finais primários e secundários serão analisados por protocolo de acordo com um desenho não-inferioritário. Como uma análise de sensibilidade, compararemos esses resultados com uma análise de intenção de tratamento. Os dados serão apresentados como valores médios +/- SD, números (n), e percentagens (%). Valores de P < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. Os valores de base em falta serão imputados usando imputação múltipla. O número de imputações será definido como 10. Para determinar a não-inferioridade para a diferença na pontuação NRS no primeiro dia após a cirurgia, iremos computar intervalos de confiança de 95%. Os perfis de QOR serão avaliados utilizando modelos lineares mistos, levando em conta o tempo, tipo de cirurgia e atribuição de grupo. As diferenças entre os grupos nos resultados secundários serão analisadas usando o teste t de Student para resultados contínuos, exceto para os escores de dor, uma vez que estes são muitas vezes fortemente enviesados. Para esses resultados, usaremos o teste Mann-Whitney U. Todas as variáveis categóricas serão comparadas usando o teste χ2 da Pearson. Para análise multivariada serão avaliados os seguintes potenciais confundidores: medo cirúrgico, dor pré-operatória (NRS basal), dor esperada, FRI basal e EQ-5D, idade, sexo, situação profissional, nível educacional, classificação ASA, IMC, histórico de cirurgia relacionada, tipo de cirurgia e duração da cirurgia. Além disso, as mudanças nos escores de QOR ao longo do tempo no período pós-operatório serão analisadas usando modelos lineares mistos e usaremos a regressão logística para explorar possíveis preditores de QOR. Todas as análises serão realizadas utilizando SPSS versão 21.
Monitoramento
Data Monitoring Committee (DMC)
A tarefa principal do DMC é o monitoramento de segurança. Qualquer SAE ou suspeita de reacção adversa grave inesperada susceptível de produzir incapacidade ou deformidade é uma indicação para a realização de uma reunião do DMC. Os membros do CMD são (1) chefe do Departamento de Hematologia do Hospital Hasselt da JESSA e (2) o principal estatístico do estudo. O conselho do Comitê de Ética do Hospital JESSA Hasselt, que aprovou o protocolo, será notificado pelo Comitê de Ética do Comitê de Pesquisa. Análises interinas não serão realizadas pelo DMC para mitigar possível viés e preservar a integridade do estudo.
Procedimentos para registro e relato de eventos adversos
E eventos adversos (EA) serão registrados e a gravidade e relação com a participação no estudo serão avaliadas. Os dados do SAE serão coletados e tratados pelo DMC.