Os dois primeiros rounds foram tentativas, com nenhum dos dois lutadores a pousar nada de significativo além de um gancho de direita de Pacquiao para fechar a primeira estrofe. A maioria dos observadores dos anéis marcou tanto para Pacquioo por causa de seus socos mais limpos e movimento da cabeça que impediram Marquez de pousar seus balcões. No terceiro round, Márquez pousou vários ganchos de esquerda para o corpo do alcance, tentando parar o movimento de Pacquioo. A estratégia compensou imediatamente quando Márquez fingiu novamente para o corpo antes de pousar um looping sobre a mão direita que pavimentou Pacquioo pela primeira vez em suas quatro lutas. Pacquioo subiu, mas estava relutante em se engajar no restante da ronda. Freddie Roach admoestou o seu lutador entre os rounds a passar por baixo da direita por cima, em vez de se afastar, pois parecia recuar do soco de knockdown.
Pacquiao entrou no quarto recuperou do knockdown, mas passou a maior parte da ronda à procura de pontos, com pouco sucesso. Márquez, no entanto, aterrissou vários contadores de assinatura à direita, assegurando-lhe a ronda no cartão de pontuação de cada juiz. Na quinta rodada, a “Rodada do Ano” da revista Ring Magazine abriu com Pacquiao pousando várias mãos esquerdas duras no início da partida, antes de romper e pavimentar Márquez com uma mão esquerda direita. Márquez levantou-se e respondeu com uma enorme direita direita no queixo que abanava o seu rival. No último minuto da ronda, os lutadores trocaram antes de Pacquioo aterrar vários socos sem resposta, incluindo um gancho direito que furou os joelhos de Márquez e lhe partiu o nariz. Um Márquez ensanguentado recuou para o resto do round, enquanto o árbitro Kenny Bayless olhava de perto.
Pacquiao pegou onde ele parou no sexto lugar, marcando Márquez de forma consistente. Faltando dez segundos, Pacquiao pousou um cruzamento à esquerda, fazendo com que Márquez o empurrasse para as cordas. O posicionamento mudou, e Pacquio teve Márquez a recuar nas cordas enquanto recuperava o equilíbrio. Pacquioo fingiu um golpe duplo, presumivelmente montando sua infame combinação de golpe-jab-esquerda, mas Márquez se abaixou sob o segundo golpe, e descarregou uma mão direita para a boca de Pacquioo. A cabeça de Pacquioo partiu violentamente para trás, enquanto ele caiu de frente para a tela.
Márquez ousou atravessar o anel, com a mão direita levantada, antes de montar as cordas de canto e ser mobrado pelo seu treinador Nacho Beristain e pelo promotor Fernando Beltran, entre outros. Kenny Bayless não se deu ao trabalho de contar, pois Pacquiao deitou-se na lona imóvel até ser reanimado e sentou-se no seu banco, dois minutos, vinte segundos depois de ter descido.
No rescaldo imediato, ambos os lutadores elogiaram o seu adversário, com Pacquiao a reconhecer que “não tinha desculpa e que ele (Márquez) merecia a vitória”. Márquez chamou Pacquio de “grande lutador” após a luta, dizendo “eu consegui o soco perfeito” e que “eu sabia que ele (Pacquioo) poderia me nocautear a qualquer momento”