Sacramento Kings (2011-2014)
Antes do rascunho da NBA 2011, Thomas participou do seu próprio documentário pré-projeto intitulado “Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story”. Thomas foi selecionado na segunda rodada do rascunho da NBA 2011 com a 60ª e última escolha dos Sacramento Kings. Em 19 de fevereiro de 2012, Thomas registrou seu primeiro duplo com 23 pontos e 11 assistências contra os Cleveland Cavaliers.
Em 1º de março de 2012, Thomas foi nomeado o Novato do Mês da Conferência Oeste da NBA em fevereiro, após uma média de 12,2 pontos e 4,4 assistências por concurso em fevereiro. Nenhum jogador antes tinha ganho as honras de Rookie do Mês depois de ter sido escolhido em último lugar no draft da NBA. Em 2 de abril de 2012, Thomas foi mais uma vez nomeado Rookie do Mês da Conferência Oeste da NBA, depois de ter colocado médias de 13,6 pontos e 4,9 assistências por concurso em março. Thomas também foi nomeado para a NBA All-Rookie Second Team e terminou em sétimo lugar na votação NBA Rookie of the Year.
Em 19 de janeiro de 2014, Thomas marcou um recorde de 38 pontos durante uma derrota para o Oklahoma City Thunder. Cinco dias depois, ele empatou esse mesmo total em pontos contra o Indiana Pacers. Em 18 de março de 2014, ele registrou sua primeira carreira com 24 pontos, 11 assistências e 10 rebotes em uma vitória de 117-111 sobre o Washington Wizards; dando a ele a distinção de ser o jogador mais baixo a registrar uma tripla dupla na NBA. Durante a temporada 2013-14, Thomas se juntou ao Calvin Murphy (duas vezes), Dana Barros, Damon Stoudamire e Michael Adams como os únicos jogadores com menos de 1,8 m de altura a uma média de mais de 20 pontos por jogo e 6 assistências por jogo em uma temporada.
Thomas foi imensamente popular em suas três temporadas em Sacramento; sua demonstração de solidariedade e suas frequentes aparições nas reuniões da Câmara Municipal durante a saga de relocação dos Kings, em particular, o endeusaram para muitos fãs.
Phoenix Suns (2014-2015)
Em 12 de julho de 2014, Thomas foi adquirido pelos Phoenix Suns em um acordo de sinal e comércio que também enviou os direitos de Alex Oriakhi para os Kings. Em 14 de agosto de 2014, Thomas foi submetido a uma artroscopia bem sucedida de seu pulso esquerdo, por uma lesão sofrida na temporada anterior. Ele fez sua estreia pelo Suns na vitoriosa abertura da temporada 119-99 contra o Los Angeles Lakers, na qual registrou 23 pontos, 3 assistências e 1 rebote. No próximo jogo do Suns, em 31 de outubro, Thomas novamente marcou 23 pontos na vitória de 94-89 sobre o San Antonio Spurs, juntando-se a Tom Chambers, A.C. Green, e Tom Gugliotta como quarto Sol para marcar pelo menos 23 pontos em seus dois primeiros jogos com o time.
Depois de perder oito jogos com uma lesão no tornozelo, Thomas voltou à ação em 12 de dezembro, quando marcou 10 pontos na derrota de 103-105 do Suns para o Detroit Pistons. Em 21 de janeiro de 2015, ele marcou 27 pontos fora do banco na vitória de 118-113 sobre o Portland Trail Blazers. Em 5 de fevereiro, Thomas foi anunciado como participante do Desafio de Habilidades da NBA, tornando-o o menor concorrente a participar do evento.
Boston Celtics (2015-2017)
temporada 2014-15
Em 19 de fevereiro de 2015, Thomas foi trocado pelo Boston Celtics em troca de Marcus Thornton e de uma escolha na primeira rodada de 2016. Ele fez sua estréia pelo Celtics três dias depois, numa derrota de 118-111 horas extras para o Los Angeles Lakers, marcando 21 pontos fora do banco. No dia 2 de março de 2015, ele foi nomeado Jogador da Conferência Leste da Semana pelos jogos disputados de segunda-feira, 23 de fevereiro, até domingo, 1º de março. Mais tarde, ele falhou oito jogos em março com uma contusão nas costas. Em 8 de abril de 2015, ele marcou 34 pontos em uma vitória de 113-103 sobre o Detroit Pistons na temporada alta. Posteriormente, ele ganhou as honras de Jogador da Conferência Leste da Semana pelos jogos disputados de segunda-feira, 6 de abril, até domingo, 12 de abril. Em sua primeira partida de playoff na carreira, no dia 19 de abril, Thomas marcou 22 pontos e 10 assistências na primeira rodada do Jogo 1, perdendo para o Cleveland Cavaliers. O Celtics perdeu para o Cavaliers em um jogo de quatro assistências, já que Thomas obteve uma média de 17,5 pontos e 7,0 assistências ao longo da série. Como resultado de seu sexto papel com Phoenix e Boston em 2014-15, Thomas terminou em segundo lugar na votação do Prêmio Sexto Homem do Ano da NBA com 324 pontos, incluindo 33 votos para o primeiro lugar.
época 2015-16
Em 16 de dezembro de 2015, Thomas empatou sua carreira de então com 38 pontos numa derrota de 119-116 para os Pistons de Detroit. Em 28 de janeiro de 2016, ele foi nomeado reserva da Conferência Oriental All-Star para o jogo All-Star da NBA em 2016. Thomas tornou-se a escolha mais baixa para ser nomeado um All-Star desde que o draft da NBA foi reduzido para duas rodadas em 1989. Ele também se tornou apenas o nono jogador com menos de 1,8 m (1,8 m) a ser nomeado um All-Star, ao mesmo tempo em que também amarrou Calvin Murphy como o jogador mais baixo a ser selecionado para o All-Star Game. Em 8 de fevereiro de 2016, ele foi nomeado o Jogador da Semana da Conferência Leste pelos jogos disputados de segunda-feira, 1º de fevereiro, até domingo, 7 de fevereiro. Thomas levou o Celtics a uma semana de 4 a 0, incluindo uma vitória na estrada contra o líder da Conferência Leste, o Cleveland Cavaliers, com uma média de 20,3 pontos (12º no Leste), 7,0 assistências (empatado em quarto lugar na conferência) e 4,5 rebotes. Com o Celtics perdendo por 2 a 0 para o Atlanta Hawks na primeira rodada das finais de 2016, Thomas marcou 42 pontos no Jogo 3 em Boston para levar o Celtics a uma vitória de 111-103. Ele se tornou apenas o nono Celtic a marcar 40 pontos em um jogo da repescagem. Com 28 pontos no Jogo 4, Thomas ajudou os Celtics até mesmo a série a 2-2 com uma vitória de 104-95 no prolongamento. No entanto, os Celtics continuaram a perder a série 4-2.
época 2016-17
Nos primeiros 21 jogos da temporada 2016-17, Thomas marcou 20 pontos ou mais em todas as competições, menos uma. Depois de voltar de uma ausência de quatro jogos no início de dezembro com uma tensão na virilha, Thomas continuou a colocar grandes números. Em 20 de dezembro, ele marcou 44 pontos, incluindo 36 após o intervalo, numa vitória de 112-109 sobre os Memphis Grizzlies. Ele também igualou o melhor da sua carreira por três pontos, indo de 7 a 10 de fora do arco. Em seguida, ele ganhou as honras de Jogador da Conferência Leste da Semana pelos jogos disputados de segunda-feira, 19 de dezembro, até domingo, 25 de dezembro. Em 30 de dezembro contra Miami, ele marcou 29 dos 52 pontos mais altos de sua carreira no quarto trimestre, estabelecendo um recorde de pontos em um período e levando o Boston a uma vitória de 117-114 sobre o Heat. Thomas acertou seis dos seus nove três pontos no quarto e quebrou o recorde de franquia de 24 pontos em um trimestre estabelecido por Larry Bird em 1983 e igualado por Todd Day em 1995. Os 52 pontos de Thomas foi o quarto maior número de pontos na história do Celtics – Thomas detém o recorde com 60 pontos em Março de 1985.
Em 3 de Janeiro de 2017, Thomas registou 29 pontos e um recorde de 15 assistências numa vitória de 115-104 sobre o Utah Jazz. Em 21 de janeiro, ele teve um esforço de 41 pontos em uma derrota de 127-123 para o Portland Trail Blazers, marcando seu 14º jogo de mais de 30 pontos da temporada. Em 26 de janeiro, ele foi nomeado reserva da Conferência Oriental All-Star para o jogo All-Star da NBA de 2017. Thomas obteve uma média de 32,9 pontos em janeiro, marcando a terceira maior média mensal da história da equipe – Paul Pierce obteve uma média de 33,5 em fevereiro de 2006, e Larry Bird obteve uma média de 33,1 pontos em fevereiro de 1988. Em 2 de fevereiro, ele foi nomeado Jogador do Mês da Conferência Leste em janeiro. Liderou a NBA na pontuação (32,9 ppg) e empatou em quinto no Leste nas assistências (6,9 apg) para o mês em que o Celtics passou de 10 a 4 para assumir o primeiro lugar na Divisão Atlântica. Em 15 de fevereiro, ele marcou 33 pontos em uma vitória de 116-108 sobre o Philadelphia 76ers. Foi a sua 40ª partida consecutiva de 20 pontos, empatando o recorde da equipe estabelecido por John Havlicek durante a temporada 1971-72. No dia seguinte, ele teve 29 pontos em uma derrota de 104-103 para o Chicago Bulls, indo 8 por 18 do campo em seu 41º jogo consecutivo com pelo menos 20 pontos, quebrando o recorde da equipe de Havlicek. Com 19 pontos contra o Atlanta Hawks no dia 27 de fevereiro, a série de jogos consecutivos de 20 pontos de Thomas terminou em 43. Foi apenas a segunda vez nesta temporada que ele não registrou pelo menos 20 pontos em um jogo. No dia 12 de março contra o Chicago, Thomas acertou seu 200º chute de três pontos da temporada, tornando-se o terceiro jogador do Celtics a chegar a essa marca, juntamente com Antoine Walker e Paul Pierce. Com 32 pontos contra o Milwaukee Bucks em 29 de março, Thomas se tornou apenas o sexto Celtic a marcar 2.000 pontos em uma única temporada. Ele também estendeu sua série com pelo menos três pontos para uma franquia de 50 jogos seguidos.
Thomas levou os Celtics a uma vitória na primeira rodada sobre o Chicago Bulls depois de saber, um dia antes do início da série, que sua irmã mais nova, Chyna Thomas, havia morrido em um acidente de carro fora de sua cidade natal, Tacoma, Washington. Depois que os Celtics derrotaram os Bulls por 4-2, ele voou pelo país para assistir ao funeral dela. Ele voltou a Boston para o Jogo 1 das semifinais da Conferência Leste e teve 33 pontos e nove assistências para ajudar os Celtics a derrotar os Washington Wizards 123-111. No Jogo 2 contra o Washington, Thomas marcou 53 pontos – o segundo maior total na história da repescagem do Celtics – para ajudar o Boston a vencer 129-119 no prolongamento e assumir uma vantagem de 2-0 na série. Ele se tornou apenas o quinto Celtic a marcar 50 pontos ou mais em um jogo de pós-temporada, perdendo por um ponto o recorde da equipe de John Havlicek. No Jogo 7 contra Washington, Thomas marcou 29 pontos e teve 12 assistências para ajudar o Celtic a avançar para as finais da Conferência Leste pela primeira vez desde 2012, com uma vitória por 115-105 e uma vitória por 4-3 na série. Depois que o Celtics perdeu os dois primeiros jogos das finais da Conferência para o Cleveland Cavaliers, Thomas foi descartado para o restante da pós-temporada com uma lesão no quadril.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
Em 22 de agosto de 2017, Thomas foi negociado, junto com Jae Crowder, Ante Žižić, e a escolha da primeira rodada desprotegida do Brooklyn Nets de 2018, para os Cleveland Cavaliers em troca de Kyrie Irving. No entanto, durante o exame físico pós-comercial realizado pelo pessoal de Cleveland, foram levantadas preocupações sobre a saúde do quadril de Thomas, anteriormente ferido. Como resultado, oito dias após o acordo ter sido anunciado, os Celtics concordaram em enviar aos Cavaliers um esboço de segunda rodada para 2020, através do Miami Heat, para completar a troca. Mais tarde, foi noticiado que Thomas vinha jogando com uma série de questões secundárias no quadril, como a perda de cartilagem e algumas artrites, por várias temporadas. Em 25 de setembro de 2017, os Cavaliers disseram que Thomas poderia jogar até o final do ano. Em 21 de dezembro de 2017, Thomas se vestiu com o Canton Charge da Liga G da NBA e se vestiu pela primeira vez desde que se juntou ao Cavaliers, fazendo o traje, mas não jogando contra o Chicago Bulls. Em 2 de janeiro de 2018, Thomas fez sua tão esperada estreia pelo Cavaliers, marcando 17 pontos em 19 minutos fora do banco na vitória de 127-110 sobre o Portland Trail Blazers. Um dia depois, Thomas voltou ao TD Garden. Embora ele não tenha jogado na derrota dos Cavaliers para os Celtics por 102 a 88, Thomas recebeu uma ovação de pé dos torcedores do Celtics. No dia 6 de janeiro, ele teve 19 pontos e quatro assistências em sua segunda participação e primeiro início de temporada em uma vitória de 131-127 sobre o Orlando Magic. Em 20 de janeiro, ele marcou um recorde de 24 pontos numa derrota de 148-124 para o Oklahoma City Thunder.
Los Angeles Lakers (2018)
Em 8 de fevereiro de 2018, os Cavaliers trocaram Thomas, Channing Frye e um sorteio de 2018 para o Los Angeles Lakers em troca de Jordan Clarkson e Larry Nance Jr. Em sua estréia pelo Lakers dois dias depois, Thomas marcou 22 pontos fora do banco em uma derrota de 130-123 para o Dallas Mavericks. No dia 1º de março, ele marcou 29 pontos na vitória por 131-113 sobre o Miami Heat. Em 29 de março, ele foi descartado para o resto da temporada após ser submetido a uma cirurgia artroscópica no quadril direito.
Denver Nuggets (2018-2019)
Em 16 de julho de 2018, Thomas assinou um contrato de um ano com o Denver Nuggets. Ele fez sua estréia para o Nuggets em 13 de fevereiro de 2019, marcando todos os oito pontos no terceiro trimestre da vitória de 120-118 do Denver sobre o Sacramento Kings. Foi seu primeiro jogo desde 22 de março de 2018, quando ele estava com os Lakers.
Washington Wizards (2019-2020)
Em 10 de julho de 2019, Thomas assinou com os Washington Wizards.
Em 6 de fevereiro de 2020, Thomas foi negociado com os Los Angeles Clippers como uma aquisição de prazo comercial. Ele foi dispensado dois dias depois.