Nos últimos 15 anos tornou-se evidente que no homem o estradiol é responsável por uma série de efeitos originalmente atribuídos à testosterona. O estradiol tem um papel importante no ganho e manutenção da massa óssea, no fechamento das epífises e no feedback da secreção de gonadotropina. Este facto tornou-se particularmente evidente em homens com deficiência de aromatase. A aromatase é a enzima responsável pela conversão de andrógenos em estrogénios. Homens com deficiência de estrogênio causada por uma mutação no gene CYP19 sofrem de baixa densidade mineral óssea (BMD) e epífises não utilizadas, e possuem altos níveis de gonadotropina e testosterona. O excesso de estrogênio, por sua vez, tem sido associado ao fechamento prematuro das epífises, ginecomastia e baixos níveis de gonadotropina e testosterona. A diminuição dos níveis de estrogénio nos homens surgiu, consequentemente, como um tratamento potencial para uma série de doenças, incluindo a pubertas praecox, o andropause (também referido como hipogonadismo tardio) e a ginecomastia. Os inibidores da aromatase provaram ser seguros, convenientes e eficazes para o tratamento do câncer de mama sensível aos hormônios nas mulheres, embora seu uso esteja associado a um modesto aumento na reabsorção óssea. Esta revisão discutirá os potenciais alvos e as evidências para o uso de inibidores de aromatase em homens e acrescenta dados mais recentes ao texto de uma revisão anterior sobre este assunto .
Metabolismo dos estrogênios em homens
Aromatase, também conhecida como estrogênio sintetase, é a enzima chave na biossíntese do estrogênio. A enzima, localizada no retículo endoplasmático da célula produtora do estrogênio, é codificada pelo gene CYP19A1. Este gene é um membro da família do gene CYP, codificando uma classe de enzimas ativas na hidroxilação de substâncias endógenas e exógenas. O gene CYP19A1 está localizado no cromossoma 15 e compreende nove exons; o códon inicial para a tradução está localizado no exon 2. A transcrição do gene da aromatase é regulada por vários promotores específicos dos tecidos. Estes promotores estão sob a influência de diferentes hormonas e factores de crescimento como as gonadotropinas (promotor gonadal II) e a interleucina-6, a interleucina-11 e o factor de necrose tumoral-a (promotor adiposo/osso I.4; para revisão ver ). A atividade da aromatase não tem sido demonstrada apenas nas gônadas e placenta, mas também no cérebro, tecido adiposo, músculo, cabelo, osso e tecido vascular. É sintetizado a partir da testosterona ou estrona via aromatase ou 17β-hydroxysteroid dehydrogenase, respectivamente. A taxa total de produção de estradiol no homem humano foi estimada em 35-45 μg (0.130-0.165 μmol) por dia, dos quais aproximadamente 20% é produzido diretamente pelos testes . Cerca de 60% do estradiol circulante é derivado da secreção testicular direta ou da conversão de andrógenos testiculares. A fração restante é derivada da conversão periférica de andrógenos adrenais . A concentração plasmática média de estradiol em homens é apenas cerca de 1/200 da concentração plasmática média de testosterona e é comparável aos níveis de estradiol encontrados em mulheres na fase folicular inicial do ciclo menstrual.
Fenótipo de deficiência de aromatase e excesso
Até à data, foram descritos oito homens com deficiência de aromatase: sete adultos e um recém-nascido . Os níveis de estradiol nestes machos eram extremamente baixos. Todos os homens adultos com deficiência de aromatase demonstraram uma massa óssea notavelmente baixa e epífises não utilizadas, levando a um crescimento linear até à idade adulta e a um comprimento corporal acima da média. O tamanho dos testículos nestes homens variou de micro a macroorquidismo e os níveis de testosterona plasmática variaram aproximadamente de acordo com o tamanho dos testículos. Os níveis de hormônio luteinizante (LH) ou eram normais ou elevados. Quatro homens eram inférteis, em um deles a fertilidade masculina mais jovem não foi descrita. Dois homens com deficiência de aromatase tinham um irmão que também sofria de infertilidade, apesar de um genótipo aromatase normal, sugerindo uma segunda condição não relacionada. Uma vez tratados com estradiol, as epífises fecharam, a DMO aumentou e os distúrbios no perfil lipídico melhoraram na maioria desses pacientes.
Por outro lado, vários casos, na maioria familiares, de excesso de aromatase foram relatados. O quadro clínico consiste de ginecomastia, crescimento acelerado e maturação óssea precoce devido à síntese periférica excessiva de estrogênio. Stratakis et al. descreveram uma família com síndrome de excesso de aromatase em que a síndrome parecia ser causada pela expressão inadequada de uma primeira exon alternativa. Shozu et al. descreveram um pai e seu filho e um paciente sem relação com o excesso de aromatase causado por um rearranjo cromossômico, que colocou o gene da aromatase adjacente aos promotores crípticos. Como resultado, uma quantidade inadequada de aromatase foi expressa no tecido adiposo dos sujeitos afetados.
Estes relatos de casos ilustram a importante contribuição dos estrógenos para a saúde masculina e identificam as possíveis indicações e riscos do tratamento com inibidores de aromatase em homens. Os inibidores da aromatase podem ser usados para tratar ou prevenir ginecomastia. Podem ser utilizados para aumentar a secreção de gonadotropina e assim estimular a função das células de Leydig e Sertoli. Os inibidores de aromatase podem ser usados para prevenir ou retardar o fechamento epifisário e assim aumentar a altura do adulto. Uma grande preocupação da inibição da aromatase é o possível efeito prejudicial na mineralização óssea.
Inibidores de aromatase
Inibidores de aromatase são classificados como esteróides ou não esteróides, ou como primeira, segunda ou terceira geração. Os inibidores esteroidais como o formestano e o isoestano inibem a atividade da aromatase ao imitar o substrato androstenediona. Os inibidores de enzimas não esteróides, como o anastrozol e o letrozol inibem a atividade enzimática ligando-se com o ferro heme da enzima. Os inibidores da aromatase de primeira geração, como a aminoglutetimida, são relativamente fracos e inespecíficos; também podem bloquear outras enzimas esteroidogénicas que necessitam de suplementação com esteróides adrenais. Os inibidores de terceira geração, como o letrozol e o anastrozol, são potentes e não inibem as enzimas relacionadas. Eles são bem tolerados e, além de seus efeitos no metabolismo do estrogênio, seu uso não parece estar associado a efeitos colaterais importantes em mulheres na pós-menopausa. Embora a inibição da aromatase por anastrozol e letrozol seja relatada como próxima de 100%, a administração destes inibidores aos homens não irá suprimir completamente os níveis de estradiol plasmático. Nos homens, os inibidores da aromatase de terceira geração diminuirão a relação média entre estradiol/testosterona plasmática em 77%. Este achado provavelmente está relacionado com as altas concentrações plasmáticas de testosterona, um dos principais precursores da síntese de estradiol em homens adultos. Como a inibição da aromatase é dependente da dose, tem sido sugerido que a aromatase é menos suprimida nos testículos do que na adipose e tecido muscular, explicando a eficácia incompleta da inibição da aromatase em homens. A atividade da aromatase é alta nos testículos e a relação molar da testosterona com o letrozol é muito maior nos testículos em comparação com a adipose e o tecido muscular. Quando a síntese de testosterona testicular e estradiol é suprimida e a testosterona é administrada exogenamente em combinação com o letrozol, no entanto, a relação estradiol/testosterona é suprimida em 81% , o que é apenas marginalmente diferente da supressão desta relação em homens intactos após o tratamento com letrozol. Esta supressão incompleta pode ser considerada vantajosa por prevenir a redução excessiva dos níveis de estrogênio em homens e os possíveis efeitos adversos associados. Em mulheres pós-menopausadas com carcinoma da mama, o uso prolongado de potentes inibidores da aromatase reduz os níveis de estradiol circulantes em 88% e está associado a efeitos adversos nos ossos. Devido aos níveis muito mais elevados de estrogênio em homens tratados, resta determinar se isso também se aplica a homens.
Efeitos da inibição da aromatase na liberação de hormônio luteinizante e produção de testosterona
É bem conhecido a partir de evidências experimentais e de observações clínicas que o estradiol tem efeitos poderosos na liberação de gonadotropina em homens. A modulação dos níveis plasmáticos de estradiol dentro da gama fisiológica masculina está associada a fortes efeitos nos níveis plasmáticos de LH através de um efeito ao nível da glândula pituitária . A diminuição dos níveis de estradiol, através da administração de um inibidor de aromatase, está associada a um aumento dos níveis de LH, hormônio estimulante do folículo (FSH) e testosterona . Os inibidores da aromatase, portanto, têm sido sugeridos como uma ferramenta para aumentar os níveis de testosterona em homens com baixos níveis de testosterona. Devido ao seu modo de ação, o uso de inibidores de aromatase é limitado a homens com pelo menos alguma função residual do eixo hipotálamo-pituitária-gonadal. Portanto, os inibidores da aromatase têm sido testados em homens mais velhos que sofrem do chamado hipogonadismo tardio ou deficiência parcial de androgênio. O envelhecimento em homens está associado a um declínio gradual dos níveis de testosterona total e livre como resultado de uma disfunção testicular e hipotalâmica combinada. O declínio dos níveis de testosterona tem sido implicado na patogénese da fragilidade física em homens mais velhos. O tratamento com androgênio, portanto, tem sido defendido para homens idosos com sinais e sintomas de deficiência de androgênio e níveis inequivocamente baixos de testosterona plasmática .
Inibidores de aromatase podem ser uma alternativa atraente para a substituição tradicional de testosterona em homens idosos, porque estes compostos podem ser administrados oralmente uma vez por dia e podem resultar em perfis fisiológicos de 24 h de testosterona. Além disso, o mau uso de inibidores de aromatase é improvável, uma vez que os níveis de testosterona não serão estimulados a níveis amplamente suprafisiológicos. Um pequeno e controlado estudo demonstrou que o anastrozol numa dose de 1 mg diário durante 12 semanas resultará na duplicação do nível médio de testosterona biodisponível em homens mais velhos . Um estudo mais recente também mostrou um efeito moderado mas significativo da inibição da aromatase nos níveis de estradiol e testosterona em homens mais velhos . O tratamento com atamestano 100 mg uma vez por dia resultou em um aumento de 40% nos níveis totais de testosterona após 36 semanas. No entanto, não foram observados efeitos benéficos sobre a força muscular, composição corporal ou escores de qualidade de vida. Um aumento semelhante dos níveis de testosterona na ausência de efeitos na composição e força corporal foi relatado num estudo, no qual homens idosos com níveis baixos de testosterona sérica foram tratados com anastrozol durante 1 ano . Há uma série de explicações possíveis para a ausência de um efeito claro do tratamento. Em primeiro lugar, o número de sujeitos estudados foi relativamente pequeno. Além disso, os níveis médios de testosterona de base nos grupos tratados estavam na faixa normal, ou apenas ligeiramente abaixo, para homens adultos jovens e o aumento relativo dos níveis de testosterona pode ter sido muito pequeno. Tem sido sugerido que homens com os níveis mais baixos de testosterona basal se beneficiam mais da substituição da testosterona. Finalmente, a diminuição dos níveis de estradiol pode ter afetado o aumento esperado da massa corporal magra. Estas observações esboçam uma séria limitação do uso de inibidores de aromatase em homens mais velhos; o efeito estimulante nos níveis de testosterona pode ser muito fraco, especialmente nos homens com os níveis mais baixos de testosterona basal que potencialmente beneficiariam mais.
Efeitos da inibição da aromatase em homens obesos
Aromatização periférica dos andrógenos é melhorada em sujeitos com aumento do índice de massa corporal . Homens obesos em massa mostram um aumento acentuado das concentrações de estradiol plasmático e baixas concentrações de testosterona . Em três pequenos estudos, o letrozol ou testolactona tem sido administrado a homens obesos mórbidos para melhorar seus níveis de testosterona . O tratamento resultou na normalização dos níveis de testosterona em todos os sujeitos, com uma supressão concomitante dos níveis originalmente aumentados de estradiol. Esta normalização da relação estradiol/testosterona pode ser vantajosa, devido aos efeitos supressores da testosterona na expressão do receptor de estrogênio β, que por si só, na presença de altos níveis de estradiol, pode suprimir a expressão do GLUT-4, levando à insensibilidade à insulina . Um estudo de caso descreve um homem com obesidade mórbida infértil, que após um tratamento semelhante com anastrozol mostrou um eixo normalizado pituitário-teste, espermatogênese e fertilidade . No entanto, os níveis de testosterona também irão melhorar na perda de peso, que é a intervenção de escolha para homens obesos com ou sem baixos níveis de testosterona.
Efeitos da inibição da aromatase na liberação de hormônio estimulante do folículo e espermatogênese
Embora a liberação de FSH esteja principalmente sob o controle da inibição, o estradiol circulante tem um efeito substancial sobre os níveis de FSH em homens . A inibição da aromatase resulta em um aumento de três vezes nos níveis de FSH em homens eugonadal e pode potencialmente estimular a produção de esperma. Estudos anteriores usando tamoxifeno ou clomifeno para aumentar os níveis de FSH não mostraram evidências inequívocas para a eficácia desta abordagem . Estudos não controlados usando anastrozol, testolactona ou letrozol mostraram algumas evidências de um efeito positivo na concentração e motilidade dos espermatozóides. No entanto, um ensaio cruzado duplo-cego com testolactona não mostrou uma melhoria significativa da qualidade do esperma em homens com oligospermia . Mais recentemente, um estudo no qual o anastrozol foi adicionado ao tratamento com tamoxifen em homens com oligoasthenoteratozoospermia idiopática e uma diminuição da relação testosterona sobre estradiol após o tratamento com tamoxifen sozinho indicou um aumento da taxa de gravidez em comparação com o grupo sem a adição do inibidor da aromatase . Finalmente, o pré-tratamento com inibidores de aromatase foi descrito para levar a resultados positivos de extração de espermatozóides testiculares em pacientes com síndrome de Klinefelter com baixas concentrações de testosterona no pré-tratamento: homens de cujos testículos foram recuperados espermatozóides mostraram níveis mais altos de testosterona no pós-tratamento e relações de testosterona sobre estradiol em comparação com homens nos quais não foi possível obter espermatozóides, enquanto os níveis de pré-tratamento de testosterona, LH e FSH não previram o resultado do tratamento.
Efeitos da inibição da aromatase no metabolismo ósseo e fechamento epifisário
Estrogénios são essenciais para a maturação epifisária em rapazes. Os inibidores da aromatase, portanto, podem ser usados para baixar os níveis de estradiol e assim retardar a maturação epifisária. Esta abordagem provou ser bem sucedida em condições raras como a síndrome do exsudado aromático e altos níveis de estrogénio devido a tumores de células de Sertoli em rapazes com síndrome de Peutz-Jeghers . Em meninos com puberdade precoce masculina familiar devido à ativação de mutações do receptor de LH, também conhecido como testotoxicose, o tratamento com um antiandrogênio em combinação com um inibidor de aromatase para prevenir efeitos nos ossos é o tratamento de escolha. Em um estudo anterior uma combinação de espironolactona e testolactona mostrou-se eficaz, enquanto em estudos posteriores foi utilizada a combinação de bicalutamida e anastrozol .
Inibição da aromatase também foi estudada em meninos com baixa estatura idiopática. Rapazes com idade média de 11 anos no início do estudo foram tratados com letrozol 2,5 mg uma vez por dia ou placebo durante 2 anos . O tratamento com letrozole foi associado a níveis plasmáticos mais elevados de gonadotropinas e testosterona em rapazes que entraram na puberdade durante o estudo. Apesar deste facto, os níveis plasmáticos de estradiol foram na sua maioria mais baixos no grupo tratado com letrozol. Ambos os grupos apresentaram velocidade de crescimento semelhante, mas a idade óssea progrediu significativamente mais lentamente no grupo do letrozol, resultando em um ganho de 5,9 cm na altura prevista do adulto. O fato de que a velocidade de crescimento não foi afetada é notável à luz da observação, que em homens adultos tratados com uma combinação de testosterona e anastrozol as respostas aos secretagogues de GH foram menores do que em homens tratados com uma combinação de testosterona e placebo; as concentrações de GH e IGF-1 foram positivamente correlacionadas com os níveis de estradiol . Também em rapazes tratados com letrozol, nos quais o tratamento começou no início da puberdade, os níveis de IGF-I foram inferiores aos dos controles tratados com placebo. Como esperado, meninos com deficiência de GH tratados com GH e anastrozol mostraram um aumento maior na altura do que os controles tratados apenas com GH .
Boys com atraso constitucional da puberdade são tipicamente pequenos para sua idade e a altura final adulta está frequentemente na faixa baixa-normal. Estes rapazes podem ser tratados com andrógenos para induzir a puberdade. Embora a testosterona induza velocidade de crescimento, os estrogénios aromatizados a partir da testosterona irão acelerar a maturação epifisária e, por essa razão, reduzir ainda mais a altura adulta. A combinação de testosterona e letrozol, portanto, foi testada em meninos com atraso constitucional da puberdade. Este tratamento combinado efetivamente aumentou a velocidade de crescimento, mas a maturação epifisária foi mais lenta no grupo tratado com letrozol, levando a um aumento significativo na altura prevista do adulto .
Efeitos da inibição da aromatase na mama masculina
Inibidores da aromatase são amplamente prescritos para carcinoma de mama que responde aos hormônios em mulheres na pós-menopausa. É bem conhecido que a inibição da aromatase resulta em uma redução dramática das concentrações de estrogênio tumoral. Como a ginecomastia em homens supostamente resulta de um desequilíbrio entre a ação do androgênio e do estrogênio, a inibição da aromatase foi testada como um tratamento para ginecomastia em meninos. O tratamento com anastrozol diariamente durante 6 meses, no entanto, não resultou em uma melhora significativa em comparação com placebo . Isto está de acordo com os dados resumidos em uma revisão recente, descrevendo respostas semelhantes a placebo, tamoxifeno e anastrozol em uma série de estudos observacionais. O anastrozol também foi estudado em um grupo de pacientes com câncer de próstata tratados com bicalutamida, um antagonista dos andrógenos. Uma dose de 1 mg diário pareceu ser ligeiramente eficaz contra o aparecimento de ginecomastia. O tamoxifeno foi muito mais eficaz, no entanto, na prevenção da ginecomastia nestes homens. Devido a estes resultados decepcionantes, os inibidores de aromatase não são recomendados como tratamento de primeira linha para ginecomastia em homens.
Dados sobre o tratamento de tumores mamários masculinos com inibidores de aromatase são escassos e indicam que esta modalidade de tratamento tem poucas probabilidades de sucesso devido ao efeito indesejável do aumento dos níveis de testosterona, tornando impossível alcançar os baixos níveis de estradiol obtidos em mulheres na pós-menopausa após este tratamento . A combinação com um análogo de GnRH para prevenir este aumento também não produziu resultados benéficos .
Segurança e preocupação com os inibidores de aromatase em homens
A experiência extensa com inibidores de aromatase de terceira geração em mulheres na pós-menopausa não revelou grandes efeitos secundários relacionados com o seu uso. O uso a longo prazo em mulheres na pós-menopausa está associado a um aumento moderado na reabsorção óssea e a uma modesta diminuição na DMO em comparação com placebo . Como já mencionado, a baixa DMO é um sinal característico da deficiência de aromatase, mas também em homens normais a maioria dos estudos transversais mostrou que os níveis de biodisponibilidade ou estradiol total estão associados à DMO. A principal preocupação, portanto, associada à inibição da aromatase em homens é o efeito negativo que ela pode ter sobre o metabolismo ósseo. Na maioria dos estudos que utilizam inibidores da aromatase em homens, os níveis de estradiol diminuíram apenas moderadamente. Além disso, a supressão dos níveis de estradiol plasmático nos homens está associada a um aumento dos níveis de gonadotropina, que estimulam a produção de testosterona, o principal precursor da síntese de estradiol. Khosla et al. propuseram um limiar de estradiol biodisponível de 30 pM, abaixo do qual o BMD parecia estar fortemente e negativamente associado com a concentração plasmática de estradiol biodisponível em homens. Os limiares devem ser interpretados com grande cautela, pois dependem muito dos métodos utilizados para medir os níveis de estradiol total ou biodisponível. Estes autores utilizaram a precipitação de sulfato de amônio para medir os níveis de estradiol biodisponíveis, enquanto que se tivessem calculado os níveis de estradiol biodisponíveis usando a popular equação de Sodergard, seu limiar proposto poderia ter sido de até 75 pM. Em cenários experimentais, a retirada seletiva do estradiol em homens foi associada a um aumento nos marcadores de reabsorção óssea. Nos estudos publicados até agora, a inibição da aromatase em homens não parece estar associada a efeitos adversos sobre o osso em vários estudos, mas em um estudo mais recente foi observada uma diminuição da DMO da coluna vertebral após um ano de tratamento de homens idosos com anastrozol. Além disso, um estudo de curto prazo não mostrou efeitos adversos da inibição da aromatase em homens mais velhos sobre os marcadores cardiovasculares. No entanto, não é claro que esta conclusão também se aplica a rapazes: foram observadas deformidades vertebrais em rapazes tratados por atraso no início da puberdade. Além disso, o hiperandrogenismo induzido pelo tratamento com inibidores da aromatase pode resultar em diminuição do colesterol HDL e aumento dos níveis de hemoglobina , indicando a necessidade de acompanhamento durante o tratamento. O mesmo grupo de investigadores concluiu que não houve efeitos do letrozol no desempenho cognitivo em um grupo de meninos pré-púberes. Em um grupo de homens idosos que obtiveram enenthate exógeno de testosterona, a adição de anastrozol ao andrógeno injetado impediu a melhora da memória verbal induzida pelo andrógeno, mas não afetou a memória especial .