Milhares de anos atrás os humanos se mudaram pela primeira vez para o planalto tibetano, uma vasta extensão de estepes que se eleva a cerca de 14.000 pés acima do nível do mar. Embora estes pioneiros tivessem o benefício de entrar num novo ecossistema livre de competição com outras pessoas, os baixos níveis de oxigénio a essa altitude teriam colocado severas tensões sobre o corpo, resultando em doenças crónicas de altitude e numa elevada mortalidade infantil. Há dois anos, uma série de estudos genéticos identificou uma variante genética que é comum em tibetanos, mas rara em outras populações. Esta variante, que ajusta a produção de glóbulos vermelhos nos tibetanos, ajuda a explicar como este grupo se adaptou a estas condições adversas. A descoberta, que fez manchetes em todo o mundo, forneceu um exemplo dramático de como os humanos se adaptaram rapidamente às novas circunstâncias ambientais no passado recente. Um estudo estimou que a variante benéfica se espalhou a alta frequência nos últimos 3.000 anos – um mero instante em termos evolutivos.
As descobertas do Tibete parecem reforçar a noção de que a nossa espécie sofreu uma adaptação biológica considerável deste tipo desde que deixou a África, talvez há 60.000 anos atrás (as estimativas variam de 50.000 a 100.000 anos atrás). A transição para a altitude elevada é apenas um dos muitos desafios ambientais que o Homo sapiens encontrou ao migrar dos prados quentes e das zonas arbustivas da África Oriental para as tundras geladas, as florestas chuvosas vaporosas e os desertos assados pelo sol – praticamente todos os ecossistemas terrestres e zonas climáticas do planeta. Com certeza, muita da adaptação humana foi tecnológica – para combater o frio, por exemplo, fizemos roupas. Mas a tecnologia pré-histórica por si só não poderia ter sido suficiente para superar o ar rarefeito das montanhas, a devastação de doenças infecciosas e outros obstáculos ambientais. Nestas circunstâncias, a adaptação teria de ocorrer por evolução genética e não através de soluções tecnológicas. Era razoável esperar, então, que as pesquisas de nossos genomas revelassem evidências consideráveis de novas mutações genéticas que se espalharam recentemente por diferentes populações por seleção natural – isto é, porque aqueles que carregam as mutações têm bebês mais saudáveis que sobrevivem para se reproduzir do que aqueles que não o fazem.
Oito anos atrás, meus colegas e eu nos propusemos a procurar as impressões desses profundos desafios ambientais no genoma humano. Queríamos descobrir como os humanos evoluíram desde que nossos predecessores partiram em sua jornada global relativamente recente. Até que ponto as populações em diferentes partes do mundo diferem geneticamente porque a seleção natural os adaptou recentemente a diferentes pressões ambientais, como no caso dos tibetanos? Que proporção destas diferenças genéticas deriva, em vez disso, de outras influências? Graças aos avanços nas tecnologias de estudo da variação genética, pudemos começar a abordar estas questões.
O trabalho ainda está em curso, mas as descobertas preliminares surpreenderam-nos. Acontece que o genoma realmente contém poucos exemplos de seleção natural muito forte e rápida. Ao invés disso, a maioria da seleção natural visível no genoma parece ter ocorrido ao longo de dezenas de milhares de anos. O que parece ter acontecido em muitos casos é que uma mutação benéfica se espalhou por uma população há muito tempo atrás em resposta a uma pressão ambiental local e depois foi levada para locais distantes à medida que a população se expandia para novos territórios. Por exemplo, algumas variantes gênicas envolvidas na determinação da cor da pele clara, uma adaptação à redução da luz solar, são distribuídas de acordo com as antigas rotas de migração, e não apenas com a latitude. O facto de estes antigos sinais de selecção terem persistido durante milénios sem que novas pressões ambientais os substituíssem indica que a selecção natural funciona muitas vezes a um ritmo muito mais lúdico do que os cientistas tinham imaginado. A rápida evolução de um gene importante nos tibetanos, ao que parece, não é típica.
Como biólogo evolucionista, perguntam-me frequentemente se os humanos ainda estão evoluindo hoje em dia. Nós certamente estamos. Mas a resposta à questão de como estamos a mudar é muito mais complicada. Nossos dados sugerem que o cenário clássico de seleção natural, no qual uma única mutação benéfica se espalha como fogo selvagem através de uma população, na verdade ocorreu relativamente raramente em humanos nos últimos 60.000 anos. Ao contrário, este mecanismo de mudança evolucionária geralmente parece exigir pressões ambientais consistentes ao longo de dezenas de milhares de anos – uma situação incomum uma vez que nossos ancestrais começaram a controlar o globo e o ritmo da inovação tecnológica começou a se acelerar.
Já estas descobertas estão ajudando a refinar nossa compreensão não só da evolução humana recente, mas também do que o nosso futuro coletivo pode deter. Para uma série de desafios atualmente enfrentados por nossa espécie – as mudanças climáticas globais e muitas doenças infecciosas, por exemplo – a seleção natural provavelmente ocorre muito lentamente para nos ajudar muito. Em vez disso, vamos ter que confiar na cultura e na tecnologia.
Encontrar as pegadas
Apenas uma década atrás era extremamente difícil para os cientistas traçar as respostas genéticas de nossa espécie ao nosso meio ambiente; as ferramentas necessárias simplesmente não existiam. Tudo isso mudou com a conclusão da sequência do genoma humano e a subsequente catalogação da variação genética. Para entender exatamente o que fizemos, ajuda saber um pouco sobre como o DNA é estruturado e como pequenas mudanças podem afetar sua função. A sequência do genoma humano consiste em cerca de três bilhões de pares de nucleotídeos de DNA, ou “letras”, que servem como um manual de instruções para a montagem de um humano . O manual agora é conhecido por conter uma lista de partes de cerca de 20.000 cadeias de genes de letras de DNA que explicam as informações necessárias para construir proteínas. (Proteínas, que incluem enzimas, fazem grande parte do trabalho nas células.) Cerca de 2% do genoma humano codifica proteínas, e uma fração um pouco maior está envolvida na regulação gênica. A maioria do resto do genoma não tem papel conhecido.
Todos os genomas de duas pessoas são extremamente similares, diferindo em apenas um em cada 1.000 pares de nucleotídeos. Sites onde um par de nucleotídeos substitui outro são referidos como polimorfismos de nucleotídeos simples, ou SNPs (pronuncia-se “snips”), e as versões alternativas do DNA em cada SNP são chamadas de alelos. Como a maioria do genoma não codifica proteínas ou regula genes, a maioria dos SNPs provavelmente não tem efeito mensurável sobre o indivíduo. Mas se um SNP ocorre em uma região do genoma que tem uma função codificadora ou reguladora, pode afetar a estrutura ou função de uma proteína ou onde e quanto da proteína é feita. Dessa forma, os SNPs podem modificar praticamente qualquer característica, seja a altura, a cor dos olhos, a capacidade de digerir leite, ou a suscetibilidade a doenças como diabetes, esquizofrenia, malária e HIV.
Quando a seleção natural favorece fortemente um alelo em particular, ele se torna mais comum na população a cada geração, enquanto o alelo desfavorecido se torna menos comum. Eventualmente, se o ambiente se mantiver estável, o alelo benéfico se espalhará até que todos na população o carreguem, altura em que ele se fixou nesse grupo. Este processo tipicamente leva muitas gerações. Se uma pessoa com duas cópias do alelo benéfico produz 10 por cento mais crianças e alguém com uma cópia produz 5 por cento mais, em média, do que alguém sem o alelo benéfico, então levará cerca de 200 gerações, ou cerca de 5.000 anos, para aumentar a frequência de 1 por cento da população para 99 por cento da mesma. Em teoria, um alelo útil poderia se fixar em apenas algumas centenas de anos se isso conferisse uma vantagem extraordinariamente grande. Por outro lado, um alelo menos vantajoso poderia levar muitos milhares de anos para se espalhar.
Seria ótimo se em nossos esforços para entender a evolução humana recente, pudéssemos obter amostras de DNA de restos antigos e realmente rastrear as mudanças dos alelos favorecidos ao longo do tempo. Mas o DNA geralmente se degrada rapidamente em amostras antigas, o que dificulta esta abordagem. Assim, meu grupo de pesquisa e vários outros ao redor do mundo desenvolveram métodos para examinar a variação genética em humanos modernos para sinais de seleção natural que ocorreram no passado.
Uma dessas táticas é pentear os dados de DNA de muitas pessoas diferentes para trechos que mostram poucas diferenças nos alelos do SNP dentro de uma população. Quando uma nova mutação benéfica se propaga rapidamente através de um grupo por causa da seleção natural, ela leva um pedaço do cromossomo ao seu redor em um processo chamado de carona genética. Como a frequência do alelo benéfico aumenta no grupo ao longo do tempo, também as frequências dos alelos próximos “neutros” e quase neutros que não afetam sensivelmente a estrutura ou quantidade de proteína, mas cavalgam junto com o alelo selecionado. A redução ou eliminação da variação do SNP na região do genoma que contém um alelo benéfico é chamada de varredura seletiva. A propagação de alelos selecionados por seleção natural também pode deixar outros padrões distintos nos dados do SNP: se um alelo existente de repente se mostra particularmente útil quando uma população se encontra em novas circunstâncias, esse alelo pode alcançar alta freqüência (enquanto permanece raro em outras populações) sem necessariamente gerar um sinal de carona.
Nos últimos anos vários estudos, incluindo um que eu e meus colegas publicamos em 2006, identificaram várias centenas de sinais de seleção natural aparente do genoma que ocorreram nos últimos 60.000 anos, ou seja, desde que H. sapiens deixou a África. Em alguns desses casos, os cientistas têm uma boa compreensão das pressões seletivas e do benefício adaptativo do alelo favorecido. Por exemplo, entre as populações produtoras de leite na Europa, no Oriente Médio e na África Oriental, a região do genoma que abriga o gene da enzima lactase que digere a lactose (o açúcar no leite) mostra sinais claros de ter sido alvo de forte seleção. Na maioria das populações, os bebês nascem com a capacidade de digerir a lactose, mas o gene da lactase se desliga após o desmame, deixando as pessoas incapazes de digerir a lactose na idade adulta. Escrevendo no American Journal of Human Genetics em 2004, uma equipe do Massachusetts Institute of Technology estimou que as variantes do gene da lactase que permanecem ativas na vida adulta alcançaram alta freqüência em grupos europeus de produtores de leite em apenas 5.000 a 10.000 anos. Em 2006, um grupo liderado por Sarah Tishkoff, agora na Universidade da Pensilvânia, relatou na Nature Genetics que eles tinham encontrado uma rápida evolução do gene da lactase nas populações de produtores de leite da África Oriental. Estas mudanças foram certamente uma resposta adaptativa a uma nova prática de subsistência.
Os pesquisadores também encontraram sinais pronunciados de seleção em pelo menos meia dúzia de genes envolvidos na determinação da pele, cabelo e cor dos olhos em não-africanos. Aqui também, a pressão seletiva e o benefício adaptativo são claros. À medida que os humanos saíam de sua pátria tropical, eles recebiam radiação ultravioleta reduzida do sol. O corpo necessita da radiação UV para sintetizar a vitamina D, um nutriente essencial. Nos trópicos, a radiação UV é forte o suficiente para penetrar na pele escura em quantidades necessárias para a síntese da vitamina D. Não é assim nas latitudes mais elevadas. A necessidade de absorver quantidades adequadas de vitamina D quase certamente impulsionou a evolução da cor da pele mais clara nesses locais, e as mudanças nesses genes que apresentam sinais de forte seleção permitiram essa mudança adaptativa.
Sinais de seleção também aparecem em uma variedade de genes que conferem resistência a doenças infecciosas. Por exemplo, Pardis Sabeti da Universidade de Harvard e seus colegas encontraram uma mutação no chamado gene LARGE que se espalhou recentemente para alta freqüência no povo Yoruba da Nigéria e é provavelmente uma resposta ao surgimento relativamente recente da febre Lassa nesta região.
Sinais Mistos
Estes exemplos e um pequeno número de outros casos fornecem fortes evidências de seleção natural agindo rapidamente para promover alelos úteis. Para a maioria das outras centenas de sinais candidatos, no entanto, ainda não sabemos quais fatores ambientais favoreceram a propagação do alelo selecionado, nem sabemos que efeito o alelo exerce sobre as pessoas que o abrigam. Até recentemente, nós e outros interpretamos esses sinais candidatos como significando que houve pelo menos algumas centenas de varreduras seletivas muito rápidas nos últimos 15.000 anos em várias populações humanas que foram estudadas. Mas em trabalhos mais recentes, meus colegas e eu encontramos evidências sugerindo que, em vez disso, a maioria desses sinais não são, na verdade, o resultado de uma adaptação muito recente e rápida às condições locais.
Trabalhando com colaboradores da Universidade de Stanford, estudamos um conjunto maciço de dados do SNP gerados a partir de amostras de DNA obtidas de cerca de 1.000 indivíduos de todo o mundo. Quando observamos as distribuições geográficas dos alelos selecionados, descobrimos que os sinais mais pronunciados tendem a cair em um de apenas três padrões geográficos. Primeiro existem as chamadas varreduras fora de África, nas quais o alelo favorecido e seus caroneiros existem em alta freqüência em todas as populações não-africanas . Este padrão sugere que o alelo adaptativo apareceu e começou a se espalhar muito pouco tempo depois que os humanos deixaram a África, mas enquanto ainda estavam restritos ao Oriente Médio – talvez há cerca de 60.000 anos atrás – e foi posteriormente transportado ao redor do globo à medida que os humanos migraram para o norte e leste. Depois há outros dois padrões geográficos mais restritos: as varreduras da Eurásia Ocidental, nas quais um alelo favorecido ocorre em alta freqüência em todas as populações da Europa, do Oriente Médio e da Ásia Central e do Sul, mas não em outros lugares; e as varreduras da Ásia Oriental, nas quais o alelo favorecido é mais comum nos asiáticos orientais, bem como geralmente nos nativos americanos, melanésios e papuas. Esses dois padrões provavelmente representam varreduras que se iniciaram logo após os eurasianos ocidentais e os asiáticos orientais se separarem e seguirem seus caminhos. (Não se sabe exatamente quando isso ocorreu, mas provavelmente cerca de 20.000 a 30.000 anos atrás.)
Esses padrões de varreduras revelam algo muito interessante: os movimentos populacionais antigos influenciaram fortemente as distribuições de alelos favorecidos em todo o globo, e a seleção natural pouco fez para afinar essas distribuições para corresponder às pressões ambientais modernas. Por exemplo, um dos jogadores mais importantes na adaptação à cor da pele mais clara é uma variante do chamado gene SLC24A5. Por ser uma adaptação à redução da luz solar, pode-se esperar que a sua frequência na população aumente com a latitude e que a sua distribuição seja semelhante nas pessoas do Norte da Ásia e do Norte da Europa. Em vez disso, vemos uma varredura eurasiática ocidental: a variante genética e o DNA que viaja com ela é comum do Paquistão à França, mas essencialmente ausente no leste da Ásia – mesmo nas latitudes do norte. Esta distribuição indica que a variante benéfica surgiu na população ancestral dos eurasianos ocidentais – depois que eles divergiram dos ancestrais dos asiáticos orientais – que a carregaram por toda aquela região. Assim, a selecção natural levou o alelo benéfico SLC24A5 a uma alta frequência no início, mas a história antiga da população ajudou a determinar quais as populações que hoje a têm e quais as que não a têm. (Outros genes contabilizam a pele clara nos asiáticos orientais)
Um olhar mais atento aos sinais de selecção nestes e noutros dados revela outro padrão curioso. A maioria dos alelos com as diferenças de frequência mais extremas entre as populações – aqueles que ocorrem em quase todos os asiáticos mas nenhum africano, por exemplo – não exibem os fortes sinais de carona que se esperaria ver se a seleção natural levou rapidamente estes novos alelos a alta frequência. Em vez disso, estes alelos parecem ter-se propagado gradualmente durante os cerca de 60.000 anos desde que a nossa espécie partiu de África. À luz destas observações, os meus colaboradores e eu acreditamos agora que as varreduras selectivas – nas quais a selecção natural conduz rapidamente a uma nova mutação vantajosa para a fixação – ocorreram de facto bastante raramente desde o início da diáspora do H. sapiens. Suspeitamos que a seleção natural geralmente age de forma relativamente fraca sobre os alelos individuais, promovendo-os assim muito lentamente. Como resultado, a maioria dos alelos com pressão de seleção pode atingir alta freqüência apenas quando a pressão persiste por dezenas de milhares de anos.
One Trait, Many Genes
Nossas conclusões podem parecer paradoxais: se normalmente levou 50.000, não 5.000, anos para que um alelo útil se espalhasse por uma população, como os humanos conseguiriam adaptar-se rapidamente a novas condições? Embora as adaptações mais bem compreendidas surjam de mudanças em um único gene, pode ser que a maioria das adaptações não surjam dessa forma, mas sim de variantes genéticas com efeitos suaves em centenas ou milhares de genes relevantes de todo o genoma – o que quer dizer que eles são poligênicos. Um artigo publicado em 2010, por exemplo, identificou mais de 180 genes diferentes que influenciam a altura humana, e certamente muitos mais ainda estão por encontrar. Para cada um deles, um alelo aumenta a altura média em apenas cerca de um a cinco milímetros em comparação com outro alelo.
Quando a seleção natural tem como alvo a altura humana – como ocorreu com as populações pigmeus que vivem em habitats de florestas tropicais na África, sudeste da Ásia e América do Sul, onde o tamanho pequeno do corpo pode ser uma adaptação à nutrição limitada disponível nesses ambientes – ele pode operar em grande parte ajustando as freqüências dos alelos de centenas de genes diferentes. Se a versão “curta” de cada gene de altura se tornasse apenas 10% mais comum, então a maioria das pessoas na população teria um maior número de alelos “curtos”, e a população seria menor em geral. Mesmo se a característica geral estivesse sob forte seleção, a força da seleção em cada gene de altura individual ainda seria fraca. Como a seleção atuando em qualquer gene é fraca, adaptações poligênicas não apareceriam nos estudos do genoma como um sinal clássico de seleção. Assim, é possível que os genomas humanos tenham sofrido mudanças mais adaptativas recentemente do que os cientistas ainda podem identificar examinando o genoma da maneira usual.
Ainda em Evolução?
Como os humanos ainda estão evoluindo, é difícil capturar a seleção natural no ato de moldar as populações atuais. É, contudo, fácil imaginar traços que possam ser afetados. Doenças infecciosas, como a malária e o HIV, continuam a exercer potentes forças de seleção no mundo em desenvolvimento. O punhado de variantes gênicas conhecidas que fornecem alguma medida de proteção contra esses flagelos está provavelmente sob forte pressão seletiva porque as pessoas que as carregam têm mais probabilidade de sobreviver e viver para ter muito mais filhos do que as que não o fazem. Uma variante que protege os portadores da forma vivax da malária tornou-se omnipresente em muitas populações da África subsaariana. As variantes que protegem contra o HIV, entretanto, poderiam se espalhar pela África Subsaariana em centenas de anos se o vírus persistisse e continuasse a ser frustrado por esse gene de resistência. Mas dado que o HIV está evoluindo mais rapidamente do que os humanos, temos mais probabilidade de superar esse problema com a tecnologia (na forma de uma vacina, por exemplo) do que com a seleção natural.
No mundo desenvolvido, relativamente poucas pessoas morrem entre o nascimento e a idade adulta, então algumas das forças de seleção mais fortes são provavelmente aquelas que agem sobre genes que afetam o número de crianças que cada pessoa produz. Em princípio, qualquer aspecto da fertilidade ou comportamento reprodutivo que a variação genética afeta pode ser o alvo da seleção natural. Escrevendo nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos EUA em 2009, Stephen C. Stearns da Universidade de Yale e seus colegas relataram os resultados de um estudo que identificou seis características diferentes em mulheres que estão associadas a um maior número de filhos ao longo da vida e que todas mostram uma hereditariedade intermediária a alta. As mulheres com maior número de filhos, a equipe encontrou, tendem a ser um pouco mais curtas e mais robustas do que a média e a ter uma idade mais avançada na menopausa. Portanto, se o ambiente se mantiver constante, estes traços presumivelmente se tornarão mais comuns com o tempo devido à seleção natural: os autores estimam que a idade média na menopausa aumentará em cerca de um ano nas próximas 10 gerações, ou 200 anos. (Mais especulativamente, é plausível que a variação genética que influencia o comportamento sexual – ou uso de contraceptivos – estaria sujeita a uma forte seleção, embora o quão fortemente os genes afetam comportamentos complexos como estes permaneça obscuro.)
Pouca, a taxa de mudança da maioria dos traços é glacialmente lenta em comparação com a taxa em que mudamos nossa cultura e tecnologia e, é claro, nosso ambiente global. E grandes mudanças adaptativas requerem condições estáveis ao longo de milênios. Assim, daqui a 5.000 anos o meio humano será, sem dúvida, muito diferente. Mas, na ausência de engenharia genómica em grande escala, as próprias pessoas serão provavelmente em grande parte as mesmas.