Funções fisiológicas dos glicocorticoides em estresse e sua relação com as ações farmacológicas

Quase qualquer tipo de ameaça à homeostase ou estresse provocará o aumento dos níveis plasmáticos de glicocorticóides. O aumento dos níveis tem sido tradicionalmente atribuído à função fisiológica de aumentar a resistência do organismo ao estresse, um papel bem reconhecido na terapia glucocorticoide. Como os efeitos fisiológicos e farmacológicos conhecidos dos glicocorticoides podem realizar esta função, no entanto, permanece um mistério. Uma generalização que está começando a surgir é que muitos desses efeitos podem ser secundários à modulação pelos glicocorticóides das ações de numerosos mediadores intercelulares, incluindo hormônios estabelecidos, prostaglandinas e outros metabólitos do ácido araquidônico, certas proteinases neutras secretadas, linfocinas e uma variedade de peptídeos bioativos. Esses mediadores participam de mecanismos fisiológicos – endócrino, renal, imunológico, neural, etc. – que montam uma primeira linha de defesa contra desafios à homeostase como hemorragia, distúrbios metabólicos, infecção, ansiedade, e outros. Ao contrário da visão tradicional de que os glicocorticoides melhoram esses mecanismos de defesa, no entanto, tornou-se cada vez mais claro que os glicocorticoides em níveis moderados a altos geralmente os suprimem. Este paradoxo, que surgiu quando se descobriu que os glicocorticoides eram agentes antiinflamatórios, continua a ser um grande obstáculo para um quadro unificado da função do glicocorticoide. Propomos que os aumentos induzidos pelo estresse nos níveis de glicocorticóides não protegem contra a fonte de estresse em si, mas sim contra as reações normais do corpo ao estresse, impedindo que essas reações exagerem e ameacem a homeostase. Esta hipótese, cujas sementes podem ser encontradas em muitas discussões sobre efeitos glucocorticoides particulares, explica imediatamente o paradoxo acima mencionado. Além disso, ela fornece à fisiologia do glicocorticóide uma estrutura conceptual unificada que pode acomodar efeitos fisiológicos e farmacológicos aparentemente não relacionados como os do metabolismo dos carboidratos, processos inflamatórios, choque e equilíbrio hídrico. Isso também nos leva a sugerir que algumas das enzimas rapidamente induzidas pelos glicocorticóides, como a glutamina sintetase, desintoxicam os mediadores liberados durante a ativação induzida pelo estresse dos mecanismos de defesa primária. Estes mediadores levariam eles próprios a danos nos tecidos se não fossem controlados.