Discussão
Em uma análise multivariada retrospectiva que incluiu pacientes com DPOC moderada a grave, foi encontrada uma relação dose dependente significativa entre o uso de glicocorticóides orais e a mortalidade geral, ajustada para espirometria, gases sanguíneos arteriais em repouso, sexo, IMC, idade e uso de esteróides inalatórios. Combinado com corticosteroides inalatórios, o risco relativo do uso de glicocorticóides orais parece ser significativamente menor.
Não se sabe por que motivo foi prescrito tratamento de manutenção com corticosteroides nos pacientes, uma vez que o tratamento foi iniciado muito antes da admissão no centro de reabilitação e as informações sobre o motivo e o momento exato da prescrição não puderam ser obtidas de forma confiável. Reconhece-se que esta é também uma importante limitação do presente estudo. É importante notar que estes pacientes foram encaminhados para o centro de reabilitação por um grande número de médicos de tórax de vários hospitais, principalmente no sudeste da Holanda e, após a sua alta do centro, foram enviados de volta ao seu próprio médico. Na análise estatística, todos os determinantes conhecidos da gravidade da doença e da sobrevida na DPOC foram ajustados para, com exceção da pressão da artéria pulmonar, capacidade difusora do CO e volumes pulmonares estáticos que não foram medidos em todos os pacientes. A maioria das variáveis não foi significativamente diferente entre os grupos estratificados pelo uso de glicocorticóides orais e o VEF1 expresso como % pred não foi sequer significativamente relacionado à mortalidade na análise multivariada. Isto levanta a importante questão de qual característica subjetiva, ou critério objetivo leva ao tratamento de manutenção com corticosteroides orais em alguns pacientes e não em outros. Reconhece-se que o efeito observado do tratamento com glicocorticóides orais sobre a mortalidade pode refletir um viés de indicação, como as exacerbações freqüentes da doença. A dependência da dose da associação, entretanto, pode argumentar contra esta suposição. Por outro lado, que isto também poderia ser o contrário também é reconhecido. Quanto mais grave for a doença, mais exacerbações de risco de vida, menos o médico prescritor se preocupa em reduzir o tratamento de manutenção por preocupação com efeitos colaterais. De fato, a tabela 3⇑ mostra que a função pulmonar foi mais prejudicada no grupo apenas com glucocorticoides orais. Além disso, outras razões ainda não identificadas associadas ao tratamento com glicocorticóides de manutenção na DPOC, como diminuição da função muscular, capacidade de exercício ou estado de saúde, não são excluídas. Neste contexto, o presente estudo ilustra claramente a importância de uma caracterização mais ampla dos pacientes com DPOC, não apenas com base no grau de comprometimento da função pulmonar local, mas também no nível de incapacidade e deficiência.
Mais os clínicos considerariam a prescrição de corticosteroides inalatórios em pacientes com exacerbações freqüentes ou na presença de certo grau de reversibilidade da obstrução do fluxo aéreo. De acordo com a resposta pós broncodilatador, todos os pacientes do presente estudo, no entanto, estavam sofrendo de doença pulmonar obstrutiva respiratória moderada a grave e irreversível. No entanto, um estudo recente em pacientes com DPOC moderada a grave mostrou uma diminuição significativa dos sintomas como dispneia e escores de expectoração, bem como uma melhora significativa na distância percorrida a pé de 6 minutos após a inalação de alta dose de corticosteróides 9. Este resultado não é notável, pois está bem estabelecido que o VEF1 está pouco correlacionado com a dispneia, tolerância ao exercício e estado de saúde 10. Além disso, o estudo de Isolde mostrou significativamente menos exacerbações após a gripe em comparação com placebo, independentemente da alteração do VEF1 11. Teoricamente, esse resultado poderia ser traduzido pela diminuição da mortalidade observada neste estudo, com base no estudo de Connors et al. 12 mostrando que a freqüência de exacerbações agudas está associada ao aumento da mortalidade. Indiretamente, pode-se até especular que esteróides inalados podem reverter parcialmente os efeitos prejudiciais dos esteróides orais, como de fato foi observado na análise estatística. Potenciais efeitos anti-inflamatórios agudos ou sistêmicos dos corticosteróides inalatórios, entretanto, ainda não foram determinados 13,
A prova dos efeitos positivos dos corticosteróides sistêmicos sobre esses parâmetros é escassa 1. No entanto, muitos livros didáticos aconselham o uso de corticosteróides a longo prazo em DPOC grave e, de fato, um estudo recente da Holanda demonstrou que muitos pacientes idosos com DPOC estão em tratamento de manutenção com glicocorticóides 14. Os efeitos colaterais do uso sustentado de corticosteróides sistêmicos sobre o oposto estão bem documentados e incluem supressão do eixo hipotálamo-adrenal, complicações infecciosas, miopatia, osteoporose, intolerância à glicose, efeitos gastrointestinais como úlceras pépticas, efeitos psiquiátricos, contusões cutâneas, efeitos cardiovasculares como hipertensão arterial e cataratas 15. No entanto, estes efeitos não conduzem necessariamente à morte precoce. Durante os últimos 10 anos, vários estudos apontaram a miopatia como uma complicação potencialmente perigosa do uso sistêmico prolongado de corticosteróides 16, especialmente como resultado dos efeitos deletérios observados da fraqueza muscular sobre o estado funcional de pacientes com DPOC 17, 18. Além disso, em um estudo recente, verificou-se que a fraqueza muscular periférica, representada pela força reduzida do quadríceps, foi um contribuinte independente dos custos com a saúde e os dados preliminares do mesmo grupo sugerem até mesmo uma influência adversa na mortalidade 19. Isso dá suporte a um possível papel da miopatia esteróide na associação observada entre o uso de esteróides orais e o aumento da mortalidade 19. Estes efeitos dos glucocorticosteróides não estão limitados à função muscular do membro, mas podem também afetar a função muscular respiratória, pelo menos quando usados em altas doses 20. Além das alterações miopáticas, sabe-se também que os glicocorticoides causam aumento da degradação proteica e desgaste muscular, especialmente os corticoesteroides 21 fluoretados, mas não há dados clínicos disponíveis comparando a função muscular respiratória e periférica entre pacientes com DPOC usando diferentes tipos de glicocorticoides na dose equipotente. Para a presente análise, infelizmente não havia dados sobre a função muscular disponíveis para todo o grupo, mas não foram encontradas diferenças na sobrevida entre as doses de prednisona e equipotente da betametasona fluoriolada (dados não mostrados). Estudos prospectivos têm que ser realizados para avaliar a significância prognóstica mais específica da disfunção muscular induzida por esteróides na DPOC. Complicações infecciosas resultantes da supressão do sistema imunológico também têm que ser consideradas. Corticosteróides em doses suficientes têm efeitos imunossupressores e prejudicam a produção de anticorpos. Em uma meta-análise, Stuck et al. 22 encontraram um risco relativo de complicações infecciosas letais e não letais de corticosteroides sistêmicos de 1,6. O risco foi maior em pacientes que receberam corticosteroides para doenças renais e neurológicas do que em pacientes com diagnóstico pulmonar. Pacientes com diabetes foram excluídos da presente análise. Portanto, as complicações deste efeito colateral do uso de esteróides não podem ser consideradas responsáveis. O diabetes em si pode afetar o prognóstico, e a exclusão do diabetes neste estudo pode, portanto, levar à subestimação dos efeitos deletérios dos corticosteróides no prognóstico da DPOC. A osteoporose ocorre em muitos pacientes que usam corticosteróides sistêmicos a longo prazo e até mesmo esteróides inalados têm demonstrado afetar o metabolismo ósseo 23. Em um estudo recente realizado no mesmo centro de reabilitação pulmonar (não incluindo nenhum paciente deste estudo), foi encontrada uma prevalência aumentada de perda mineral óssea em pacientes com DPOC em comparação com indivíduos saudáveis em controle, independentemente do uso de glicocorticóides de manutenção 24. A osteoporose em si não é uma complicação letal, mas indiretamente, a imobilidade ou fraturas resultantes da osteoporose podem ter efeitos na sobrevida.
Em conclusão, apesar das limitações no desenho do estudo, este estudo é outro exemplo para apontar que, ao iniciar o tratamento de manutenção com glicocorticóides, os clínicos devem considerar cuidadosamente se os benefícios esperados do tratamento superam os danos potenciais, em termos de efeitos colaterais e mesmo em termos de aumento da mortalidade.