5.1 Eventos Trombóticos Cardiovasculares
Realizações clínicas de vários AINEs COX-2 seletivos e não seletivos de até três anos de duração mostraram um risco aumentado de eventos trombóticos cardiovasculares graves (CV), incluindo infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral, que podem ser fatais. Com base nos dados disponíveis, não é claro que o risco de eventos trombóticos do CV seja semelhante para todos os AINEs. O aumento relativo dos eventos trombóticos graves do CV em relação à linha de base conferida pelo uso do AINE parece ser semelhante naqueles com e sem doença CV conhecida ou fatores de risco para doença CV. No entanto, os pacientes com doença conhecida do CV ou fatores de risco tiveram uma maior incidência absoluta de excesso de eventos trombóticos graves do CV, devido ao seu aumento da taxa basal. Alguns estudos observacionais constataram que este aumento do risco de eventos trombóticos graves do CV começou logo nas primeiras semanas de tratamento. O aumento no risco trombótico do CV tem sido observado de forma mais consistente em doses mais elevadas.
Para minimizar o risco potencial de um evento CV adverso em pacientes tratados com NASAID, use a dose efetiva mais baixa para a menor duração possível. Médicos e pacientes devem permanecer alertas para o desenvolvimento de tais eventos, durante todo o curso do tratamento, mesmo na ausência de sintomas de CV anteriores. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de eventos de CV graves e os passos a tomar caso ocorram.
Não há evidência consistente de que o uso simultâneo de aspirina atenue o risco aumentado de eventos trombóticos de CV graves associados ao uso de AINE. O uso simultâneo de aspirina e um AINE, como o diclofenaco, aumenta o risco de eventos gastrointestinais graves (IG) .
Status Post Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Surgery
Dois grandes ensaios clínicos, controlados, de um AINE selectivo COX-2 para o tratamento da dor nos primeiros 10 a 14 dias após a cirurgia de revascularização do miocárdio encontraram um aumento da incidência de enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral .
Pós-MI Pacientes
Estudos observacionais realizados no Registro Nacional Dinamarquês demonstraram que pacientes tratados com AINEs no período pós-MI apresentavam risco aumentado de reinfarto, morte relacionada ao CV e mortalidade por todas as causas, a partir da primeira semana de tratamento. Nesta mesma coorte, a incidência de morte no primeiro ano pós-MI foi de 20 por 100 anos-pessoa em pacientes tratados com AINEs, em comparação com 12 por 100 anos-pessoa em pacientes não expostos a AINEs. Embora a taxa absoluta de morte tenha diminuído um pouco após o primeiro ano pós-MI, o aumento do risco relativo de morte em usuários de AINEs persistiu durante pelo menos os quatro anos seguintes de acompanhamento.
Evite o uso de solução tópica de diclofenaco de sódio em pacientes com uma IM recente, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de eventos trombóticos de CV recorrentes. Se a solução tópica de diclofenaco sódico for usada em pacientes com uma IM recente, monitorar os pacientes para sinais de isquemia cardíaca.
5.2 Sangramento, Ulceração e Perfuração Gastrointestinal
NSAIDs, incluindo diclofenaco, causam sérios eventos adversos gastrointestinais (GI), incluindo sangramento inflamatório, ulceração e perfuração do esôfago, estômago, intestino delgado ou intestino grosso, que podem ser fatais. Esses eventos adversos graves podem ocorrer a qualquer momento, com ou sem sintomas de aviso, em pacientes tratados com AINEs. Apenas um em cada cinco pacientes que desenvolvem um evento adverso GI superior grave na terapia com AINEs é sintomático. Úlceras GI superiores, hemorragia grave ou perfuração causada por AINE ocorreram em aproximadamente 1% dos pacientes tratados durante 3 a 6 meses, e em cerca de 2% a 4% dos pacientes tratados durante um ano. No entanto, mesmo a terapia com AINEs de curto prazo não é isenta de risco.
Factores de risco para hemorragia, ulceração e perfuração de GI
Patientes com história prévia de úlcera péptica e/ou sangramento de GI que utilizaram AINE tiveram um risco 10 vezes maior de desenvolver um sangramento de GI em comparação com pacientes sem estes factores de risco. Outros fatores que aumentam o risco de sangramento dos GI em pacientes tratados com AINE incluem maior duração da terapia com AINE; uso concomitante de corticosteroides orais, aspirina, anticoagulantes ou inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS); tabagismo; uso de álcool; idade avançada; e mau estado geral de saúde. A maioria dos relatos pós-marketing de eventos GI fatais ocorreu em pacientes idosos ou debilitados.
Adicionalmente, pacientes com doença hepática avançada e/ou coagulopatia estão em risco aumentado de sangramento por IG.
Estratégias para Minimizar os Riscos IG em pacientes tratados com AINEs
Utilizar a dosagem mais baixa efetiva para a menor duração possível.
Devitar a administração de mais do que um AINE de cada vez.
Evite o uso em pacientes com maior risco, a menos que se espere que os benefícios sejam superiores ao aumento do risco de sangramento. Para esses pacientes, assim como para aqueles com sangramento ativo de AINEs, considere terapias alternativas que não sejam AINEs.
Prinunciar alerta para sinais e sintomas de ulceração e sangramento gastrointestinal durante a terapia com AINEs.
Se houver suspeita de um evento adverso GI grave, iniciar imediatamente a avaliação e o tratamento e descontinuar a solução tópica de diclofenaco de sódio até que um evento adverso GI grave seja descartado.
No cenário de uso concomitante de aspirina de dose baixa para profilaxia cardíaca, monitorar os pacientes mais de perto para evidência de sangramento GI .
5,3 Hepatotoxicidade
Em ensaios clínicos, de produtos contendo diclofenaco oral, foram observadas elevações significativas (ou seja, mais de 3 vezes a ULN) de AST (SGOT) em cerca de 2% de aproximadamente 5.700 pacientes em algum momento durante o tratamento com diclofenaco (ALT não foi medida em todos os estudos).
Em um estudo grande, aberto e controlado de 3.700 pacientes tratados com diclofenaco oral por 2 a 6 meses, os pacientes foram monitorados primeiro com 8 semanas e 1.200 pacientes foram monitorados novamente com 24 semanas. Elevações significativas de ALT e/ou AST ocorreram em cerca de 4% dos 3.700 pacientes e incluíram elevações marcadas (maiores que 8 vezes a ULN) em cerca de 1% dos 3.700 pacientes. Nesse estudo aberto, foi observada uma maior incidência de borderline (menos de 3 vezes a ULN), moderada (3 a 8 vezes a ULN) e marcadas (maiores que 8 vezes a ULN) elevações de ALT ou AST em pacientes que receberam diclofenaco quando comparados a outros AINEs. Elevações nas transaminases foram observadas com maior freqüência em pacientes com osteoartrite do que naqueles com artrite reumatóide.
A maior parte das elevações significativas nas transaminases foram detectadas antes dos pacientes se tornarem sintomáticos. Testes anormais ocorreram durante os primeiros 2 meses de terapia com diclofenaco em 42 dos 51 pacientes em todos os testes que desenvolveram elevações marcadas de transaminase.
Nos relatórios pós-comercialização, casos de hepatotoxicidade induzida por drogas foram relatados no primeiro mês, e em alguns casos, nos primeiros 2 meses de terapia, mas podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com diclofenaco. A vigilância pós-comercialização relatou casos de reações hepáticas graves, incluindo necrose hepática, icterícia, hepatite fulminante com e sem icterícia, e insuficiência hepática. Alguns destes casos relatados resultaram em fatalidades ou transplante hepático.
Em um estudo europeu retrospectivo baseado em população, caso-controle, 10 casos de lesão hepática associada a diclofenaco com uso atual de drogas em comparação ao não uso de diclofenaco foram associados a uma odds ratio ajustada de 4 vezes estatisticamente significativa de lesão hepática. Neste estudo específico, baseado em um número total de 10 casos de lesão hepática associada ao diclofenaco, a odds ratio ajustada aumentou ainda mais com o sexo feminino, doses de 150 mg ou mais e duração do uso por mais de 90 dias.
Os médicos devem medir transaminases na linha de base e periodicamente em pacientes que recebem terapia a longo prazo com diclofenaco, pois a hepatotoxicidade severa pode se desenvolver sem um pródromo de sintomas distintivos. Não são conhecidos os tempos ideais para a realização da primeira e subsequentes medições da transaminases. Com base em dados de ensaios clínicos e experiências pós-comercialização, as transaminases devem ser monitoradas dentro de 4 a 8 semanas após o início do tratamento com diclofenaco. Entretanto, reações hepáticas severas podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com diclofenaco. Se os testes hepáticos anormais persistirem ou piorarem, se sinais e/ou sintomas clínicos consistentes com a doença hepática se desenvolverem, ou se ocorrerem manifestações sistémicas (por exemplo, eosinofilia, erupção cutânea, dor abdominal, diarréia, urina escura, etc.), a solução tópica de sódio diclofenaco deve ser interrompida imediatamente.
Informar os pacientes dos sinais e sintomas de hepatotoxicidade (por exemplo, náuseas, fadiga, letargia, diarréia, prurido, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito, e sintomas “semelhantes aos da gripe”). Se sinais e sintomas clínicos consistentes com doença hepática se desenvolverem, ou se ocorrerem manifestações sistêmicas (por exemplo, eosinofilia, erupção cutânea, etc.), descontinuar imediatamente a solução tópica de diclofenaco de sódio e realizar uma avaliação clínica do paciente.
Para minimizar o risco potencial de um evento hepático adverso em pacientes tratados com solução tópica de diclofenaco sódico, use a menor dose efetiva pelo menor tempo possível. Tenha cuidado ao prescrever solução tópica de diclofenaco sódico com drogas concomitantes que são conhecidas como potencialmente hepatotóxicas (por exemplo, acetaminofeno, antibióticos, antiepilépticos).
5.4 Hipertensão arterial
NSAIDs, incluindo diclofenaco, podem levar a um novo início de hipertensão arterial, ou piora da hipertensão arterial preexistente, o que pode contribuir para o aumento da incidência de eventos de CV. Os pacientes que tomam inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), diuréticos tiazídicos ou diuréticos de loop podem ter uma resposta prejudicada a estas terapias quando tomam AINEs.
Pressão arterial (PA) monitorizada de perto durante o início do tratamento com AINE e durante todo o curso da terapia.
5.5 Insuficiência cardíaca e edema
A meta-análise de Colaboração de Ensaio Coxib e AINE tradicional demonstrou um aumento de aproximadamente duas vezes nas hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes tratados com COX-2 selectivo e pacientes não tratados com AINE não selectivo em comparação com pacientes tratados com placebo. Em um estudo do Registro Nacional Dinamarquês de pacientes com insuficiência cardíaca, o uso do AINE aumentou o risco de IM, hospitalização por insuficiência cardíaca e morte.
Adicionalmente, tem sido observada retenção de líquidos e edema em alguns pacientes tratados com AINEs. O uso de diclofenaco pode diminuir os efeitos do CV de vários agentes terapêuticos usados para tratar essas condições médicas (por exemplo, diuréticos, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores de angiotensina) .
Evite o uso de solução tópica de diclofenaco de sódio em pacientes com insuficiência cardíaca grave, a menos que os benefícios sejam superiores ao risco de agravamento da insuficiência cardíaca. Se a solução tópica de diclofenaco de sódio for usada em pacientes com insuficiência cardíaca grave, monitorar os pacientes para sinais de piora da insuficiência cardíaca.
5.6 Toxicidade Renal e Hipercalemia
Toxicidade Renal
A administração a longo prazo de AINE resultou em necrose papilar renal e outras lesões renais.
Toxicidade renal também tem sido observada em pacientes nos quais as prostaglandinas renais têm um papel compensatório na manutenção da perfusão renal. Nesses pacientes, a administração de um AINE pode causar uma redução dependente da dose na formação de prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo sanguíneo renal, o que pode precipitar uma descompensação renal explícita. Os pacientes com maior risco desta reação são aqueles com função renal comprometida, desidratação, hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, aqueles que tomam diuréticos e inibidores da ECA ou BRA, e os idosos. A descontinuação da terapia com AINE foi geralmente seguida pela recuperação para o estado pré-tratamento.
Não há informações disponíveis em estudos clínicos controlados sobre o uso de solução tópica de diclofenaco de sódio em pacientes com doença renal avançada. Os efeitos renais da solução tópica de diclofenaco sódico podem acelerar a progressão da disfunção renal em pacientes com doença renal pré-existente.
Estado de volume correto em pacientes desidratados ou hipovolêmicos antes de iniciar a solução tópica de diclofenaco sódico. Monitorar a função renal em pacientes com comprometimento renal ou hepático, insuficiência cardíaca, desidratação ou hipovolemia durante o uso da solução tópica de diclofenaco sódico. Evite o uso da solução tópica de diclofenaco sódico em pacientes com doença renal avançada, a menos que os benefícios sejam superiores ao risco de piora da função renal. Se a solução tópica de diclofenaco sódico for usada em pacientes com doença renal avançada, monitorar pacientes para sinais de piora da função renal.
Hipercalemia
Aumentos na concentração sérica de potássio, incluindo hipercalemia, têm sido relatados com o uso de AINEs, mesmo em alguns pacientes sem comprometimento renal. Em pacientes com função renal normal, estes efeitos têm sido atribuídos a um estado de hiporeninemia-hipoaldosteronismo.
5.7 Reações anafiláticas
Diclofenaco tem sido associado a reações anafiláticas em pacientes com e sem hipersensibilidade conhecida ao diclofenaco e em pacientes com asma sensível à aspirina .
Semana de ajuda de emergência se ocorrer uma reação anafilática.
5.8 Exacerbação da asma relacionada à sensibilidade à aspirina
Uma subpopulação de pacientes com asma pode ter asma sensível à aspirina, que pode incluir rinossinusite crônica complicada por pólipos nasais; broncoespasmo grave, potencialmente fatal; e/ou intolerância à aspirina e outros AINEs. Como tem sido relatada reactividade cruzada entre a aspirina e outros AINEs em doentes sensíveis à aspirina, a solução tópica de diclofenaco de sódio está contra-indicada em doentes com esta forma de sensibilidade à aspirina. Quando o diclofenaco é utilizado em pacientes com asma pré-existente (sem sensibilidade conhecida à aspirina), monitorar os pacientes quanto a alterações nos sinais e sintomas da asma.
5.9 Reacções cutâneas graves
NSAIDs, incluindo diclofenaco, podem causar reacções adversas graves na pele, tais como dermatite esfoliante, síndrome de Stevens-Johnson (SJS), e necrólise epidérmica tóxica (TEN), que pode ser fatal. Estes eventos graves podem ocorrer sem aviso prévio. Informar os doentes sobre os sinais e sintomas de reacções cutâneas graves e interromper o uso de solução tópica de diclofenaco de sódio na primeira aparição de erupção cutânea ou de qualquer outro sinal de hipersensibilidade. A solução tópica de diclofenaco sódico está contra-indicada em pacientes com reacções cutâneas graves anteriores a AINEs.
Não aplicar diclofenaco de sódio solução tópica em feridas abertas, infecções, inflamações ou dermatites esfoliantes, pois pode afetar a absorção e tolerabilidade do medicamento.
5.10 Fechamento prematuro do ducto arterioso fetal
Diclofenaco pode causar fechamento prematuro do ducto arterioso fetal. Evite o uso de AINE, incluindo a solução tópica de diclofenaco de sódio, em mulheres grávidas a partir das 30 semanas de gestação (terceiro trimestre).
5.11 Toxicidade Hematológica
Ocorreu anemia em pacientes tratadas com AINEs. Isto pode ser devido a perda de sangue oculta ou bruta, retenção de líquidos ou um efeito descrito de forma incompleta na eritropoiese. Se um paciente tratado com solução tópica de diclofenaco de sódio tiver quaisquer sinais ou sintomas de anemia, monitore a hemoglobina ou o hematócrito.
NSAIDs, incluindo diclofenaco, podem aumentar o risco de eventos de sangramento. Condições co-mórbidas como distúrbios de coagulação, uso concomitante de warfarin, outros anticoagulantes, agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina), inibidores de recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina (ISRSN) podem aumentar este risco. Monitorar estes pacientes para sinais de sangramento .
Os efeitos do diclofenaco na função plaquetária foram estudados em 10 sujeitos saudáveis administrados 80 gotas quatro vezes ao dia durante 7 dias. Não houve alteração significativa na agregação plaquetária após uma semana de tratamento .
5,12 Mascaramento de Inflamação e Febre
Atividade farmacológica do diclofenaco na redução da inflamação, e possivelmente da febre, pode diminuir a utilidade dos sinais diagnósticos na detecção de infecções.
5.13 Monitorização laboratorial
Pode ocorrer sangramento gastrointestinal grave, hepatotoxicidade e lesão renal sem sintomas ou sinais de aviso, considere a monitorização periódica dos pacientes em tratamento com AINE a longo prazo com um hemograma e um perfil químico.
5.14 Exposição solar
Instruir os pacientes para evitar exposição à luz solar natural ou artificial no(s) joelho(s) tratado(s), pois estudos em animais indicaram tratamento tópico com diclofenaco, resultando em um início mais precoce de tumores de pele induzidos pela luz ultravioleta. Os efeitos potenciais da solução tópica de diclofenaco de sódio na resposta cutânea aos danos ultravioletas em humanos não são conhecidos.
5.15 Exposição ocular
Evite o contacto da solução tópica de diclofenaco de sódio com os olhos e a mucosa. Avisar os pacientes que se ocorrer contato ocular, lavar imediatamente o olho com água ou soro fisiológico e consultar um médico se a irritação persistir por mais de uma hora.
5.16 Anti-inflamatórios não-esteróides orais
O uso concomitante de AINEs com solução tópica de diclofenaco de sódio resultou numa maior taxa de hemorragia rectal, creatinina anormal mais frequente, ureia e hemoglobina. Portanto, não use terapia combinada com solução tópica de diclofenaco sódico e um AINE oral, a menos que o benefício supere o risco e realize avaliações laboratoriais periódicas. O uso concomitante de AINE oral com solução tópica de diclofenaco sódico resultou em maior taxa de hemorragia retal, creatinina anormal mais freqüente, uréia e hemoglobina. Portanto, não use terapia combinada com solução tópica de diclofenaco de sódio e um AINE oral, a menos que o benefício supere o risco e realize avaliações laboratoriais periódicas.