Tábua II.
| Factores de Risco Intermédios | Factores de Alto Risco |
| Deepstromal invasão | Metástase de gânglios linfáticos |
| Tamanho do tumor alvo | Involvimento do parametrial |
| Invasão do espaço vascular | Margem de ressecção positivetumoral |
GOG 71 foi um ensaio clínico aleatório comparando a histerectomia extrafascial com a observação em cancros IB em fase volumosa (>4 cm) após radioterapia definitiva (RT). Mostrou tumores volumosos beneficiados pela histerectomia extrafascial e a abordagem combinada (RT + cirurgia) proporcionou maior controle local, mas não houve vantagem de sobrevida.
GOG 92 (6) investigou o papel da radioterapia adjuvante após o descascamento cirúrgico. Foram incluídos no estudo pacientes com câncer cervical estágio IB que tinham histerectomia radical prévia com linfadenectomia pélvica e linfonodos negativos juntamente com dois ou mais dos seguintes: invasão profunda do estroma, envolvimento do espaço linfático capilar ou tamanho do tumor maior ou igual a 4 cm. O braço de radioterapia demonstrou uma redução estatisticamente significativa (46%) no risco de recidiva (FC = 0,54, IC 90% 0,35-0,81, p=0,007) em comparação com o braço de controle. Entretanto, a melhora na sobrevida geral (SO) com radioterapia não atingiu significância estatística (FC = 0,70, IC 90% = 0,45-1,05, p=0,074). Ver Figura 1. e Figura 2.
Figura 1.
Sobrevivência livre de progressão (PFS) por grupo de tratamento. 30 pacientes de radioterapia (RT) e 49 pacientes observados (OBS) recorreram ou morreram. RT aumentou significativamente a PFS (p=0,009).
Figure 2.
Sobrevivência por grupo de tratamento (p=0,074). 27 pacientes RT e 40 pacientes OBS morreram. Após 6 anos, ocorreram apenas quatro mortes relacionadas à doença (2 RT, 2 SCO). Portanto, a convergência das curvas é resultado de outras causas.
Apesar de a RT pélvica continuar sendo uma terapia padrão de câncer cervical invasivo precoce e localmente avançado, os resultados do tratamento ainda são subótimos. Vários ensaios GOG analisaram a possibilidade de melhorar a irradiação com quimioterapia. O GOG 4 investigou os efeitos da hidroxiureia (HU) com RT em estágios mais avançados localmente (Estágio IIIB e IVA). Isto mostrou uma melhora na sobrevida livre de progressão (PFS) e OS que permitiu a UH ser uma comparação padrão com novas abordagens terapêuticas. O GOG 56 mostrou resultados significativos (p=0,006) quando a UH foi comparada com Misonidazol e RT pélvica concorrente.
GOG 26 demonstrou que a cisplatina é o agente de escolha para cânceres cervicais avançados ou recorrentes. Isto foi então estendido para o tratamento precoce invasivo do câncer cervical. GOG 120 demonstrou uma programação de dose tolerável de cisplatina+RT que poderia ser aplicada ao estágio IA-IB.
Muitos ensaios intergrupais compararam a cisplatina com 5FU ou HU com RT concorrente, como GOG 85, 123 e 109. Contudo, o GOG 109 teve a maior contribuição para o GOG. Este estudo avaliou doentes com cancro do colo do útero nos estádios IA2, IB e IIA que foram tratados cirurgicamente com histerectomia radical e linfadenectomia pélvica; com achados de linfonodos pélvicos positivos, margens de ressecção positivas ou envolvimento paramétrio. Os dois braços do estudo foram radioterapia isolada versus radioterapia com quimioterapia cisplatina simultânea.
O PFS e OS mostraram resultados significativos no braço do tratamento com quimioterapia RT+ (TC). O PFS projetado aos 4 anos foi de 63% para o braço RT e 80% para o braço RT+CT. A sobrevivência global projectada aos 4 anos foi de 71% para o braço RT e 81% para o braço RT+CT. Foi realizado um estudo de seguimento e a análise subgrupo investigou o papel de vários factores prognósticos, tais como tamanho do tumor, profundidade de invasão, LVSI, estado da margem, envolvimento parametrial e estado nodal. Os resultados do estudo demonstraram que idade, tipo histológico e grau tumoral não foram prognósticos dentro de nenhum dos grupos de tratamento, mas que o benefício da TC foi semelhante em ambos os braços.
No entanto, o tamanho do tumor e as metástases linfonodais foram notados como fatores prognósticos significativos. O benefício da adição da TC foi mais evidente quando o tumor era maior que 2 cm (p=0,17 para tamanho menor que 2 cm, p=0,009 para tamanho maior que 2 cm). Quando o tamanho do tumor era maior que 2 cm, a adição da TC resulta em 19% de melhora na sobrevida em 5 anos. Foi postulado que o tamanho poderia ser substituto para prever o risco de metástases nodais. Em relação às metástases linfonodais, os pacientes fizeram pior no grupo RT apenas se houvesse duas ou mais metástases nodais pélvicas, ou se o tumor fosse maior que 2 cm. O benefício da TC em pacientes com 2+ linfonodos foi demonstrado por uma melhora estimada de 20% na sobrevida em 5 anos (p=0,006). Ver Figura 3., Figura 4. e Figura 5.
Figure 3.
Survival de mulheres com tumores maiores que 2cm por braço de tratamento
>
Figure 4.
Survival de mulheres com uma metástase nodal por braço de tratamento.
>
>
Figure 5.
Survival de mulheres com mais de duas metástases nodais por braço de tratamento.
O GOG 0263 é um ensaio aleatório fase III em andamento cujo objetivo é investigar se haveria ou não uma melhora no intervalo livre de recorrência de 3 anos em pacientes com câncer cervical na fase pós-operatória I-IIA com fatores de risco intermediários através da adição de TC cisplatina semanal à RT. Os fatores de risco intermediários são definidos como invasão profunda do estroma, grande tamanho do tumor e LEVE. A razão para este estudo foi que os pacientes com fatores intermediários mostraram uma taxa de recorrência de 30%, semelhante aos pacientes com um fator de risco elevado. Os pacientes deste estudo devem ter linfonodos negativos, envolvimento paramétrio ou margens de ressecção positivas. Para pacientes com invasão positiva do espaço linfovascular (LVSI), um dos seguintes fatores deve estar presente: penetração profunda 1/3, penetração média 1/3, tumor clínico maior ou igual a 2 cm, ou penetração superficial 1/3, tumor clínico maior ou igual a 5 cm. Para aqueles com envolvimento negativo da LESV, o tumor deve envolver a penetração do terço médio ou profundo, ou o tumor clínico deve ser maior ou igual a 4 cm.
Adjuvant Trials
O GOG continua a investigar o efeito da quimioterapia adjuvante, a fim de padronizar tratamentos para o câncer cervical invasivo precoce.
GOG 0724 continua a recrutar participantes através da investigação de pacientes com cancro do colo do útero em fase pós-operatória IA2, IB ou IIA com características de alto risco (nós pélvicos positivos, envolvimento paramétrio, nós para-aórticos positivos), que têm tumores completamente ressecados (PET/TC negativo). Os pacientes recebem cisplatina e RT +/- braquiterapia semanais simultâneas, ou cisplatina e RT +/- braquiterapia semanais simultâneas seguidas de carboplatina e paclitaxel.
Este estudo avaliará a adição de terapia adjuvante sistêmica com paclitaxel e carboplatina após cirurgia radical e quimiorradiação no estágio inicial; enquanto avalia pacientes de alto risco para a redução do risco de recorrência e melhora da sobrevida livre de doença e sobrevida geral.
GOG 9926 é um ensaio contínuo de Fase I que visa determinar a dose máxima tolerada (MTD) e toxicidade limitadora de dose (DLT) de carboplatina adjuvante e quimioterapia com paclitaxel após quimioterapia cisplatina semanal simultânea e radiação de campo prolongada em mulheres com câncer cervical de fase IB-IVA recentemente diagnosticado, com nós para-aórticos positivos confirmados, por PET/CT, biópsia com agulha fina, biópsia peritoneal extra, biópsia laparoscópica ou linfadenectomia. Os pacientes são designados para receber cisplatina com RT simultânea diária, seguida de braquiterapia. Após a conclusão da quimiorradiação, os pacientes recebem adjuvante +carboplatina.
GOG 9929 é outro estudo em andamento da Fase 1 que continua a recrutar mulheres com estágio IB2/IIA com linfonodos para-aórticos positivos ou estágios IIB/IIIB/IVA com linfonodos pélvicos e/ou para-aórticos positivos. O estado nodal foi confirmado por PET/TC, biópsia com agulha fina, biópsia peritoneal extra, biópsia laparoscópica ou linfadenectomia. O estudo visa maximizar o MTD e DLT do ipilimumabe adjuvante após cisplatina semanal simultânea e radiação de campo estendida seguida de braquiterapia intracavitária.
GOG 0278, ConCerv e SHAPE são três estudos em andamento avaliando cirurgia menos radical. GOG 0278 é um estudo intervencionista que avalia o impacto da cirurgia não-radical na bexiga, intestino e função sexual e examina a incidência e gravidade do linfedema após a cirurgia não-radical. Os pacientes com estágio 1A1 com invasão da LVSI e cancro cervical IA2-IB1 são submetidos a histerectomia extrafascial ou biópsia do cone com linfadenectomia pélvica dependendo do desejo de fertilidade. Os pacientes inscritos recebem um levantamento pré-operatório e pós-operatório da bexiga, intestino e função sexual. O acompanhamento inclui 4-6 semanas após o procedimento, a cada 3 meses durante o primeiro ano, depois a cada 6 meses durante 2 anos.
Sumário
Tratamentos para carcinomas cervicais invasivos em estágio inicial têm mostrado produzir resultados oncológicos equivalentes. É necessária mais avaliação e discussão para ajudar os pacientes a determinar sua melhor opção de tratamento.
Para lesões do estágio IA1, pode ser realizada biópsia do cone com margens negativas ou uma histerectomia extrafascial. As lesões do estágio IA2 podem ser tratadas com histerectomia radical modificada e linfadenectomia pélvica com ou sem dissecção dos linfonodos para-aórticos. A radioterapia pode ser usada como modalidade de tratamento primário se os pacientes não forem candidatos cirúrgicos adequados. A traquelectomia com linfadenectomia laparoscópica ou pélvica pode ser realizada se a preservação da fertilidade for desejada.
Histerectomia rádica e linfadenectomia pélvica com terapia adjuvante pós operatória personalizada é recomendada para lesões da fase IB1. Quimioterapia cisplatina simultânea, radioterapia pélvica e braquiterapia são formas alternativas de tratamento que demonstraram ter taxas de cura semelhantes em comparação com a cirurgia.
Mulheres com câncer cervical estágio IB e linfonodos negativos com características de alto risco (2 cm ou mais de invasão profunda do estroma, envolvimento do espaço linfático capilar, ou tamanho do tumor >4 cm) a adição de radioterapia adjuvante após o descascamento cirúrgico mostrou uma incidência reduzida de recidiva local com pouco ou nenhum efeito na sobrevida global.
Quimioterapia cisplatina corrente com radioterapia resultou em maiores taxas de sobrevida global nos pacientes com câncer cervical em estágio IA2, IB e IIA que demonstraram linfonodos pélvicos positivos, margens de ressecção positivas ou envolvimento paramétrio após histerectomia radical com linfadenectomia pélvica.
Os estudos em curso incluem aqueles que investigam os potenciais benefícios da radiação com quimioterapia cisplatina simultânea para pacientes com cancro do colo do útero em fase pós-operatória I-IIA com factores de risco intermédios (invasão profunda do estroma, grande tamanho do tumor e LVSI). Os efeitos da quimioterapia adjuvante para pacientes com cancro do colo do útero em fase pós-operatória IA2, IB ou IIA com características de alto risco (nós pélvicos positivos, envolvimento paramétrio, nós para-aórticos positivos) também estão a ser investigados em ensaios clínicos em curso.
Conclusão
Com programas de rastreio do cancro do colo do útero estabelecidos na América do Norte, os cancros cervicais invasivos são geralmente diagnosticados em fases iniciais (fase IA1-IB1), e são frequentemente tratados adequadamente. Entretanto, parece haver uma variação na prática, evidência mínima de alta qualidade a fim de basear decisões ou aconselhar adequadamente os pacientes. Actualmente falta um tratamento padronizado para mulheres com cancros cervicais invasivos locais, especialmente aquelas com factores de alto risco. Se a preservação da fertilidade futura for desejada para pacientes com carcinoma cervical invasivo dos estágios IA1 e IA2, podem ser realizados procedimentos poupadores da fertilidade, como biópsia de cone ou traquelectomia com linfadenectomia pélvica laparoscópica ou robótica. A radioterapia adjuvante pode reduzir o risco de recidiva do câncer em pacientes com fatores de risco intermediários. Por outro lado, a quimioterapia cisplatina simultânea e a radioterapia resultam em maior sobrevida global para pacientes pós-operatórios com fatores de risco elevados. Mais conhecimentos de estudos clínicos em andamento visam alcançar não somente o melhor resultado oncológico, mas também com os tratamentos menos invasivos.
Qual é a evidência para recomendações específicas de manejo e tratamento?
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