Indikationen für Tests
Kinder
Laboruntersuchungen auf GHD sind angebracht bei pädiatrischen Patienten mit:
- Kurzer Körperbau (d.h. Körpergröße ≥2 Standardabweichungen unter dem Mittelwert)
- Schwere Wachstumsverlangsamung
- Vorgeschichte einer Operation oder Bestrahlung des Hypothalamus oder der Hypophyse
- Radiologischer Nachweis einer strukturellen hypothalamisch-hypophysären Erkrankung
- Vorgeschichte einer traumatischen Hirnverletzung
- Neonatale Anzeichen von GHD (z.B., Hypoglykämie)
Patienten im Übergang von der pädiatrischen zur Erwachsenenversorgung (Übergangspatienten)
Eine erneute Laboruntersuchung auf GHD ist auch angebracht, um festzustellen, ob GHD bei Patienten im Übergang von der pädiatrischen zur Erwachsenenversorgung (d. h. während der Zeit, die sich von der späten Pubertät bis zur Erreichung der Erwachsenengröße und der Knochen- und Muskelzusammensetzung erstreckt), die seit mindestens einem Monat nicht mehr mit GH behandelt werden, fortbesteht:
- Verdacht auf hypothalamische GHD
- Idiopathische isolierte GHD (mit oder ohne kleine Hypophyse oder ektopischen Hypophysenhinterlappen)
- Organische GHD mit Mangel an zwei oder weniger Hypophysenhormonen zusätzlich zu GH
Eine Untersuchung auf GHD ist auch bei Übergangspatienten nach einer Strahlenbehandlung angebracht.
Erwachsene
Laboruntersuchungen auf GHD sind bei erwachsenen Patienten mit :
- Nachweis oder Vorgeschichte einer Hypothalamus-Hypophysen-Erkrankung (einschließlich Hypothalamus-Hypophysen-Tumoren)
- Symptome, die auf GHD oder eine Hypophysen-Dysfunktion hindeuten (z.B. geringe Magermasse, erhöhtes Körperfett, Dyslipidämie, Herzfehlfunktion, geringe Muskelkraft, geringe körperliche Leistungsfähigkeit, geringe Knochenmineraldichte, erhöhte Insulinresistenz, verminderte Fibrinolyse, vorzeitige Atherosklerose)
- Vorgeschichte von traumatischen Hirnverletzungen, Subarachnoidalblutungen, ischämischen Schlaganfällen oder Infektionen des zentralen Nervensystems
Laboruntersuchungen
Testmethoden
Zwei Arten von Tests, statische und Stimulationstests, werden bei der Diagnose von GHD verwendet.
Statische Tests
Statische Tests beinhalten die einmalige Messung einer Komponente der GH-Achse. Aufgrund der mangelnden Harmonisierung zwischen den Tests wird empfohlen, während der gesamten Untersuchung und Diagnose denselben Test zu verwenden. Empfohlen werden auch laborspezifische und altersangepasste Referenzintervalle. Statische Tests sind auch für die Überwachung nützlich (siehe Behandlungsüberwachung).
| Test | Verwendung | Grenzwerte |
|---|---|---|
| IGF-1 |
Bevorzugter Eingangstest für GHD Konzentrationen sind weniger variabel als GH-Konzentrationen Niedrige Konzentrationen in Abwesenheit eines katabolen Zustands (z. B, Diabetes) ist ein starkes Indiz für GHD; Stimulationstests werden empfohlen |
Niedrige Konzentrationen deuten auf GHD hin, reichen aber nicht aus, um GHD zu diagnostizieren, und können sekundär zu einer anderen Erkrankung sein (z. B. unkontrollierter Diabetes, Lebererkrankung, oder orale Östrogentherapie) Normale Konzentration schließt GHD nicht aus |
| GH |
Hilft bei der Diagnose von GH-Überschuss- oder -Mangelerkrankungen |
Einzel, zufälliges GH-Ergebnis ist nicht diagnostisch, da GH pulsierend produziert wird |
| IGFBP-3 | Kann zusätzlich zur GH-Konzentration und zum IGF-1-Test verwendet werden, um einen vermuteten anterioren Hypopituitarismus zu untersuchen; Konzentrationen spiegeln IGF-1-Konzentrationen wider | Niedrige Konzentrationen deuten auf GHD hin, reichen aber nicht aus, um GHD zu diagnostizieren |
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IGFBP-3, insulinähnliches Wachstumsfaktor-Bindeprotein 3 Quellen: AACE, 2019 ; Grimberg, 2016 ; Molitch, 2011 |
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Stimulationstests
In den meisten Fällen sind statische Einzeltests für die Diagnose von GHD nicht ausreichend und sollten durch Stimulationstests ergänzt werden. Stimulationstests (auch Provokationstests genannt) beinhalten die Verabreichung eines Medikaments, gefolgt von wiederholten Tests auf GH im Laufe der Zeit, um die Reaktion des Körpers zu bewerten. Stimulationstests werden nur empfohlen, wenn ein begründeter klinischer Verdacht auf GHD besteht und die Absicht besteht, mit rhGH zu behandeln, wenn die Diagnose bestätigt wird.
| Test | Beschreibung | Grenzwerte | Peak GH Cutpoints |
|---|---|---|---|
| GST | Sicherer und genauer Test für GHD, wenn geeignete BMI-angepasste GH-Cutpoints verwendet werden |
Diagnostische Genauigkeit bei Patienten mit Glukoseintoleranz ist unbekannt Lange Dauer, mehrere Blutentnahmen, erfordert intramuskuläre Verabreichung Kann gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen |
Kinder: <5,0 ng/mLb Übergangspatienten und Erwachsene:
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| ITT | „Goldstandard“-Test bei Erwachsenen |
Sicherheitsbedenken bei bestimmten Patientengruppen Aufwändig Kann schwere Hypoglykämie verursachen Kontraindiziert bei Patienten >60 J, Patienten mit Anfallsleiden und Patienten mit kardio-/zerebrovaskulären Erkrankungen |
Kindern: <5,0 ng/mLb Transitionspatienten und Erwachsene: ≤5.0 ng/mL |
| Macimorelin-Test | Eine geeignete Alternative, wenn ITT kontraindiziert ist; FDA-Zulassung für GHD bei Erwachsenen im Jahr 2017 |
Intraindividuelle Variabilität Angemessene Referenzwerte wurden für viele Populationen nicht ermittelt (z. B. Patienten mit einem BMI >40 kg/m2) Kostenlos |
Kinder: <5,0 ng/mLb Übergangspatienten und Erwachsene: ≤2,8 ng/mL |
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aGHRH-Arginin-Tests sind in den Vereinigten Staaten derzeit nicht verfügbar. bFür Kinder betrachten einige Experten Werte von 5-8 ng/ml als zweifelhaft und nur Spitzenwerte von >8 ng/ml als wirklich normal. BMI, Body-Mass-Index; FDA, U.S. Food and Drug Administration; GHRH, Wachstumshormon-Releasing-Hormon, GST, Glucagon-Stimulationstest; ITT, Insulin-Toleranztest Quellen: AACE, 2019 ; Molitch, 2011 |
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Wachstumshormonmangel in der Kindheit
Neben der Diagnose von COGHD bei pädiatrischen Patienten sind Labortests wichtig für die erneute Untersuchung auf GHD bei Patienten, die von der pädiatrischen Versorgung in die Erwachsenenversorgung wechseln, insbesondere in Fällen von idiopathischem GHD. Tests zur Bestätigung einer persistierenden GHD bei Übergangspatienten sollten frühestens 1 Monat nach Absetzen der rhGH-Therapie durchgeführt werden. Es sollte darauf geachtet werden, dass die Zeit, in der ein Patient keine rhGH-Therapie erhält, so kurz wie möglich gehalten wird, wenn eine GHD bestätigt wird.
Diagnose
Statische Tests
Bei pädiatrischen und Übergangspatienten reichen statische Tests aus, um eine persistierende GHD zu bestätigen, wenn der Patient seit mindestens einem Monat keine GH-Therapie mehr erhält und strukturelle Läsionen mit multiplen Hormonmängeln oder eine nachgewiesene genetische Ursache für GHD aufweist. Statische Tests reichen auch für die Diagnose bei Kindern aus, die alle drei der folgenden Kriterien erfüllen: auxologische Kriterien, mindestens einen Hypothalamus-Hypophysen-Defekt (z. B. eine angeborene Fehlbildung) und einen Mangel an mindestens einem zusätzlichen Hypophysenhormon. Schließlich ist ein Stimulationstest für die Diagnose bei Neugeborenen mit allen drei der folgenden Kriterien nicht erforderlich: Hypoglykämie, ein GH-Serumwert ≤5 ng/ml und entweder ein Mangel an einem anderen Hypophysenhormon oder ein ektopischer Hypophysenhinterlappen und eine Hypophysenhypoplasie mit abnormalem Stiel.
Stimulationstests
Stimulationstests können bei pädiatrischen oder Übergangspatienten angebracht sein, wenn die statischen Tests nicht schlüssig sind. Die Entscheidung zur Durchführung von Stimulationstests sollte von individuellen Patientenmerkmalen wie dem Grad der Wachstumsstörung abhängig gemacht werden. BMI-angepasste Referenzintervalle für Stimulationstests sind für pädiatrische Patienten nicht festgelegt worden. Bei präpubertären Jungen, die älter als 11 Jahre sind, und bei präpubertären Mädchen, die älter als 10 Jahre sind und deren prognostizierte Erwachsenengröße innerhalb von 2 Standardabweichungen vom Referenzmittelwert liegt, wird vor der Durchführung von Stimulationstests die Gabe von Sexualsteroiden empfohlen, um zwischen GHD und einer konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät zu unterscheiden.
Behandlungsdosierung
IGF-1-basierte Dosierungsziele sind für pädiatrische Patienten noch nicht festgelegt worden; daher wird in dieser Population eine Dosierung auf der Grundlage der Körperoberfläche oder des Gewichts empfohlen.
Der IGF-1-Serumspiegel sollte als Richtschnur für die rhGH-Dosierung bei Übergangspatienten dienen, die die Therapie wieder aufnehmen. Die obere Grenze des normalen Referenzintervalls sollte nicht überschritten werden.
Behandlungsüberwachung
Bei Kindern, die mit rhGH behandelt werden, werden routinemäßige Herztests, duale Röntgenabsorptiometrie und Lipidprofile nicht empfohlen. Die Untersuchung des IGF-1-Serums wird empfohlen, um die Therapietreue und das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen. Eine Untersuchung auf Nebennieren- und Schilddrüsenhormonmangel wird bei Patienten empfohlen, deren GHD möglicherweise mit multiplen Hypophysenhormonmängeln einhergeht. Eine Untersuchung des Glukosestoffwechsels wird bei Patienten mit erhöhtem Diabetesrisiko empfohlen.
Die Nüchternlipide sollten bei Übergangspatienten, die rhGH abgesetzt haben, zu Beginn der Behandlung und danach jedes Jahr gemessen werden. IGF-1 sollte bei der laufenden Überwachung verwendet werden, die mit den Überwachungsempfehlungen für erwachsene Patienten übereinstimmen sollte.
Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter
Diagnose
Statische GH- und IGF-1-Spiegel im Serum reichen nicht aus, um AOGHD zu diagnostizieren, es sei denn, der Patient hat eine organische Hypothalamus-Hypophysen-Erkrankung mit Mangel an mindestens drei Hypophysenhormon-Achsen, bekannte genetische Defekte oder strukturelle Hypothalamus-Hypophysen-Defekte. Stimulationstests sollten erst durchgeführt werden, nachdem alle anderen Hypophysenhormonmängel behandelt worden sind und die Dosierung stabil ist.
Zwei positive Stimulationstests werden empfohlen, um die Diagnose einer idiopathischen GHD bei Erwachsenen ohne suggestive klinische Umstände zu stellen, da die Rate an falsch-positiven Ergebnissen bei einzelnen Stimulationstests hoch ist. Patienten mit Adipositas scheinen oft eine verminderte Reaktion auf Stimulationstests zu zeigen, obwohl kein echter GHD-Mangel vorliegt; daher kann ein IGF-1-Test zur Unterstützung der Diagnose in dieser Bevölkerungsgruppe nützlich sein.
Behandlungsdosierung
IGF-1 ist der empfohlene Test zur Bestimmung der rhGH-Dosis bei Erwachsenen, obwohl die IGF-1-Spiegel nur schwach mit klinischen Endpunkten korreliert sind. Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die ideale IGF-1-Zielkonzentration im Serum zu bestimmen, wird empfohlen, den IGF-1-Zielwert im Serum innerhalb des altersangepassten, laborspezifischen Referenzbereichs zu halten (abhängig von den klinischen Umständen und dem IGF-1-Vorbehandlungswert des Patienten). Ein Wiederholungsintervall von 1-2 Monaten für die Dosisanpassung wird empfohlen, ebenso wie die Verwendung desselben Tests, der bei der Diagnose von GHD verwendet wurde.
Behandlungsüberwachung
Bei Erwachsenen, die mit rhGH behandelt werden, werden IGF-1-Tests in Abständen von 6-12 Monaten empfohlen, sobald eine geeignete Erhaltungsdosis erreicht wurde. Kürzere Intervalle können je nach den klinischen Umständen angemessen sein (z. B. bei älteren Patienten oder Patienten mit Diabetes mellitus).
GH kann mit anderen Hypophysenhormonen interagieren, einschließlich der Schilddrüsen- und Glukokortikoidhormon-Achse. Die Überwachung der Schilddrüsenachse sollte auch das freie T4 einschließen, da die GH-Substitution mit einer Verringerung der freien T4-Spiegel einhergeht. Die Überwachung der Nebennierenachse und der Nebennierenfunktion wird empfohlen. Hämoglobin A1c und Cortisol- oder Cosynotropin-Stimulationstests können je nach den klinischen Umständen angebracht sein. Aufgrund des erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei erwachsenen Patienten mit GHD werden Nüchternlipide in Abständen von 6-12 Monaten empfohlen.