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Die American Academy of Ophthalmology hat mehrere Dosierungs- und Screening-Empfehlungen für Hydroxychloroquin veröffentlicht, um eine potenzielle Netzhauttoxizität zu vermeiden. Dennoch kommt es bei einigen Patienten immer noch zu einem dauerhaften Sehkraftverlust infolge einer Hydroxychloroquin-Retinopathie aufgrund einer unsachgemäßen Dosierung des Medikaments und eines unsachgemäßen Screenings.
Ein Standardansatz bei der Dosierung von Plaquenil (Hydroxychloroquin, Sanofi-Aventis), einem Malariamittel, das auch zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis eingesetzt wird, durch Rheumatologen und Internisten kann zu einem erhöhten Risiko für Hydroxychloroquin (HCQ)-Retinopathie führen, so der OSN Retina/Vitreous Section Editor Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.
„Plaquenil gibt es in 200-mg-Tabletten, und viele Ärzte geben jedem Patienten einfach aus dem Stegreif zweimal täglich 200 mg. Und sie haben das Gefühl, dass sie eine gute Behandlung bieten, wenn sie daran denken, den Patienten jedes Jahr oder sogar noch häufiger zum Augenarzt zu schicken, ohne zu wissen, welche Untersuchungen erforderlich sind oder ob der Augenarzt weiß, was zu tun ist. Screening ist gut, aber sie könnten die Wahrscheinlichkeit der Morbidität oder die tatsächliche Notwendigkeit für diese Patienten, das Medikament abzusetzen, erheblich reduzieren, wenn sie diese Patienten von Anfang an angemessen dosiert hätten“, sagte er.
Bild: USC Roski Eye Institute
AAO überarbeitete Richtlinien
Die AAO veröffentlichte 2016 Dosierungs- und Screening-Empfehlungen für Chloroquin und Hydroxychloroquin und überarbeitete damit frühere Empfehlungen aus dem Jahr 2011. Die derzeitige maximale HCQ-Tagesdosis, die von der AAO empfohlen wird, beträgt 5 mg/kg des tatsächlichen Gewichts. In den Leitlinien von 2011 wurde eine Höchstdosis von 6,5 mg/kg Idealgewicht empfohlen.
Der größte Unterschied zwischen den Empfehlungen von 2011 und den aktuellen Empfehlungen besteht darin, dass die Patienten nach ihrem tatsächlichen Gewicht und nicht nach ihrem Idealgewicht dosiert werden müssen. Die Richtlinien zur Dosierung nach Idealgewicht basierten auf einer Reihe von Artikeln über wissenschaftliche Experimente, die vor fast einem halben Jahrhundert an Ratten und „ein paar dürren Affen“ durchgeführt wurden, so Dr. Michael Marmor, Professor für Augenheilkunde an der Stanford University und Vorsitzender des Ausschusses, der die AAO-Richtlinien 2016 überarbeitet hat.
„Diese Artikel kamen zu dem Schluss, dass HCQ nicht an Fettgewebe bindet. Daher sollte man sein effektives Gewicht im Körper anhand des fettfreien Gewebes messen, was mehr oder weniger dem Idealgewicht entspricht“, so Marmor. Andere Beweise zeigen jedoch eindeutig, dass das Muster der Toxizität bei Affen, die langfristig Chloroquin, ein ähnliches Medikament wie HCQ, einnehmen, Schäden an ihren Zellen verursacht, die sich von der menschlichen Krankheit unterscheiden, sagte er.
Mit anderen Worten: Tierversuche können zwar aussagekräftig und nützlich sein, aber sie sind kein Beweis für die menschliche Krankheit, sagte er.
„Wenn man diese alten HCQ-Studien sorgfältig liest, zeigen sie eigentlich nur, dass HCQ hauptsächlich an pigmentiertes (melanotisches) Gewebe und Drüsengewebe und die Leber bindet, und das war’s. Es bindet nicht viel an Muskeln, Gehirn oder irgendetwas anderes, einschließlich Fett. Es ist nicht so, dass es sich nicht nur an Fett bindet, sondern dass es sich an kaum etwas bindet. Diese Experimente sind nicht sehr überzeugend, wenn man vom Idealgewicht ausgeht“, sagte Marmor. „Und jetzt haben wir eine große demografische Studie am Menschen, die den Vorhersagewert der Dosierung bei echtem und idealem Gewicht vergleicht. Fazit: Das tatsächliche Gewicht ist besser.“
Bis 2011 gab es im Wesentlichen keine guten demografischen Studien zu diesem Medikament, da es viele Jahre dauert, bis sich Toxizität entwickelt, und weil es keine empfindlichen Tests wie OCT gibt, um frühe Netzhautschäden zu erkennen. Bis dahin war die einzige Möglichkeit, die Toxizität nachzuweisen, ein Blick auf den Augenhintergrund, der jetzt als irreversibler Schaden gilt, sagte Marmor. Aber die Situation hat sich jetzt geändert.
Reales Körpergewicht
Auf der Grundlage neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse, die Marmor und Ronald B. Melles, MD, in JAMA Ophthalmology veröffentlicht haben, war es klar, dass neue Dosierungsrichtlinien erforderlich waren, sagte Marmor.
„Wir hatten fast 2.500 Patienten, die das Medikament mehr als 5 Jahre lang eingenommen hatten, bei denen wir die Toxizität mit OCT sowie Gesichtsfeldern und Autofluoreszenz bei verschiedenen Patienten dokumentieren konnten. Wir konnten es wirklich dokumentieren“, sagte er.
Die Studie zeigte, dass das tatsächliche Körpergewicht das Risiko für Toxizität besser vorhersagte als das ideale Körpergewicht für alle Patienten. Darüber hinaus stellten die Koautoren fest, dass die Prävalenz von Toxizität im Verhältnis zur Dosierung mit dem realen Körpergewicht unabhängig vom Körperhabitus war, während dünne Personen, die mit dem idealen Körpergewicht dosiert wurden, ein viel höheres Risiko für die Entwicklung von Toxizität hatten.
„Wenn man das reale Gewicht zur Berechnung der Dosis verwendet, ist das Risiko genau dasselbe, egal ob man 90 Pfund oder 250 Pfund wiegt. So sollte meiner Meinung nach die Arzneimittelvorhersage funktionieren“, sagte Marmor. „Schwereren Patienten weniger zu geben, indem man ihre Dosis nach der Körpergröße berechnet, macht keinen Sinn, auch wenn es ’sicherer‘ ist – wir geben Medikamente, um eine wirksame Dosis an Bord zu haben, unabhängig davon, was der Patient wiegt.“
Die Dosierung auf der Grundlage des Idealgewichts sollte völlig verworfen werden, weil sie auf alten wissenschaftlichen Erkenntnissen beruhte, die falsch verstanden und in der Literatur propagiert wurden, so Marmor.
„Die Augenheilkunde hat jetzt gute menschliche Beweise, die zeigen, dass eine bessere Vorhersage durch das tatsächliche Gewicht zustande kommt, und wir sollten alle evidenzbasierte Medizin praktizieren. Wenn jemand mit einer neuen Vergleichsreihe aufwartet, die zeigt, dass das Idealgewicht oder eine andere Formel besser ist, gut, dann werde ich mich ändern. Aber wir müssen die beste Evidenz verwenden, die wir haben“, sagte er.
Bessere Dosierungspraktiken
„Viele unserer Patienten sind überdosiert. Eine 2018 in Arthritis Research & Therapy veröffentlichte Studie ergab, dass bereits etwa ein Drittel der Patienten mit normalem Body-Mass-Index mit der auf dem idealen Körpergewicht basierenden Dosierung überdosiert war. Bei der Berechnung mit den aktualisierten Dosierungsrichtlinien unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts wurde jedoch mehr als die Hälfte der Personen mit normalem BMI überdosiert. Daher müssen nach den neuen Richtlinien mehr Patienten die Dosis reduzieren“, sagte Judy E. Kim, MD, OSN Retina/Vitreous Board Member,
„Das bedeutet, dass wir unsere Patienten bei jedem Besuch im Rahmen des HCQ-Screenings nach ihrem Körpergewicht fragen und die sichere Dosierung auf der Grundlage des tatsächlichen Körpergewichts berechnen sollten, auch bei denjenigen, die zuvor auf der Grundlage des idealen Körpergewichts als im sicheren Bereich liegend galten. Die Umstellung vom idealen Körpergewicht auf das tatsächliche Körpergewicht macht diese Berechnung einfacher. Außerdem sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um Wege zu finden, wie Ärzte konsequent an eine genaue Dosierung erinnert werden können, z. B. durch elektronische Gesundheitsakten, sowie Forschungsarbeiten, um eine sichere und wirksame Dosierung zu bestimmen“, sagte sie.
Neben der Dosierung kann eine lange Dauer der HCQ-Einnahme bei Patienten ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Netzhauttoxizität bedeuten. Andere Risikofaktoren wie eine zugrunde liegende Makulopathie, eine Nierenerkrankung und die Einnahme von Tamoxifen erhöhen ebenfalls das Risiko für eine Toxizität, sagte Kim.
Allerdings wurden frühere Risikofaktoren wie Alter, Lebererkrankung und Fettleibigkeit in den überarbeiteten Empfehlungen nicht berücksichtigt, sagte sie.
Der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung einer HCQ-Netzhauttoxizität ist den AAO-Leitlinien zufolge die Verabreichung einer höheren Dosis als erforderlich über einen längeren Zeitraum.
Die Berechnung der korrekten Dosis anhand des tatsächlichen Gewichts ist nicht schwierig, aber HCQ-Pillen gibt es nur in Tabletten zu 200 mg. „Wenn ein Patient 265 mg HCQ benötigt, wie kann man ihm dann das Medikament korrekt verschreiben?“ fragte Marmor.
„Eigentlich ist es sehr einfach, denn das Medikament stabilisiert sich nur langsam im Körper, so dass es nicht jeden Tag in der exakt gleichen Dosis eingenommen werden muss. Man braucht nur die Wochendosis zu berechnen, d. h. wenn man 265 mg pro Tag braucht, multipliziert man mit sieben, um die Wochendosis zu erhalten. Dann dividieren Sie durch 200 und erhalten die Anzahl der Tabletten, die Sie in der Woche einnehmen müssen (in diesem Fall neun) – so können Sie leicht herausfinden, an welchen Tagen Sie zwei Tabletten und an welchen Tagen Sie eine Tablette einnehmen müssen. Wenn die Zahl ungerade ist, runden Sie sie auf den einen oder anderen Tag ab. In unserem Beispiel würde der Patient an fünf Tagen in der Woche eine Tablette und an zwei Tagen in der Woche zwei Tabletten einnehmen“, sagte er.
Ein Augenarzt muss nur einen relativ stabilen HCQ-Spiegel im Blut feststellen, so dass es „sehr einfach ist, den Menschen die richtige und genaue Dosis zu geben“, sagte Marmor.
Risiko für Toxizität
Nach Angaben der AAO haben Patienten, die eine angemessene Dosis auf der Grundlage ihres tatsächlichen Gewichts einnehmen, ein Risiko von weniger als 1 % für die Entwicklung einer HCQ-Netzhauttoxizität während der ersten 5 Jahre der Anwendung und weniger als 2 % während der ersten 10 Jahre der Anwendung. Nach 20 Jahren steigt das Risiko auf fast 20 %, aber ein Patient, der nach 20 Jahren als normal eingestuft wird, hat nur ein Risiko von 4 %, im darauffolgenden Jahr eine Toxizität zu entwickeln.
Die HCQ-Retinopathie ist typischerweise asymptomatisch bei Patienten, die sich im Frühstadium der Krankheit befinden, so eine 2015 im Indian Journal of Ophthalmology veröffentlichte Studie von Hemang K. Pandya, MD, und Kollegen veröffentlicht wurde, ist eine kontinuierliche Untersuchung der Patienten auf Anzeichen wichtig.
Wenn die Krankheit jedoch fortschreitet, kann sie zu einer Verschlechterung der Sehschärfe, des peripheren Sehens und des Nachtsehens führen. Wenn sich Patienten mit einer klassischen Makulopathie in Form eines Bullauges vorstellen, ist die Krankheit in der Regel fortgeschritten und hat irreversible Schäden verursacht, so die Studie.
„Wenn Sie dieses Medikament nehmen und es falsch oder zu lange oder in zu hoher Dosis einnehmen, entwickeln Sie eine Atrophie der Makula in einem ringförmigen Muster, das zunächst das Zentrum der Makula umgibt. Wenn Sie das Medikament weiter einnehmen und nicht absetzen, führt es zu einer fortschreitenden Schädigung, die das Zentrum der Makula betrifft, ähnlich wie bei der trockenen altersbedingten Makuladegeneration mit der fortgeschrittenen Form der geografischen Atrophie. Ähnlich wie bei der trockenen AMD ist jeder Schaden, der zu diesem Zeitpunkt auftritt, irreversibel“, sagte Moshfeghi.
Darüber hinaus werden schwere Schäden weiter fortschreiten und sich verschlimmern, selbst wenn das Medikament abgesetzt wird.
Angemessene Screening-Praktiken
Aufgrund der weitreichenden und irreversiblen Schäden, die sich aus der HCQ-Netzhauttoxizität ergeben können, kommt den richtigen Screening-Praktiken eine besondere Bedeutung zu.
Ophthalmologen sollten den Humphrey-Gesichtsfeldtest und OCT – und, falls verfügbar, auch die Fundusautofluoreszenz – einsetzen, um Anzeichen einer HCQ-Toxizität zu erkennen, so Moshfeghi.
„Das Entscheidende ist, dass wir bei jedem Besuch eine Vielzahl von Tests durchführen. Der Grund, warum wir das tun, ist, dass wir versuchen wollen, die frühestmöglichen Anzeichen einer Toxizität zu erkennen. Wenn man nur einen Test macht, z. B. ein OCT, das sehr spezifisch für die Erkennung von Toxizität ist, kann es sein, dass man altersbedingte Probleme feststellt, die wie HCQ-Toxizität aussehen. Oder ein Feldtest, der sehr empfindlich ist, wurde möglicherweise nicht zuverlässig durchgeführt. Man möchte das Medikament nicht unnötigerweise absetzen, weil es vielleicht das einzige Medikament ist, das für die rheumatologische Erkrankung des Patienten, wie Lupus oder rheumatoide Arthritis, hilfreich ist. Und was noch wichtiger ist: Plaquenil hat weniger systemische Nebenwirkungen als andere bei Lupus eingesetzte Medikamente, so dass es einen echten Vorteil bietet, es so lange wie möglich anzuwenden. Man möchte eine hohe Schwelle haben, um zu sagen, dass man dieses Medikament absetzen sollte“, sagte er.
Außerdem kann das Wissen um die Unterschiede zwischen den Toxizitätssymptomen bei verschiedenen Ethnien helfen, die HCQ-Toxizität zu validieren und Anzeichen dafür zu finden, bevor sie irreversible Schäden verursacht, sagte Brian Toy, MD, vom USC Roski Eye Institute.
Zum Beispiel muss bei asiatischen Patienten neben der Bildgebung mit kleinerem Feld, die bei kaukasischen Patienten verwendet wird, auch die Bildgebung mit größerem Winkel verwendet werden. Asiatische Patienten neigen dazu, eine Toxizität zu haben, die im Vergleich zu kaukasischen Patienten etwas weiter von der Fovea entfernt beginnt, oft in der Arkadenregion, so dass ein Weitwinkel-Bildgebungstest erforderlich ist, sagte Toy.
„Weitwinkel-Fundus-Autofluoreszenz und OCT können hilfreich sein, um Toxizität bei asiatischen Patienten zu erkennen, die ein perizentrales Muster aufweisen können. Außerdem ist ein Humphrey-Gesichtsfeld 24-2 zusätzlich zu einem 10-2 erforderlich. Das kann die Untersuchungszeit erheblich verlängern, aber wenn die Patienten erst einmal wissen, wofür das ist, sind sie im Allgemeinen damit einverstanden“, sagte er.
Die Anzeichen können bei asiatischen Patienten leicht übersehen werden, wenn kein Weitfeldtest durchgeführt wird, stimmte Moshfeghi zu, und wenn Augenärzte nicht auf dem neuesten Stand der AAO-Richtlinien sind, wissen sie möglicherweise nicht, dass der Test notwendig ist.
„Wenn man nur das macht, was früher empfohlen wurde, z. B. das, was man in der Facharztausbildung gelernt hat, das 10-2-Humphrey-Gesichtsfeld, dann werden nur die zentralen 10° des Sehvermögens eines Patienten getestet. Wenn man das bei einem asiatischen Patienten macht, der tatsächlich einen Schaden hat, wird man ihn oft übersehen. Das hat man Ihnen in Ihrer Facharztausbildung nicht beigebracht, weil es sich um eine neue Richtlinie handelt – bei diesen Patienten müssen Sie stattdessen einen 24-2-Test durchführen“, sagte er.
Gesichtsfeldtests sind langwierig und können für die Patienten schwierig sein. Ein herkömmlicher 10-2-Test dauert mindestens 15 Minuten pro Auge, und wenn ein 24-2-Test hinzukommt, dauert der Test eine Stunde oder länger, so Marmor.
„Wenn man das macht, schlafen die Leute schon ein, sind wütend und wollen gehen. It doesn’t work. Es gibt jedoch eine Variante des Feldtests namens SITA Fast. SITA Fast dauert nur halb so lange, und selbst die meisten Glaukompatienten erkennen, dass der Test genauso gut ist. Bei meinen asiatischen Patienten führe ich also sowohl einen 10-2 als auch einen 24-2 SITA Fast durch; für beide Felder benötige ich nicht mehr Zeit als für den Standard 10-2“, sagte Marmor.
Elektronische Gesundheitsakten verwenden
Da Patienten, die HCQ einnehmen, kontinuierlich untersucht werden müssen, ist es nach Ansicht von Toy wichtig, dass die Patienten nicht an eine Überweisung verloren gehen. Eine elektronische Patientenakte kann ein interessantes Instrument sein, um Screenings zu verfolgen und sicherzustellen, dass die richtige Dosierung verwendet wird, sagte er.
„Das System ermöglicht es uns, ein Register der Patienten zu erstellen, die HCQ einnehmen, um zu verfolgen, wann sie zu ihrem Screening kommen müssen. Ich denke, das ist besonders hilfreich bei der Umsetzung der AAO-Empfehlung, das Screening in den ersten 5 Jahren aufzuschieben, wenn das Risiko der Entwicklung einer Toxizität gering ist, aber wir wollen nicht, dass die Patienten 10 bis 15 Jahre lang nicht zur Nachuntersuchung kommen“, sagte Toy.
Um die Screening-Raten zu verbessern, arbeiten Toy und seine Kollegen mit Cerner zusammen, um ihre EMRs zu verbessern. Die Programmierer arbeiten daran, eine automatische Dosisüberprüfung in das EMR eines Patienten einzubauen, dem HCQ verschrieben wird, um automatisch die angemessene Dosis des Medikaments auf der Grundlage des tatsächlichen Gewichts des Patienten zu berechnen.
Die zweite Idee ist die Entwicklung eines Registers von Patienten im Gesundheitssystem von Los Angeles County, die derzeit HCQ erhalten, um sie für künftige Screening-Bedürfnisse zu verfolgen. Wie das IRIS-Register würde dies ein Dashboard umfassen, das Augenärzte aufrufen könnten, um Patienten automatisch für künftige Screenings einzuplanen, sagte er.
„Der dritte Punkt ist die Standardisierung unserer Arbeitsabläufe. Ich denke, dass wir in jeder Klinik, aber besonders in unserer Kreisklinik, wo wir nur begrenzte Ressourcen in Form von Technikern und Geräten haben, unsere Ressourcen optimal nutzen müssen. Wir haben daher einen telemedizinischen Ansatz gewählt, bei dem ein Patient zur OCT, Gesichtsfelduntersuchung und Fotografie kommt, ohne dass er bei diesem Besuch einen Arzt sieht. Die Testergebnisse werden von einem unserer Netzhautärzte interpretiert, und wir können unseren Kollegen aus der Medizin Empfehlungen zur Dosierung und Nachsorge übermitteln“, so Toy.
Toy sagte, dass die Untersuchungen ausgewertet und Termine für Patienten vereinbart werden, die Anzeichen einer HCQ-Toxizität aufweisen.
Verbesserte HCQ-Retinopathie-Screenings können durch eine bessere Aufklärung und eine bessere Kommunikation mit Rheumatologen und Internisten erreicht werden, sagte Kim.
„Wir müssen unsere Botschaft auf ihren Tagungen und in ihren Zeitschriften verbreiten. Wir müssen ihnen Briefe schicken, nachdem wir ihre Patienten untersucht haben“, sagte sie.
Eine Aufklärung von Patienten, die ein höheres Risiko für Toxizität haben, über die Bedeutung von Augenuntersuchungen und Nachuntersuchungen kann ebenfalls hilfreich sein. Während eine Nachuntersuchung in den ersten 5 Jahren normalerweise nicht erforderlich ist, sagte Kim, dass sie Patienten mit höherem Risiko, wie z. B. Patienten, die Tamoxifen einnehmen oder Makulopathie oder Nierenerkrankungen haben, früher als die empfohlenen 5 Jahre untersuchen lassen wird.
Progressive Krankheit
Neue Daten, die von Marmor auf der diesjährigen Tagung der Association for Research in Vision and Ophthalmology vorgestellt wurden, zeigen, dass die Krankheit nie aufhört zu schreiten, sobald ein Patient eine Schädigung des retinalen Pigmentepithels (RPE) durch HCQ-Toxizität aufweist. Bei Patienten mit einer frühen Toxizität, bevor ein Bullauge beobachtet wird, stabilisiert sich die Krankheit und das Risiko eines Sehverlusts ist gering. Das Medikament kann abgesetzt werden, und alles wird gut, sagte er.
„Aber sobald eine RPE-Schädigung vorliegt, sobald es Anzeichen für ein Bullauge gibt, wird es diesen Patienten immer schlechter gehen, und das haben wir nicht erwartet. Wir dachten, es würde vielleicht ein paar Jahre dauern, aber das war nicht der Fall. Es ist eine fortschreitende Krankheit. Irgendetwas wird destabilisiert, und es hört nicht auf, sich zu verschlimmern“, sagte Marmor.
HCQ-Toxizität kann durch die richtige Dosis und das richtige Screening vermieden werden, sagte er.
„Die Stieraugen-Retinopathie ist eine Geißel, die zusammen mit Lepra und Pocken beseitigt werden sollte. Wenn man die Leute untersucht, sollte man sie nie sehen. Es handelt sich um schwere Schäden“, sagte Marmor. – von Robert Linnehan
- Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
- Marmor MF, et al. Ophthalmology. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
- Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
- Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
- Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
- Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
- Pham B, et al. Long-term progression of hydroxychloroquine retinopathy off the drug. Presented at: Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting; April 29-May 3, 2018; Honolulu.
- Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.
- Für weitere Informationen:
- Judy E. Kim, MD, ist zu erreichen unter Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226; E-Mail: [email protected].
- Michael Marmor, MD, ist zu erreichen im Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; E-Mail: [email protected].
- Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, ist zu erreichen im USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St., 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; E-Mail: [email protected].
- Brian Toy, MD, ist zu erreichen unter Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; E-Mail: [email protected].
Ausschreibungen: Kim, Marmor, Moshfeghi und Toy haben keine relevanten finanziellen Angaben gemacht.
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