Im Februar 2006 suchte die 33-jährige Mary Krohn aus Hartford, Wisconsin, ihren Arzt wegen einer vermeintlichen Nebenhöhlenentzündung auf. Trotz eines erneuten Besuchs in der Klinik und der Einnahme von zwei verschiedenen Antibiotika verschlimmerten sich ihre Symptome im Laufe der nächsten vier Tage, so dass sie sich erneut einer Blutuntersuchung unterziehen musste, bei der sich herausstellte, dass sie Leukämie hatte.
„Ich hatte keine Ahnung, was Leukämie ist“, sagt Krohn. „Ich glaube, ich brauchte eine ganze Woche, um zu begreifen, dass ich daran sterben könnte.“
Nur 24 Stunden nach der Diagnose führte Krohns Arzt eine Knochenmarksbiopsie durch, die bestätigte, dass sie an akuter myeloischer Leukämie erkrankt war, und in weniger als fünf Monaten erhielt sie eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) mit Spenderzellen ihrer Schwester, die eine gute Übereinstimmung war.
HSZT bezeichnet das Verfahren, bei dem einem Kranken hämatopoetische Stammzellen (HSZ) infundiert werden, spezialisierte „Mutter“-Zellen, die sich zu roten und weißen Blutkörperchen, Blutplättchen und anderen blutbildenden Stammzellen entwickeln können, so dass im Wesentlichen neue gesunde Zellen anstelle der abnormen Zellen entstehen.
Obwohl die HSZT zur Behandlung einer Vielzahl nicht bösartiger Erkrankungen eingesetzt werden kann, wird sie häufiger zur Behandlung verschiedener Krebsarten des Blutes und des Knochenmarks verwendet, wie z. B. akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische myeloische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom und multiples Myelom.
Die Ursprünge der HSZT lassen sich bis in die 1950er Jahre zurückverfolgen, als Edward Donnall Thomas, MD, und seine Kollegen die erste erfolgreiche Transplantation bei zwei Leukämiepatienten durchführten, denen HSZ aus dem Knochenmark ihrer eineiigen Zwillinge entnommen wurden. Obwohl die Remissionen dieser Patienten nur von kurzer Dauer waren (etwa zwei bis drei Monate), hatte diese Arbeit eine nachhaltige Wirkung und führte schließlich dazu, dass Thomas 1990 den Nobelpreis für Medizin erhielt. (Thomas, der als „Vater der Knochenmarktransplantation“ bekannt ist, starb im Oktober im Alter von 92 Jahren.)
In der Zwischenzeit entdeckten Forscher, dass eine kleine Anzahl von HSZ in den Blutkreislauf gelangen und aus dem peripheren (zirkulierenden) Blut oder aus dem Blut, das aus der Nabelschnur und der Plazenta eines Neugeborenen entnommen wird, gewonnen werden kann. Dieses weniger invasive Verfahren vereinfachte die Entnahme und veränderte das Feld, indem es die Zahl der Spender weltweit drastisch erhöhte.
Doch die periphere Blutstammzelltransplantation erfordert immer noch die Stimulation des Knochenmarks des Spenders mit intravenös verabreichten Stammzellfaktoren und einige Tage später eine drei- bis vierstündige Sitzung, in der das Blut durch eine Pherese-Maschine zirkuliert, die Stammzellen selektiert, die dann gesammelt und eingefroren werden, bis sie für die Infusion bereit sind.
Bevor die HSZT durchgeführt wird, erhalten die Patienten hohe Dosen an Chemotherapie und/oder Bestrahlung, um sich schnell teilende Zellen zu zerstören, zu denen sowohl Krebszellen als auch gesunde Knochenmarkzellen gehören können. Nach der Zerstörung der Zellen erhält der Patient eine Infusion von zuvor gesammelten gesunden HSZ. Diese Zellen wandern in das Knochenmark, wo sie innerhalb von etwa zwei bis drei Wochen gesunde, krebsfreie Blutzellen produzieren, die schließlich das Blut neu besiedeln und zur Wiederherstellung des Immunsystems beitragen.
Die HSZ können entweder vom Patienten selbst (so genannte autologe Transplantation) oder von einem Spender (so genannte allogene Transplantation) stammen. Bei Patienten, die ihre eigenen HSZ zur Verfügung stellen, werden diese vor einer Chemotherapie oder Bestrahlung aus dem Knochenmark oder dem Blutkreislauf entnommen und zur späteren Verwendung eingefroren. In anderen Fällen stammen die HSZ von einem Spender, bei dem es sich um einen eineiigen Zwilling, einen anderen nahen Verwandten (oft ein Geschwisterkind), eine nicht verwandte Person oder sogar um ein nicht verwandtes Neugeborenes handeln kann.
Der wichtigste Faktor bei Spenderstammzellen ist, dass die Gruppe von Genen, die mit dem Immunsystem des Spenders zusammenhängen, mit den Genen des Immunsystems des Patienten übereinstimmen muss. Wenn sie nicht genau genug übereinstimmen, könnte das Immunsystem des Patienten die Neuankömmlinge (die Spenderzellen) abstoßen oder, schlimmer noch, die Spenderzellen könnten einen Großangriff auf den Körper des Patienten starten.
Eineiige Zwillinge sind eine exakte Übereinstimmung, und bei Geschwistern ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie mit dem Patienten übereinstimmen, größer als in der Allgemeinbevölkerung, aber es ist möglich, dass auch nicht verwandte Personen nahe genug übereinstimmen, was zur Einrichtung von Knochenmarkregistern wie dem vom National Marrow Donor Program betriebenen Be The Match Registry geführt hat, die versuchen, aus einem großen Pool nicht verwandter Spender Übereinstimmungen für Patienten zu ermitteln. Andererseits können Spenderzellen auch einen Immunangriff auf verbliebene bösartige Zellen starten, was als „Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt“ bezeichnet wird und im Vergleich zu einer autologen Transplantation zu weniger Rückfällen führen kann.
Forschungen, die im August in der Zeitschrift Bone Marrow Transplantation veröffentlicht wurden, zeigen, dass Rasse und ethnische Zugehörigkeit einen direkten Einfluss auf den Erfolg der Transplantation haben. Das Register hat eine 90-prozentige Rate für eine gewisse Übereinstimmung bei Weißen erreicht, 70 Prozent bei Hispanics und Asiaten und 60 Prozent bei Menschen afrikanischer Abstammung.
Eine Übereinstimmung, die durch das Register im Jahr 2007 erzielt wurde, betraf Krohn, die ein Jahr nach ihrer ersten Transplantation erfuhr, dass ihr Krebs fortgeschritten war. Obwohl sie so schnell eine weitere Transplantation benötigte, war sie fest entschlossen: „Ich werde alles tun, was nötig ist, um den Krebs zu besiegen.“ Glücklicherweise erhielt sie vier Monate später ihre zweite Transplantation von einem Spender in Deutschland. Fast fünf Jahre nach der Transplantation ist ihre Leukämie immer noch in Remission, und sie konnte ihm kürzlich ihre Dankbarkeit ausdrücken, als er sie in den USA besuchte.
„Ich starrte ihn einfach an und dachte, wenn er nicht leben würde, wäre ich auch nicht mehr am Leben“, sagt Krohn. Die beiden wurden während seines viertägigen Besuchs schnell Freunde und planen, sich wieder zu treffen, wenn sie und ihr Mann ihn nächstes Jahr in Deutschland besuchen.
Zu den Faktoren, die bestimmen, welche Art der Transplantation einem Patienten am meisten nützt, gehört die Art des Krebses. Die meisten autologen Transplantationen werden bei Patienten mit multiplem Myelom und Lymphomen durchgeführt, während die meisten allogenen Transplantationen bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen und Leukämie oder refraktären Lymphomen vorgenommen werden. Philip Bierman, MD, Professor für Innere Medizin am University of Nebraska Medical Center, sagt jedoch, dass bei einigen Patienten, insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die Krankheit für beide Transplantationsarten geeignet ist.
Die Überlebensraten bei der Transplantation variieren stark in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, der Art der Krankheit, dem Stadium der Krankheit, der Art der Transplantation und der Art der Spenderzellen. Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die sich vor der autologen Transplantation in Remission befinden, haben die besten Überlebensraten und erreichen nach sechs Jahren etwa 70 Prozent. Umgekehrt haben erwachsene Patienten mit fortgeschrittener akuter lymphatischer Leukämie, die mit Transplantaten von nicht verwandten Spendern behandelt werden, eine Überlebensrate von etwa 10 bis 20 Prozent sechs Jahre nach der Transplantation.
Die Überlebensraten bei der Transplantation variieren stark, je nach Alter des Patienten, Art der Krankheit, Krankheitsstadium, Art der Transplantation und Art der Spenderzellen.
Da die Empfänger bei der autologen Transplantation ihre eigenen Zellen zurückerhalten, besteht für sie kein Risiko einer Abstoßung. Da ihr eigenes Immunsystem jedoch nicht gegen den Krebs aktiv ist, könnten verbleibende Krebszellen im Körper oder die entnommenen Stammzellen zu einem Rückfall führen. Dies war der Fall bei Penny Lancaster aus Neenah (Wisconsin), bei der im Juni 2000 im Alter von 48 Jahren ein fortgeschrittenes follikuläres Lymphom diagnostiziert wurde. Da es sich beim follikulären Lymphom um eine langsam wachsende Krebsart handelt, konnte sie sich vier Jahre lang bei relativ guter Gesundheit erfreuen, in denen sie 20 Marathons lief, während sie sich mit Unterbrechungen einer Chemotherapie unterzog, bis sie erfuhr, dass sich ihr Krebs in eine viel aggressivere Form des Lymphoms verwandelt hatte, die eine autologe Transplantation erforderlich machen würde. Obwohl das Verfahren erfolgreich war und sie neun Monate nach der Transplantation einen Marathon laufen konnte, kehrte ihr Krebs 18 Monate später zurück.
Bei der allogenen Transplantation besteht der Hauptvorteil darin, dass die HSZ des Spenders frei von Krebs sind (weil sie von einer gesunden Person stammen) und in der Lage sein können, die im Patienten verbliebenen Krebszellen zu erkennen und zu bekämpfen. Anders als bei der autologen Transplantation“, so Bierman, „handelt es sich hierbei um eine Behandlung, die potenziell heilend ist. Als Lancasters Arzt ihr nach dem Wiederauftreten ihrer Krebserkrankung eine allogene Transplantation empfahl, zögerte sie nicht und sagte: „Das gab mir Hoffnung auf eine längere Zukunft.“
Doch mit großen Chancen sind auch große Risiken verbunden. Die allogene Transplantation birgt eine Reihe schwerwiegender Folgen, darunter das Risiko des Todes aufgrund von Komplikationen durch den Eingriff selbst, so dass sie für die Erstbehandlung der meisten Krankheiten nicht immer ideal ist. „Onkologen und Transplantationsmediziner sind sich einig, dass eine Verzögerung der allogenen Transplantation bei einigen Krankheiten, z. B. bei Lymphomen, dem Patienten die Chance geben kann, von der konventionellen Behandlung zu profitieren und eine gute Lebensqualität zu genießen, bis diese Behandlung nicht mehr wirkt“, sagt Mohamed Sorror, MD, Forscher am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. In anderen Situationen, etwa bei einigen Fällen von akuter myeloischer oder lymphatischer Leukämie mit hohem Risiko, kann dies die beste Erstbehandlung sein, je nach Alter und Gesundheitszustand des Patienten und je nachdem, ob ein passender Spender verfügbar ist.
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Transplantationsbedingte Todesfälle sind in erster Linie entweder auf die Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) oder auf Infektionen zurückzuführen. Manchmal sind sie auf Organschäden infolge einer hochdosierten Chemotherapie zurückzuführen. Bei der GVHD erkennen die HSZ des Spenders (das Transplantat) das Gewebe des Patienten (den Wirt) als „fremd“ und greifen dieses Gewebe an. Die GVHD kann zu einer Vielzahl von Komplikationen führen, die verschiedene Teile des Körpers betreffen, z. B. den Magen-Darm-Trakt und die Haut, und einige dieser Komplikationen können tödlich sein.
Lancaster erlitt nur geringfügige Komplikationen aufgrund der GVHD – einen juckenden Ausschlag und schmerzhafte Wunden im Mund, die ihr das Essen erschwerten.
Die andere Hauptursache für transplantationsbedingte Todesfälle – Infektionen – treten aufgrund der Immunsuppression und des GVHD-Risikos eher bei allogenen als bei autologen Transplantationen auf. Im Jahr nach ihrer zweiten Transplantation erlitt Krohn mehrere Infektionen, die sie jedes Mal für mehrere Tage ins Krankenhaus brachten, um die Infektion aus ihrem Körper zu entfernen. So sehr sie sich auch wünschte, aus dem Krankenhaus nach Hause zu gehen, jedes Mal, wenn sie die Nachricht erhielt, dass sie entlassen wurde, überkam sie die Angst, dass zu Hause etwas schief gehen könnte. „Ich wusste nicht nur, dass meine Krankheit mich umbringen könnte, sondern auch die Komplikationen der GVHD“, sagt Krohn.
Die Einführung der Minitransplantation ist nach Ansicht von Dr. Parameswaran Hari, dem klinischen Leiter des Knochenmarktransplantationsprogramms für Erwachsene am Medical College of Wisconsin in Milwaukee, möglicherweise die größte Verbesserung im Bereich der Transplantation in der jüngeren Geschichte. Die Minitransplantation ist zwar nicht ganz neu – sie wird bereits seit den 1990er Jahren in klinischen Studien eingesetzt -, aber sie öffnet neuen Patienten die Tür zu einer potenziell kurativen allogenen Transplantation mit guten Überlebenschancen“, so Sorror.
Die Minitransplantation funktioniert, indem vor der allogenen Transplantation niedrigere Dosen von Chemotherapie und Bestrahlung eingesetzt werden, was zu einer unvollständigen Zerstörung des Knochenmarks führt, aber das Immunsystem des Patienten so weit unterdrückt, dass die Neuankömmlinge akzeptiert werden können. Dieser Ansatz erhöht zwar die Wahrscheinlichkeit, dass die Krebszellen die Chemotherapie überleben, erhält aber auch ein gewisses Maß an natürlicher Immunität und lässt den Patienten nicht völlig schutzlos zurück. Bei der Minitransplantation übernehmen die Spender-HSZ die Aufgabe und können eine Immunreaktion gegen den Krebs entwickeln. Die Minitransplantation wird von den Patienten in der Regel besser vertragen, da die Chemotherapie in geringeren Dosen verabreicht wird. Dies macht sie zu einer praktikablen Alternative für ältere Patienten und Patienten in schlechtem Gesundheitszustand, die die Toxizität der herkömmlichen Chemotherapie nicht verkraften würden. Außerdem sinkt das Blutbild des Patienten nicht so stark ab, weil einige Stammzellen überleben und weitere Blutzellen bilden.
Der Preis für diese Vorteile ist jedoch erwartungsgemäß das höhere Risiko eines Krebsrückfalls aufgrund der unvollständigen Ausrottung der Krebszellen. „Die meisten Patienten, die zu uns kommen, um eine Minitransplantation zu erhalten, haben alle anderen Behandlungsmöglichkeiten für ihren Krebs ausgeschöpft“, sagt Sorror. Obwohl dies für die meisten Patienten der letzte Ausweg ist, sind die Ergebnisse ermutigend. Sorror und seine Kollegen haben vor kurzem die Ergebnisse einer Reihe klinischer Studien zu diesem Ansatz veröffentlicht und berichtet, dass 35 Prozent der Patienten, die eine Minitransplantation erhielten, fünf Jahre später überlebten.
Patienten, die mindestens fünf Jahre nach der Transplantation überleben, können mit vielen weiteren Jahren rechnen, sagt Hari. Auch wenn das Risiko eines Rückfalls in dieser Zeit abnimmt, besteht immer noch das Risiko einer langen Liste von Spätfolgen, von denen einige lebensbedrohlich sein können, wie z. B. sekundäre Krebserkrankungen und Organschäden, u. a. an Leber, Herz und Lunge. Andere Spätfolgen wie Katarakte, Hormonveränderungen und Unfruchtbarkeit beeinträchtigen zwar nicht die Lebenserwartung, wohl aber die Lebensqualität.
Lancaster hatte das Glück, dass ihre Transplantationen, abgesehen von einer quälenden Müdigkeit, keine langfristigen Komplikationen zur Folge hatten. Das ist natürlich ein relativer Begriff, wenn man bedenkt, dass sie nach ihrer zweiten Transplantation mehrere Halbmarathons gelaufen ist und für einen weiteren Marathon trainiert, den sie mit 61 Jahren laufen will. Zwölf Jahre nach ihrer Krebsdiagnose sagt sie: „Ich habe das Gefühl, dass ich genauso gealtert bin wie jeder andere Mensch ohne Krebs.“
Die wichtigsten Ziele der Transplantationsforschung sind die Vermeidung von Todesfällen durch Krebsrückfälle, Infektionen und GVHD. Derzeit werden in Studien mehrere Methoden untersucht, die die Transplantation zur besseren Bekämpfung von Tumoren einsetzen. Außerdem wird versucht, gezielt Zellen zu entwickeln, die Virusinfektionen bei Transplantationspatienten verhindern sollen. In Deutschland arbeitet ein Forscherteam daran, hämatopoetische Stammzellen im Labor zu erzeugen, wodurch sowohl die Notwendigkeit, einen passenden Spender zu finden, als auch das Problem der GVHD entfallen würden. Obwohl keines dieser Konzepte auch nur annähernd den heutigen Patienten zugute kommt, zeigen sie doch, wie die Behandlung dieser Krebsarten in Zukunft aussehen könnte.
Eine im Oktober im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studie zeigte, dass Patienten, die HSZ aus dem Knochenmark eines nicht verwandten Spenders erhalten hatten, deutlich seltener eine chronische GVHD entwickelten als Patienten, die Stammzellen aus dem peripheren Blut eines Spenders erhielten. Ob sich das invasivere Verfahren negativ auf die Spenden auswirkt, bleibt abzuwarten.
Nachdem ihre Transplantation nun in weiter Ferne liegt, packte Krohn endlich die Tasche aus, die in ihrem Schlafzimmer stand, bereit, jederzeit für eine Übernachtung im Krankenhaus gegriffen zu werden. Obwohl es ihr anfangs unangenehm war, sich nicht auf mögliche Komplikationen vorbereitet zu fühlen, signalisierte dies ihre Bereitschaft, auf eine Zukunft ohne Leukämie zu hoffen.
„Das Ergebnis meiner Behandlung war fabelhaft“, sagt Krohn.