Diskussion
Die Besorgnis, die durch den Bericht von 1992 ausgelöst wurde, der nahelegte, dass intramuskuläres Vitamin K mit einer höheren Inzidenz von Leukämie bei Kindern in Verbindung gebracht werden könnte,7 hat zu großer Unsicherheit geführt. Der Chief Medical Officer gab keine spezifische Empfehlung ab,8 obwohl in früheren Berichten des Ministeriums Leitlinien für den Vitaminbedarf von Neugeborenen enthalten waren.9 Die damalige British Paediatric Association beschloss, die Verwendung eines zugelassenen Produkts auf einem nicht zugelassenen Weg (Verabreichung des intramuskulären Präparats durch den Mund) zu empfehlen,10 aber die Health Visitors‘ Association äußerte auf juristischen Rat hin Bedenken, einen solchen Schritt zu unterstützen,11 während Roche (das beteiligte Pharmaunternehmen) keine Lizenz für die orale Formulierung beantragte, die es in Europa zum Verkauf hatte, um sie im Vereinigten Königreich zu verwenden. Das Gesundheitsministerium hätte ein Nahrungsergänzungsmittel entwickeln können (ähnlich den nicht kommerziellen Multivitamintropfen, die seit 1940 in Kinderkliniken zur Vorbeugung von Rachitis erhältlich sind),1213 tat dies aber nicht. Roche hat inzwischen eine Lizenz für ein neues, konzentriertes und teureres mizellares Produkt erhalten, das für die intravenöse, intramuskuläre oder orale Anwendung geeignet ist,14 aber es gibt noch keine gute, groß angelegte, bevölkerungsbasierte Studie über die Fähigkeit dieses Produkts, späte Vitamin-K-Mangel-Blutungen zu verhindern, und das Produkt hat nur eine Lizenz für die orale Anwendung bei Säuglingen ab der 36 Schwangerschaftswoche.
Fünf Wiederholungen der Fallkontrollstudie von 1992, die darauf hindeutet, dass die intramuskuläre Prophylaxe krebserregend sein könnte,7 sind inzwischen erschienen, aber die Situation ist immer noch unklar,15 und die Aussage, dass es keinen Beweis für einen Zusammenhang gibt, ist nicht dasselbe wie der Beweis, dass kein Zusammenhang besteht. Während keine der neuen Studien für sich genommen einen Unterschied in der Häufigkeit von Leukämie im Kindesalter gezeigt hat, der groß genug ist, um signifikant zu sein, war der Anteil, der später an Leukämie erkrankte, bei denjenigen höher, die bei der Geburt intramuskuläres Vitamin K erhalten hatten, und zwar in allen Studien, in denen Fälle und Kontrollen hinsichtlich des Geburtsdatums und des Geburtsortes übereinstimmten. Die anonyme Sachverständigengruppe, die vom Gesundheitsministerium, der Arzneimittelkontrollbehörde und dem Ausschuss für Arzneimittelsicherheit im Oktober 1997 einberufen wurde, kam zu dem Schluss, dass „die Ergebnisse der epidemiologischen Studien, von denen einige die Möglichkeit eines erhöhten Risikos nahelegen, widersprüchlich sind „16 , aber so werden viele die Daten nicht interpretieren. Tatsächlich deuten alle Studien auf ein erhöhtes Risiko hin (Abb. 1), und das Ausmaß des vermuteten Anstiegs ist bemerkenswert konsistent.
Leider wurde nie eine randomisierte Studie durchgeführt, bevor die allgemeine Prophylaxe allgemein üblich wurde. Krankenhäuser, die in der Vergangenheit eine selektive Prophylaxe durchgeführt haben, zielten in der Regel auf Säuglinge ab, die operativ entbunden wurden (in der zweifelhaften Annahme, dass diese Säuglinge am stärksten von einem „Geburtstrauma“ bedroht waren).21 Daher ist es unmöglich zu sagen, ob der offensichtliche 20-50%ige Anstieg der Inzidenz späterer Leukämien tatsächlich durch die bei der Geburt verabreichte Behandlung verursacht wurde oder ob ein anderer Faktor, der diese Säuglinge anfälliger für eine operative Entbindung machte, sie auch anfälliger für eine spätere Leukämie in der Kindheit machte.20
Die anhaltende Ungewissheit wird schwer zu klären sein: Die Vernichtung von Fallnotizen macht es immer schwieriger, Informationen über die frühere Praxis zu erhalten,61820 und nur wenige Babys, die heute geboren werden, vermeiden irgendeine Form der Prophylaxe.3 Da Krebs im Kindesalter relativ häufig vorkommt, während lebensbedrohliche Vitamin-K-Mangel-Blutungen inzwischen sehr selten sind, könnte selbst ein 10-prozentiger Anstieg der Krebsinzidenz im Kindesalter, sofern er kausal damit zusammenhängt, dazu führen, dass eine allgemeine intramuskuläre Prophylaxe mehr schadet als nützt.20 Um diese Frage eindeutig zu beantworten, wäre eine randomisierte Studie erforderlich, aber um einen 10-prozentigen Unterschied in der Inzidenz späterer Krebserkrankungen auszuschließen, müsste sie schon sehr groß sein. Viele Kliniker würden daher eine orale Prophylaxe unterstützen, wenn ein Schema gefunden werden könnte, das einen späten symptomatischen Mangel ebenso wirksam beseitigt wie die seit langem praktizierte Verabreichung von intramuskulärem Vitamin K an alle Säuglinge bei der Geburt.
Diejenigen, die vor 60 Jahren die routinemäßige Prophylaxe einführten, verabreichten Vitamin K durch den Mund.22 Dieser Weg wurde auch von der American Academy of Pediatrics23 befürwortet und von denjenigen unterstützt, die der Meinung waren, dass niemand eine Injektion an seinem Geburtstag möchte!24 Tatsächlich scheint es, dass die intramuskuläre Behandlung im Vereinigten Königreich und in Nordamerika nur deshalb zur Norm wurde, weil kein kommerzielles Unternehmen ein orales Produkt zur Verfügung stellte. Studien haben nun jedoch gezeigt, dass eine einzige orale Dosis von 1 mg des Standardpräparats bei der Geburt zwar ausreicht, um einen symptomatischen Mangel in den ersten zwei Lebenswochen zu verhindern, dass sie aber nur wenig dazu beiträgt, die Häufigkeit späterer Vitamin-K-Mangel-Blutungen zu verringern (Abb. 2). Späte Blutungen werden durch drei Gaben von 1 mg reduziert, treten aber selbst bei einigen Säuglingen ohne Lebererkrankung noch auf. Vier gut verteilte Dosen beseitigten in der vorliegenden Studie alle Mangelsymptome bei gesunden Säuglingen, reichten aber bei Säuglingen mit unerkannter Lebererkrankung nicht aus. Eine wöchentliche Dosis scheint einen vollständigen Schutz zu bieten.30 Die relative Wirksamkeit der verschiedenen Maßnahmen kann nur mit begrenzter Genauigkeit beurteilt werden, da ein später symptomatischer Mangel nur bei gestillten Säuglingen auftritt und der Anteil der so gestillten Säuglinge nicht in allen Studien gleich war.
Inzidenz von Blutungen bei spätem Vitamin-K-Mangel in verschiedenen Bevölkerungsstudien, unter Ausschluss von Fällen, in denen Blutungen auftraten, weil kein prophylaktisches Vitamin K verabreicht wurde, wie empfohlen, mit 95 % CI. In allen Studien wurde Konakion verwendet, außer in der Schweizer Studie von 1995, in der Konakion MM verwendet wurde, und in der aktuellen Studie, in der Orakay verwendet wurde. Eine kleine, aber schlecht definierte Minderheit „kranker“ Säuglinge erhielt in allen Studien zur oralen Multidosis-Prophylaxe eine intramuskuläre Prophylaxe.
Die Verabreichung einer bescheidenen oralen Dosis in regelmäßigen Abständen scheint wirksamer zu sein als die Verabreichung von nur einer oder zwei großen Dosen vor der Entlassung – eine Beobachtung, die mit der Vermutung übereinstimmt, dass die intramuskuläre Prophylaxe funktionieren könnte, und zwar nicht, weil sie die schlechte Aufnahme durch den Darm umgeht (ein Problem, das das neue mizellare Produkt beheben soll), sondern weil sie ein langsam freigesetztes „Depot“ von Vitamin K im Muskelgewebe bildet.32 Zwei orale Dosen von 2 mg des neuen mizellaren Produkts reichen sicherlich nicht aus, um das Risiko eines späten symptomatischen Mangels zu beseitigen,3133 obwohl weitere Dosen nach der Entlassung dies erreichen können.34 Da dieses Produkt jedoch besser absorbiert wird, wenn es durch den Mund eingenommen wird,35 erzeugt eine 2-mg-Dosis eine vorübergehende Serumspitzenkonzentration, die derjenigen der 1-mg-Injektion ähnelt und etwa das Hundertfache der Plasmakonzentration eines Erwachsenen mit ausreichender Vitamin-K-Versorgung beträgt.36 Richtlinien, die vorschreiben, dass jede Dosis von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden muss, haben sich in der Praxis nicht immer bewährt,313738 aber die Übertragung der Verantwortung auf die Eltern hat in der vorliegenden Studie gut funktioniert. Auch wenn die Mütter möglicherweise die Konsequenz übertrieben haben, mit der sie die weiteren oralen Dosen wie empfohlen verabreichten, waren die einzigen gesunden Säuglinge, bei denen die gegenwärtige regionale Politik versagte, die beiden Säuglinge, bei denen das Gesundheitspersonal und nicht die Eltern die lokalen Richtlinien nicht befolgten.
Ein kleiner täglicher Zusatz hat seine Reize und würde das nachahmen, was bei Säuglingen mit Flaschennahrung geschieht (da alle Milchprodukte künstlich angereichert sind). Ein später symptomatischer Vitamin-K-Mangel wird bei diesen Säuglingen nicht beobachtet, und es gibt keine Hinweise darauf, dass sie ein erhöhtes Risiko für Krebs im Kindesalter haben.39 Leider ist derzeit im Vereinigten Königreich keine niedrig dosierte Formulierung erhältlich. In den Niederlanden hat sich die tägliche Prophylaxe bewährt,31 aber die Dosis von 25 μg scheint für einige Säuglinge mit okkulter Lebererkrankung nicht auszureichen (Abb. 2).40 Die orale Prophylaxe läuft Gefahr, in Misskredit zu geraten41 , nur weil die Dosis und vor allem die Dosierungshäufigkeit noch nicht optimiert worden sind. Die mütterliche Prophylaxe während der Stillzeit stellt eine alternative, etwas komplexere Strategie dar.42-44
Wenn es ein echtes Engagement für die Prävention von Vitamin-K-Mangel-Blutungen geben soll und den Familien eine echte Wahlmöglichkeit geboten werden soll, müssen die Krankenhäuser eine dauerhafte orale Prophylaxe zur Verfügung stellen, die ebenso wie die intramuskuläre Prophylaxe kostenlos sein sollte.