Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licensee Herbert Publications Ltd.

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Einführung

Neue Fortschritte in der Mikrobiologie, der Infektiologie und anderen Wissenschaften führen zu der Einsicht, dass unsere Ansichten über die biologische Bedeutung der Interaktion zwischen infektiösen Mikroorganismen und anfälligen Wirtsarten revidiert werden sollten. Gewöhnlich betrachten wir Mikroben als unsere Feinde, was nur natürlich ist, da sie Krankheiten verursachen, von denen einige tödlich sind. Dies wird oft als Kampf ums Dasein im Sinne von Darwins Evolutionstheorie angesehen.

Doch zunächst sprach Darwin vom „Kampf ums Dasein“ im übertragenen Sinne und meinte damit nicht, dass sich die Konkurrenten gegenseitig direkten Schaden zufügen. Er sprach davon, dass Organismen evolutionäre Neuerungen erwerben, die es ihnen ermöglichen, der Konkurrenz zu entgehen und eine freie ökologische Nische zu besetzen (wenn wir den modernen Begriff verwenden dürfen).

Zweitens können Mikroorganismen keineswegs als Konkurrenten von Metazoen bezeichnet werden, da ihre Bedürfnisse zu unterschiedlich sind.

Drittens, und das ist das Wichtigste, haben Mikroorganismen keinen biologischen Grund für Pathogenität: Sie leben von Nährstoffen, die im Wirtskörper enthalten sind, aber sie sterben, wenn der Wirt an einer Krankheit stirbt. Pathogenität vermindert also sogar die Fitness der Mikroorganismen und kann keine evolutionär bedingte Eigenschaft sein.

Die Unterteilung der Mikroflora in „normal“ und „pathogen“ beruht auf keinem objektiven Kriterium. Nicht nur „pathogene“, sondern auch „normale“ Mikroorganismen können Pathogenität aufweisen, was sowohl im vergangenen Jahrhundert als auch in der Gegenwart immer wieder festgestellt wurde.

Gleichzeitig ist die gesunde Übertragung für „normale“ Mikroorganismen charakteristischer als die Pathogenität. Darüber hinaus werden immer häufiger gesunde Träger von infektiösen pathogenen Bakterien gefunden. Einigen Autoren zufolge ist die gesunde oder asymptomatische Übertragung von ansteckenden Mikroorganismen häufiger als Infektionskrankheiten. Das Konzept der aktiven Suszeptibilität besagt, dass gerade die gesunde Übertragung die normale Beziehung zwischen infektiösen Mikroorganismen und empfänglichen Arten ist. So leben beispielsweise in Indien Tausende von gesunden Trägern des Cholera-Erregers unbeschadet. Gesunde Träger der Erreger von Tuberkulose, Typhus, Gonorrhoe, Syphilis und Pest sind ebenfalls keine Seltenheit. Im Allgemeinen ist die Pathogenität eher die Ausnahme als die Regel. Daher kann die Pathogenität weder als Kriterium für die Klassifizierung von Mikroorganismen dienen, noch kann sie eine vorteilhafte Eigenschaft sein, die sie im Laufe der Evolution entwickelt haben. Die Infektiosität ist in diesem Fall ein strengeres Klassifizierungskriterium, da die Infektiosität im Gegensatz zur Pathogenität durch artspezifische Merkmale sowohl der Mikroorganismen als auch der empfänglichen Arten bestimmt wird.

Chronische Infektionen und Infektiosität
Chronische Infektionen sind ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit. Die Schwierigkeit, sie zu bekämpfen, wäre leichter zu verstehen, wenn Mikroorganismen aus chronischen Herden eine hohe Antibiotikaresistenz aufweisen würden oder wenn bei Patienten mit chronischen Infektionen immer eine Immunschwäche festgestellt worden wäre. Es gibt jedoch viele Fälle von chronischen Infektionen, bei denen die Erreger empfindlich auf Antibiotika reagieren und das Immunsystem normal ist.

Es stimmt, dass antibiotikaresistente Bakterien auch häufig in chronischen Infektionsherden gefunden wurden; außerdem ist die schützende Wirkung von Biofilmen, die für chronische Infektionen charakteristisch sind, wohl bekannt. Dies könnte erklären, warum chronische Infektionen schwer zu behandeln sind, aber nicht, warum sich ihre primären Herde im Wirtskörper bilden. Einige Infektionskrankheiten (Syphilis, Frambesie, Pinta-Krankheit, Ozon, Rhinosklerom, Lepra, Tuberkulose, Mykobakteriosen usw.) sind von Natur aus chronisch, d. h., sie sind bei allen Patienten von Anfang an chronisch, unabhängig von der Resistenz ihrer Erreger gegen antimikrobielle Mittel.

Wahrscheinlich werden die Ursachen chronischer Infektionen und ihrer Therapieresistenz klarer, wenn wir versuchen, die Bildung ihrer Herde mit der primären Ursache der Infektiosität im Sinne des Konzepts der aktiven Empfänglichkeit in Beziehung zu setzen.

Bei Infektionen, deren Erreger nicht ansteckend sind, d.h., nicht von Mensch zu Mensch übertragen werden (z. B. Tetanus, Botulismus und Gasbrand), nie eine chronische Form annehmen. Mit anderen Worten: Nur ansteckende Mikroorganismen verursachen chronische Infektionen. Die normale Mikroflora ist am ansteckendsten: Alle Vertreter einer bestimmten Spezies sind kurz nach der Geburt mit ihr infiziert, weil sie für den Wirt ständig notwendig ist.

Daher scheint die Bestimmung der Ursache der Ansteckungsfähigkeit für das Verständnis chronischer Infektionen von entscheidender Bedeutung zu sein.

Von besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang natürliche Herde chronischer Infektionen, die von der infektiösen normalen Mikroflora im gesunden menschlichen und tierischen Körper gebildet werden. Offensichtlich ist die normale Mikroflora infektiös und ansteckend und persistiert chronisch im Wirtskörper, weil sie für den Wirt notwendig ist: „normale“ Mikroorganismen sind an der Nahrungsverdauung beteiligt, einschließlich der Spaltung von Proteinen und Kohlenhydraten, sowie an der Aufnahme von Nährstoffen und der Synthese von Vitaminen. Die normale Mikroflora stimuliert die Immunität, indem sie ihre Schutzwirkung gegen pathogene Bakterien ausrichtet. Sie unterdrückt auch direkt die Vermehrung einiger pathogener Mikroorganismen. Gerade diese nützlichen Mikroorganismen bilden natürliche Herde chronischer nicht-pathogener Infektionen. Diese und andere nützliche Funktionen machen es notwendig, dass der Wirtskörper chronisch mit der normalen Mikroflora infiziert ist.

Es ist also nicht so, dass „Mikroben uns infizieren“, sondern dass wir uns gleich nach der Geburt mit unserer normalen Mikroflora „infizieren“, was ich als aktive Anfälligkeit bezeichne. Ihre Ansteckungsfähigkeit ist unsere Notwendigkeit. Die Ansteckungsfähigkeit und Infektiosität von Mikroorganismen ist also im Wesentlichen die Fähigkeit des Wirtskörpers, die von ihm benötigte Mikroflora anzuziehen, und nicht eine Eigenschaft der Mikroorganismen selbst.

Die Ansteckungsfähigkeit von Prionen ist ein indirekter, aber wichtiger Beweis für eine aktive Rolle des Wirtskörpers bei der Infektion. Während allgemein angenommen wird, dass pathogene Mikroorganismen in den Wirtskörper eindringen, um „um das Leben zu kämpfen“, was ihre Infektiosität und Ansteckungsfähigkeit erklären könnte, sind Prionen keine Organismen, und diese Erklärung der Ansteckungsfähigkeit ist auf sie nicht anwendbar. Prionen sind lediglich Eiweißmoleküle, deren „Fitness“ eher in der Funktionsfähigkeit als in der Anpassung an das Überleben besteht. Die Infektiosität von Prionen und die Anfälligkeit für sie lassen sich nur durch die aktive Beteiligung von Prionen am Stoffwechsel des Wirts auf dessen eigene „Initiative“ erklären. Pathologische Prionen (PrPsc) sind Isoformen normaler intrazellulärer Proteinprionen (PrPc), d. h. PrPsc und PrPc sind einander sehr ähnlich. Daher bezieht ein Makroorganismus pathologische Prionen zusammen mit normalen Prionen aktiv in seinen Stoffwechsel ein.

Das Problem der Ansteckungsfähigkeit bringt eine wichtige Frage mit sich: Was ist der grundlegende Unterschied zwischen einer „normalen“ Mikroflora und „pathogenen“ Mikroorganismen? Offensichtlich gibt es keinen wesentlichen Unterschied zwischen ihnen: Beide sind infektiös, und beide können Erreger von Infektionskrankheiten sein oder auch nur in einem gesunden Träger persistieren. Chronische Infektionen und Epidemien sind ebenfalls charakteristisch sowohl für „normale“ als auch für „pathogene“ infektiöse Mikroflora. Die größte „Epidemie“, die niemals enden wird, wird von der normalen Mikroflora verursacht. Da die Chronifizierung der Infektion mit der „normalen“ Mikroflora aus ihrer ständigen Notwendigkeit für den Wirt resultiert, ist es angesichts der wesentlichen Ähnlichkeit zwischen der normalen und der pathogenen Mikroflora denkbar, dass sich auch chronische pathogene Infektionsherde bilden, weil der Wirt sie braucht.

Diese Annahme mag auf den ersten Blick absurd erscheinen. Welchen Nutzen könnte man von krankmachenden Mikroben erwarten? Doch erstens verursachen auch „normale“ Mikroorganismen manchmal Krankheiten; zweitens verursachen „pathogene“ Mikroorganismen nicht immer Krankheiten und können für einen gesunden Träger nützlich sein. In der Tat gibt es immer mehr Beweise dafür, dass viele infektiöse, ansteckende „pathogene“ Mikroorganismen unter den Bedingungen eines gesunden oder asymptomatischen Trägers nützlich sind.

Es wird angenommen, dass endogene Retroviren in der evolutionären Vergangenheit häufige exogene Viren waren, die bei empfänglichen Arten oft Krankheitsausbrüche verursachten. Heute machen diese Viren, genauer gesagt ihre Gene, einen beachtlichen Teil des menschlichen, tierischen und pflanzlichen Genoms aus, wo sie als transponierbare Elemente dienen.

Es gibt Hinweise darauf, dass retrovirale Gene im Tabakgenom an der antiviralen Abwehr beteiligt sind. Der Verlust oder die Fehlfunktion einiger Gene endogener Retroviren, die in der Schafplazenta exprimiert werden, stört die Bildung der Plazenta und führt zu Fehlgeburten. Es ist zu beachten, dass nicht die Funktion, sondern die Fehlfunktion endogener Retrovirusgene zur Pathologie führt. Es wird angenommen, dass die Entstehung der plazentaren Säugetiere auf die Koevolution von Tieren und Retroviren zurückzuführen ist.

Mykobakterien, das lymphozytäre Choriomeningitis-Virus, Filarien und Schistosomen haben sich als Mittel zur Vorbeugung von Diabetes mellitus bei Inzuchtmäusen erwiesen. Extrakte aus Streptokokken und Klebsiellen, die zusammen mit dem vollständigen Adjuvans von Freund injiziert werden, haben eine ähnliche Schutzwirkung. Diese und ähnliche Daten haben zu der Hygienehypothese geführt, die das in letzter Zeit zunehmende Auftreten nicht-infektiöser (allergischer, autoimmuner und einiger anderer) somatischer Krankheiten mit der übermäßigen Anwendung von Hygienemaßnahmen in Verbindung bringt, die darauf abzielen, die Mikroorganismen in unserer unmittelbaren Umgebung fast vollständig auszurotten. Jüngste Studien zur Häufigkeit der Alzheimer-Krankheit haben schlüssige Beweise für dieses Konzept erbracht. Es hat sich gezeigt, dass die Abnahme der mikrobiellen Belastung mit der Zunahme der Alzheimer-Krankheit zusammenhängt.

Also können alle infektiösen und ansteckenden Mikroorganismen, „normale“ oder „pathogene“, sowohl nützlich als auch schädlich sein. Da mehrzellige Organismen aktiv für die normale Mikroflora empfänglich sind, weil ihre nützlichen Eigenschaften für den Wirt notwendig sind, obwohl dieselben Mikroorganismen Krankheiten verursachen können, sollten wir daraus schließen, dass chronische Herde von „pathogenen“ Mikroorganismen auch deshalb gebildet werden, weil der Wirt sie braucht. Es ist klar, dass ein Naturphänomen, das schädliche Aspekte aufweist, nicht bedeutet, dass es grundsätzlich schädlich ist. Es setzt sich immer mehr die Erkenntnis durch, dass die Existenz von Infektionskrankheiten nicht bedeutet, dass ansteckende Mikroorganismen dazu da sind, empfänglichen Arten Schaden zuzufügen. Ansteckende Mikroorganismen können unter verschiedenen Bedingungen entweder nützliche Funktionen im Wirtskörper erfüllen oder Krankheiten verursachen, wie es bei der normalen Mikroflora der Fall ist. Doch gerade die Notwendigkeit ihrer nützlichen Funktionen für den Wirt bestimmt die aktive Anfälligkeit für Mikroorganismen. Die Ansteckungsfähigkeit und nicht die Pathogenität ist eine artspezifische Eigenschaft sowohl der Mikroorganismen als auch der empfänglichen Wirtsarten. Die Tatsache, dass die Ansteckungsfähigkeit ein ständiger Bestandteil interspezifischer Beziehungen ist, deutet darauf hin, dass sie evolutionär und nicht zufällig entstanden ist, und legt nahe, dass sie sowohl für die Mikroorganismen als auch für den Wirt notwendig ist.

Die Ansteckungsfähigkeit ist eigentlich die Fähigkeit des Wirtskörpers, Mikroorganismen in seine lebenswichtigen Funktionen einzubeziehen (aktive Ansteckungsfähigkeit), und nicht eine Eigenschaft der Mikroorganismen. Es gibt jedoch auch eine passive Anfälligkeit, z. B. die bereits erwähnte Anfälligkeit des Menschen für Tetanus-, Botulismus- und Gasbrand-Erreger. Diese Mikroorganismen dringen zufällig in den menschlichen Körper ein, der für sie ein gutes Nährmedium zu sein scheint. Viele pathogene Bakterien wachsen auf Nährböden, die aus dem Gewebe von Tieren hergestellt wurden, bei denen sie unter natürlichen Bedingungen niemals Krankheiten verursachen. Zum Beispiel wachsen Cholera-Vibrios auf Rinderbrühe, aber Rinder erkranken nie an Cholera. Damit ein Wirt für Mikroorganismen empfänglich wird, ist eine gewisse Aktivität des Wirtskörpers erforderlich, d. h. die Ansteckungsfähigkeit eines Mikroorganismus ist eine direkte Folge der aktiven Empfänglichkeit des Wirts. Aus diesem Grund können nicht ansteckende Mikroorganismen den menschlichen Körper zufällig infizieren, aber keine chronischen Infektionen verursachen.

Es gibt offensichtliche Ausnahmen von dieser Regel. Zum Beispiel sind uropathogene Escherichia coli (UPEC), die manchmal chronische Harnwegsinfektionen verursachen, nicht ansteckend.

Dies lässt sich wie folgt erklären. Da die Ansteckungsfähigkeit in erster Linie für den Wirt notwendig ist und von diesem bestimmt wird, wird eine Infektion nur dann übertragen, wenn sich in der näheren Umgebung eine aktiv empfängliche Person befindet. Die aktive Anfälligkeit ist jedoch wahrscheinlich sowohl bei verschiedenen Arten als auch bei verschiedenen Individuen innerhalb einer Art unterschiedlich. Die interspezifische Variation äußert sich darin, dass verschiedene Arten eine normale Mikroflora mit unterschiedlicher Zusammensetzung haben. Die individuelle Variation kann darin bestehen, dass sich die Individuen im Grad ihrer aktiven Empfänglichkeit voneinander unterscheiden, wobei einige von ihnen praktisch unempfänglich für einen bestimmten Erreger sind: Selbst bei schweren Epidemien infizieren sich nicht alle Personen, die mit einem Patienten in engem Kontakt stehen. Die aktive Empfänglichkeit kann sich auch im Laufe der Ontogenese ändern. Es ist bekannt, dass Kinder unter einem Jahr, deren Immunsystem noch unreif ist, selten an Cholera erkranken. Diese Überlegungen legen nahe, dass eine bevölkerungsweite Erhöhung der aktiven Empfänglichkeit für bestimmte Mikroorganismen infolge veränderter Umweltbedingungen eine der Hauptvoraussetzungen für eine Epidemie ist.

Wir können davon ausgehen, dass eine aktive Empfänglichkeit für UPEC in den menschlichen Populationen zwar vorkommt, aber eher selten, weil dieser Mikroorganismus nur für einige Menschen mit spezifischen individuellen Merkmalen notwendig ist. Bei einigen von ihnen verursacht UPEC eine chronische Infektion. Da die Häufigkeit der UPEC-Empfänglichkeit in der Bevölkerung jedoch gering ist, wird die Krankheit kaum von Mensch zu Mensch übertragen, d.h. sie ist nicht ansteckend.

Zusammenfassend führen die obigen Überlegungen zu dem Verständnis, dass eine pathogene infektiöse Mikrobe sowohl ein „Feind“ als auch ein „Freund“ sein kann. Normalerweise erfüllen alle infektiösen Mikroorganismen nützliche Funktionen im Wirt, und deshalb sind sie überhaupt infektiös. Eine Störung dieser normalen, evolutionär bedingten Wechselwirkungen zwischen infektiösen Mikroorganismen und ihren Wirten führt zu Infektionskrankheiten.

Praktische Auswirkungen
Die Notwendigkeit chronischer Infektionsherde für den Wirtskörper ist also der wahrscheinliche Grund, warum die von ihnen verursachten Krankheiten so schwer zu heilen sind. Selbst wenn ein natürlicher chronischer Infektionsherd beseitigt wird, wird sich der Wirt erneut mit denselben Mikroorganismen „infizieren“, weil er sie weiterhin braucht. Ein Beispiel dafür sind keimfreie Tiere, die unter sterilen Bedingungen geboren und aufgezogen wurden und denen die normale Mikroflora fehlt. Werden diese Tiere in die normale Umgebung überführt, infizieren sie sich sofort mit den notwendigen Mikroorganismen. Es ist denkbar, dass dies auch bei der Behandlung chronischer Infektionen der Fall ist: Wenn eine antibakterielle Behandlung alle Mikroorganismen in einem Infektionsherd abtötet (was sie wahrscheinlich tut), wird der Patient bald wieder infiziert. Aus diesem Grund sind chronische Infektionen nicht heilbar. Da wir dies nicht wissen, betrachten wir dieses Versagen der Antiinfektionstherapie als Beweis dafür, dass es aus bestimmten Gründen keine Möglichkeit gibt, chronische Infektionen zu behandeln. Die obigen Überlegungen erlauben uns jedoch, andere Behandlungsansätze vorzuschlagen. Wie bereits erwähnt, glauben einige Forscher, dass endogene Retroviren in grauer Vorzeit häufige exogene Viren waren. Da Interaktionen mit ihnen häufig zum Ausbruch von Viruskrankheiten führten, nahm die Evolution den Weg, die notwendigen Gene dieser Viren in das Genom der mehrzelligen Wirte einzubauen; diese Gene werden heute als endogene retrovirale Gene bezeichnet. Was die Bakterien betrifft, so weisen viele menschliche Gene eine offensichtliche Ähnlichkeit mit bakteriellen Genen auf. Auf diese Weise hat die weise Natur „zwei Fliegen mit einer Klappe geschlagen“: Einerseits haben die anfälligen Arten das erhalten, was sie von den Viren und Bakterien brauchen; andererseits sind diese Arten die aktive Anfälligkeit für diese Mikroorganismen und damit die von ihnen verursachten Krankheiten losgeworden. Wenn es uns theoretisch gelänge, nach dem Vorbild der Natur bestimmte Gene von Mikroorganismen, die einen chronischen Infektionsherd bilden, in das Genom des Patienten zu integrieren, müsste die aktive Anfälligkeit für diese Infektion verschwinden, und der Infektionsherd könnte mit der üblichen Antibiotikabehandlung beseitigt werden. Bei der Behandlung chronischer Infektionen bei Mensch und Tier könnten wir sogar auf transgene Manipulationen verzichten. Der Körper braucht schließlich die Produkte bestimmter mikrobieller Gene und nicht die Gene selbst. Daher könnten diese Produkte isoliert und als Arzneimittel verwendet werden. Die Patentanmeldung für die neuartige Methode zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten wurde von der Weltorganisation für geistiges Eigentum veröffentlicht; die Methode ist jedoch noch nicht experimentell entwickelt worden.

Schlussfolgerungen

Die obigen Überlegungen könnten die Ursachen chronischer Infektionen erklären und neue Ansätze für ihre Behandlung aufzeigen, indem bestimmte mikrobielle Gene in das Genom des Patienten integriert oder die Produkte dieser Gene in den Körper eingebracht werden. Beim gegenwärtigen Stand der Medizin mit der weit verbreiteten Antibiotikaresistenz ist die Suche nach neuen Ansätzen zur Behandlung von Infektionskrankheiten eine wichtige Aufgabe. Der hier vorgeschlagene Ansatz wirft jedoch viele Fragen auf, die vor seiner praktischen Umsetzung beantwortet werden sollten. Welche nützlichen Funktionen haben die chronischen Herde der „pathogenen“ Mikroflora im Wirtskörper genau? Warum sind die Gene moderner exogener Pathogene im Gegensatz zu den Genen endogener Retroviren nicht in die Genome empfänglicher Arten übertragen worden? Welche Faktoren begünstigen die Umwandlung einer gesunden Übertragung in eine Infektionskrankheit? Welche mikrobiellen Gene sollten in das Wirtsgenom integriert werden, und zwar in das Genom welcher Zellen genau? Wie sollen wir das tun? Offensichtlich ist diese Liste unbeantworteter Fragen bei weitem nicht vollständig. Es besteht jedoch Grund zu der Annahme, dass eine koordinierte Forschung in den oben genannten Bereichen es uns letztendlich ermöglichen wird, Infektionsprozesse vernünftig zu handhaben, die einerseits für die empfänglichen Arten notwendig sind, andererseits aber auch Krankheiten verursachen, wenn sie außer Kontrolle geraten. Diese Arbeit wird zweifellos viel Mühe kosten und die Beteiligung von mehr als einem Forschungsteam erfordern. Ich hoffe, dass diese Arbeit ein Schritt auf dem Weg ist, potenzielle Teilnehmer für eine solche Zusammenarbeit zu finden, bei der wir sowohl grundlegende Erkenntnisse gewinnen als auch medizinische Anwendungen entwickeln können.

Konkurrierende Interessen

Der Autor erklärt, dass er keine konkurrierenden Interessen hat.

Danksagung

Ich danke Prof. V.M. Boev, Prof. A.I. Smolyagin und V.L. Ushakov für ihre Hilfe bei der Vorbereitung dieser Arbeit.

Publikationsgeschichte

Redakteure: Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, Indien.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, USA.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Saudi Arabien.
Received: 21-May-2014 Final Revised: 22-Jul-2014
Accepted: 25-Jul-2014 Published: 08-Aug-2014