Dexlansoprazol zur Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit
Die Hauptindikation für den Einsatz von Dexlansoprazol ist derzeit die gastroösophageale Refluxkrankheit in all ihren Formen, d. h. die nicht-erosive Refluxkrankheit (NERD) mit tagsüber auftretenden Symptomen und Schlafstörungen sowie die erosive Ösophagitis aller Schweregrade.d. h. nicht-erosive Refluxkrankheit (NERD) mit tagsüber oder nachts auftretenden Symptomen, die Schlafstörungen verursachen, und erosive Ösophagitis aller Schweregrade. Eine besonders intensive Behandlung, bei der die Magensäuresekretion unterdrückt wird, ist bei Patienten mit schwerer erosiver Ösophagitis (Grad C und D nach der Los-Angeles-Klassifikation, bei der zusammenwachsende Epithelerosionen einen beträchtlichen Teil oder den gesamten Ösophagusumfang betreffen) erforderlich. Die Heilung solch schwerer Läsionen erfordert eine starke unterdrückende Wirkung auf die Sekretion des sauren Magensaftes unter Verwendung fester therapeutischer Dosen in der Erhaltungstherapie, da die Inzidenz des Wiederauftretens der erosiven Ösophagitis bei dieser Form der GERD innerhalb von 6 Monaten 90 % übersteigt.
Es ist bekannt, dass einige GERD-Patienten (17-35 %), die mit Omeprazol oder anderen Protonenpumpeninhibitoren behandelt werden, weiterhin Symptome der Krankheit aufweisen. Studien zeigen, dass bis zu 35,4 % der Patienten und 34,8 % der Ärzte mit dem Ergebnis der Behandlung mit herkömmlichen PPIs nicht ganz zufrieden sind. Der Widerstand gegen eine hyposekretorische Behandlung kann durch eine Vielzahl von Faktoren bedingt sein. Einige davon sind arztbezogen (falsche Diagnose, unangemessene Medikamentendosis, unzureichend lange Behandlung), andere patientenbezogen (mangelnde Compliance, genotypische Unterschiede, die den Medikamentenstoffwechsel bestimmen) und wieder andere arzneimittelbedingt (Dauer der Aufrechterhaltung des pH-Werts im Magen über 4). Eine der Ursachen für die Unwirksamkeit von PPIs bei der Behandlung von GERD kann auch ein nicht-saurer Reflux oder ein nächtlicher Säuredurchbruch im Magen sein, der mit Schlafstörungen einhergeht. Ein weiteres Problem ist die Fehldiagnose, bei der GERD anstelle von funktionellem Sodbrennen, eosinophiler Ösophagitis, früher Achalasie der Kardia, Autoimmunerkrankungen oder gleichzeitig bestehenden psychischen Störungen diagnostiziert wird. Daher sollten neben der Überprüfung der Diagnose auch andere Optionen in Betracht gezogen werden, um die therapeutischen Ergebnisse zu verbessern, wie z. B. die Verlängerung der Therapie, die Erhöhung der Dosis oder die Substitution des Hemmstoffs durch einen anderen. Die neueste dieser Optionen ist Dexlansoprazol. Eine vergleichende Studie, die an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurde, um die Wirkung einer Einzeldosis von Dexlansoprazol 60 mg und Esomeprazol 40 mg auf den mittleren Magen-pH-Wert über 24 Stunden und den prozentualen Anteil der Zeit mit einem pH-Wert > 4 zu bestimmen, ergab die folgenden statistisch signifikanten Unterschiede: 4,3 vs. 3,7 (p = 0,003) bzw. 58% vs. 48% (p < 0,001).
Im Gegensatz zu Studien, in denen die Wirkung verschiedener bisher verwendeter PPIs auf die Salzsäureproduktion im Magen unter physiologischen Bedingungen bei gesunden Probanden verglichen wurde, gab es keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf ihre klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von GERD-Patienten, allerdings wurden in den letzten Jahren sehr günstige Ergebnisse für Dexlansoprazol veröffentlicht, die in gut konzipierten klinischen Studien erzielt wurden.
In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Dexlansoprazol bei GERD in Bezug auf das Abklingen der tagsüber und nachts auftretenden Symptome einschließlich Schlafstörungen, die Heilung von Schleimhautverletzungen bei erosiver Ösophagitis und die Aufrechterhaltung der Heilungswirkung bei erosiven Läsionen untersucht. In einer der Studien, an der Patienten mit der nicht-erosiven Form der Erkrankung teilnahmen, wurde das Sodbrennen innerhalb von 4 Wochen bei 50 % der Patienten, die Dexlansoprazol MR in einer Dosis von 60 mg erhielten, bei 55 % der Patienten, die mit der 30-mg-Dosis behandelt wurden, und bei 19 % der Patienten, die Placebo erhielten, beseitigt. Ein indirekter Vergleich von randomisierten Studien, in denen die Wirksamkeit von zwei Protonenpumpenhemmern in isomerer Form – Dexlansoprazol 60 und Esomeprazol 40 – bei der Beseitigung von Symptomen und der Heilung von Erosionen bei GERD-Patienten untersucht wurde, hat gezeigt, dass die beiden PPIs eine ähnliche Wirksamkeit bei der Heilung haben und dass Dexlansoprazol bei der Linderung von Symptomen bei NERD-Patienten wesentlich wirksamer ist. Aufgrund seiner einzigartigen pharmakodynamischen Eigenschaften bringt Dexlansoprazol erwartungsgemäß eine erhebliche Erleichterung für Patienten, die unter nächtlichem Sodbrennen und Schlafstörungen aufgrund von GERD leiden. In einer vierwöchigen Studie mit 947 Patienten, bei denen die nicht-erosive Form der GERD diagnostiziert wurde und die in Gruppen aufgeteilt wurden, die das Studienmedikament in einer Dosierung von 30 oder 60 mg oder ein Placebo erhielten, führte Dexlansoprazol 30 mg nach Einschätzung der Patienten zu einem statistisch signifikant höheren Prozentsatz an Tagen ohne Sodbrennen über 24 Stunden und an Nächten ohne Sodbrennen (54,9 % bzw. 80,8 %) als das Placebo (18,5 % bzw. 51,7 %). Bemerkenswert ist, dass die andere Studiendosis (60 mg) keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der 30-mg-Dosis erbrachte. An einer weiteren randomisierten multizentrischen Studie nahmen 305 Patienten mit nächtlichem Sodbrennen und GERD-bedingten Schlafstörungen teil. Die Patienten nahmen einmal täglich 30 mg Dexlansoprazol oder Placebo über einen Zeitraum von insgesamt 4 Wochen ein. Das Studienmedikament sorgte für einen statistisch signifikant höheren Prozentsatz von Nächten ohne Sodbrennen (73,1 %) als Placebo (35,7 %), und der Anteil der Patienten ohne Schlafstörungen nach der Therapie betrug jeweils 69,7 % gegenüber 47,9 % (p < 0,001) .
Die Heilung der refluxbedingten erosiven Ösophagitis wurde in zwei randomisierten, aktiven, kontrollierten Studien über 8 Wochen untersucht, die an insgesamt 4.092 Patienten mit endoskopisch bestätigter erosiver Ösophagitis nach der Los Angeles-Klassifikation durchgeführt wurden. Die Analyse zeigte, dass nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Dexlansoprazol 60 mg die Läsionen bei 92,3-93,1 % der Patienten abgeheilt waren, verglichen mit 86,1-91,5 % der Patienten, die 30 mg Lansoprazol erhielten, in der gesamten behandelten Gruppe. In der Untergruppe der Patienten mit mittelschwerer oder schwerer erosiver Ösophagitis (Grad C und D) waren die Prozentsätze wie folgt: 88,9 % der Patienten wurden mit dem Studienmedikament und 74,5 % mit Lansoprazol geheilt. Es muss betont werden, dass dieselbe klinische Stichprobe auch für die Untersuchung von Dexlansoprazol in einer Dosis von 90 mg verwendet wurde, ohne dass jedoch ein zusätzlicher Nutzen bestätigt wurde.
Die erosive Reflux-Ösophagitis ist durch eine hohe Neigung zum Wiederauftreten gekennzeichnet. Die Krankheit tritt in 89-90 % der Fälle innerhalb von 6-12 Monaten wieder auf. Bei Patienten mit Grad C und D reicht eine Verringerung der Dosis eines Protonenpumpenhemmers aus, um in bis zu 41 % der Fälle innerhalb von 6 Monaten ein Rezidiv zu verursachen. Infolgedessen wurde eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie an einer Gruppe von 445 Patienten durchgeführt, die eine Therapie der erosiven Ösophagitis erfolgreich abgeschlossen hatten, was durch einen endoskopischen Nachweis bestätigt wurde. Die Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung und die Linderung der Symptome wurden für Dexlansoprazol in Dosierungen von 30 und 60 mg im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von 6 Monaten bewertet. Die mit dem Arzneimittel in beiden Dosierungen erzielten Heilungsraten bei Refluxösophagitis betrugen 74,9 % bzw. 82,5 % und waren damit sowohl in der gesamten Studiengruppe als auch in der Untergruppe der Patienten mit schwerer Ösophagitis (Grad C und D) deutlich höher als bei Placebo (27,2 %). Der Prozentsatz für die Aufrechterhaltung der Linderung des Sodbrennens während der Studie war ebenfalls statistisch signifikant höher. Der Median des prozentualen Anteils der Tage ohne Sodbrennen über 24 Stunden betrug 96,1 %, 90,9 % und 28,6 % für die 30- und 60-mg-Dosen des Arzneimittels bzw. für das Placebo, und der Median des prozentualen Anteils der Nächte ohne Sodbrennen betrug 98,9 %, 96,2 % und 71,7 %. Bei der Erhaltungstherapie während der sechsmonatigen Studie gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Wirkung zwischen der 30- und der 60-mg-Dosis. Die Ergebnisse zeigen, dass Dexlansoprazol 60 mg über einen Zeitraum von 8 Wochen hohe (92 %) Heilungsraten bei erosiver Ösophagitis erzielt und Dexlansoprazol 30 mg die Heilung von Läsionen im Zusammenhang mit refluxbedingter erosiver Ösophagitis wirksam aufrechterhält.
Eine interessante multizentrische Einfachblindstudie wurde an einer Gruppe von 178 Patienten mit symptomatischer GERD durchgeführt, die zuvor erfolgreich mit einem zweimal täglich eingenommenen Protonenpumpenhemmer behandelt wurden. Die Studienpatienten erhielten 6 Wochen lang unter Blindversuchsbedingungen morgens Dexlansoprazol 30 mg und abends Placebo. Eine gute Kontrolle der Symptome war definiert als eine mittlere wöchentliche Anzahl von Sodbrennepisoden kleiner oder gleich 1. Nach der Umstellung der Behandlung von einem zweimal täglich eingenommenen PPI auf Dexlansoprazol 30 mg einmal täglich war das Sodbrennen bei 88 % der Patienten weiterhin gut unter Kontrolle.