Klinische Studien – Wirksamkeit
Um veröffentlichte Primärliteratur zu finden, die die ER-Formulierung bei bipolaren Störungen untersucht, führten wir eine Ovid-Medline-Suche durch. Unsere Suchbegriffe umfassten bipolare Störung, Manie, Depression, Divalproex mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, Divalproex mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, Divalproex und Schizophrenie. Wir haben keine Informationen einbezogen, die nicht in Form von Primärliteratur veröffentlicht wurden, d. h. alle bei Abbott Laboratories hinterlegten Daten, die nicht veröffentlicht wurden, sind nicht in dieser Übersicht enthalten. Unsere Suche ergab eine kleine Anzahl von klinischen Studien, die über die Verwendung von Divalproex mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bei bipolaren Störungen berichten. Bei drei dieser Studien handelt es sich um offene Studien mit einer Teilnehmerzahl zwischen 10 und 55 Patienten. Die anderen drei einbezogenen Datensätze wurden als „Leserbriefe“ veröffentlicht, wurden aber der Vollständigkeit halber in die Diskussion aufgenommen. Es wurde eine weitere Studie aufgenommen, die die Verwendung von Divalproex mit verlängerter Wirkstofffreisetzung zur Stabilisierung der Stimmung und zur Ergänzung von Antipsychotika bei Schizophrenie untersuchte.
Die erste besprochene Studie ist eine offene, siebentägige Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung psychiatrischer Patienten von DR auf ER untersucht (Horne und Cunanan 2003). Bei der Mehrheit der Teilnehmer wurde eine bipolare Störung oder eine schwere Depression diagnostiziert (36 % bzw. 27 %). Andere psychiatrische Diagnosen waren Schizophrenie und schizoaffektive Störung. Insgesamt wurden 55 Patienten in die Studie aufgenommen, 75 % ambulante Patienten und 25 % stationäre Patienten, die wegen akuter Symptome ins Krankenhaus eingewiesen wurden. Die Teilnehmer waren seit 2 Tagen bis >4 Jahren mit DR in Dosen von 500 bis 5.000 mg/Tag behandelt worden. Die Begleitmedikation wurde beschrieben und umfasste Wirkstoffe wie Antipsychotika, Antidepressiva und Anxiolytika.
Nach der Messung der Valproinsäurekonzentration im Plasma wurden die Studienteilnehmer auf ER in einer Dosis umgestellt, die ihrer täglichen Gesamtdosis von DR entsprach. Die anschließende therapeutische Arzneimittelüberwachung umfasste die Bestimmung der Valproinsäurekonzentrationen im Plasma, die 10 bis 12 Stunden nach der letzten Dosis an den Studientagen 3, 5 und 7 ermittelt wurden. Bei mehr als der Hälfte der Patienten in der Studie (58 %) kam es zu einem Anstieg der Valproinsäure-Plasmakonzentration bei der Umstellung von der DR auf die ER-Dosierungsform. In allen bis auf drei Fällen blieben die Plasmakonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs von 50-125 μg/ml. In zwei der Fälle stiegen die Plasmakonzentrationen nach der Einführung der ER-Dosierungsform ohne Anzeichen von Toxizität an und kehrten nach einer Dosisreduzierung auf Werte im therapeutischen Bereich zurück. Im dritten Fall sank der Valproinsäure-Serumspiegel des Patienten unter die untere Grenze des Normalwerts, stieg aber nach der Dosistitration wieder an.
Die Wirksamkeit wurde anhand der Positiv-Negativ-Syndrom-Skala (PANSS) zu Beginn und am Ende der Studie bewertet. Bei der Analyse der gesamten Patientenpopulation wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des mittleren PANSS-Gesamtergebnisses, der positiven Subskala und der allgemeinen Psychopathologie-Subskala vom Ausgangswert bis zum Endpunkt beobachtet. Der durchschnittliche PANSS-Gesamtwert bei Studienbeginn lag bei 71,5 ± 21,4, mit einer durchschnittlichen Veränderung von -4,3 ± 11,1 bei Studienende. Obwohl eine statistische Veränderung festgestellt wurde, war die klinische Auswirkung der Verbesserung höchstwahrscheinlich gering.
Nebenwirkungen wurden mit der Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale bewertet. Die Patienten berichteten über einen Rückgang der Anzahl und des Schweregrads der unerwünschten Wirkungen am Endpunkt der Studie. Nach Beendigung der Studie entschieden sich 54 der 55 Teilnehmer für die Fortsetzung der Behandlung mit der ER-Formulierung.
Die statistische Aussagekraft wurde im Studiendesign nicht erörtert. Dieses Merkmal des Studiendesigns ist weniger problematisch, wenn es um Ergebnismessungen geht, bei denen eine statistische Verbesserung beobachtet wird. Insgesamt war die Umstellung von DR auf ER in dieser stationären und ambulanten psychiatrischen Population nicht mit einer Verschlechterung des mentalen Status verbunden. Darüber hinaus wurde bei der ER-Dosierung eine Verringerung sowohl der Häufigkeit als auch des Schweregrads unerwünschter Wirkungen festgestellt, was höchstwahrscheinlich auf niedrigere Spitzenkonzentrationen zurückzuführen ist.
Eine zweite veröffentlichte offene Studie untersuchte die Umstellung von DR auf ER bei zehn Probanden über einen Zeitraum von vier Wochen (Stoner et al. 2004). Die Probanden kamen für die Studie in Frage, wenn sie mindestens 8 Wochen lang DR eingenommen hatten und in den zwei Wochen vor Beginn der Studie als „stabil“ eingestuft wurden. Die Probanden mussten außerdem zwei „leichte“ unerwünschte Ereignisse oder ein „mittelschweres“ unerwünschtes Ereignis aufweisen, das als mögliche Nebenwirkung von DR angesehen wurde. Alle Probanden nahmen DR wegen stimmungs- oder verhaltensbezogener Symptome ein, wobei bei den meisten eine Schizophrenie, bipolare Störung oder eine schizoaffektive Störung vom bipolaren Typ diagnostiziert wurde. Zusätzlich hatten acht Probanden eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch.
Sieben der zehn Probanden wurden auf einer gleichen Milligramm-pro-Milligramm-Basis umgestellt, während die anderen drei eine Dosissteigerung von 250 mg auf 500 mg erhielten, da zum Zeitpunkt der Studie nur 500 mg ER-Tabletten verfügbar waren. Die mittlere DR-Dosis zu Studienbeginn betrug 2.475 ± 1.010 mg/Tag, während die mittlere ER-Dosis am Endpunkt der Studie mit 2.550 ± 985 mg/Tag etwas höher lag. Die Studiengruppe umfasste sechs Männer und vier Frauen mit einem Durchschnittsalter von 39,4 Jahren und einer durchschnittlichen Dauer der psychischen Erkrankung von 21,4 Jahren. Bei den Probanden wurde in erster Linie eine Schizophrenie (n = 4), eine bipolare Störung (n = 2) und eine schizoaffektive Störung (n = 2) diagnostiziert. Acht Probanden hatten eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch.
Das primäre Ergebnismaß in dieser Studie war die 18-teilige Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), die ausgewählt wurde, um Veränderungen bei psychiatrischen, verhaltens- oder stimmungsbezogenen Symptomen zu ermitteln. Die BPRS wurde zu Beginn der Studie und anschließend an den Tagen 7, 14, 21 und 28 ausgefüllt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Probanden psychiatrisch und stimmungsmäßig stabil blieben. Von besonderem Interesse ist, dass keine signifikanten Veränderungen bei den wöchentlichen BPRS-Werten festgestellt werden konnten, obwohl sich die Durchschnittswerte vom Ausgangswert (29,10 ± 6,28) bis zum Endpunkt (26,5 ± 7,14, p = 0,208) verbessert haben. Keine der einzelnen BPRS-Positionen wies eine statistisch signifikante Veränderung auf, jedoch deutete ein Trend auf einen Rückgang der somatischen Beschwerden hin (p = 0,057).
Elfen Stunden nach der Valproinsäure-Dosierung wurden die Serumkonzentrationen an den Tagen 14 und 28 erhoben. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Valproinsäure-Serumkonzentrationen zu Beginn der Behandlung (90,5 ± 29,11 μg/ml) und den Valproinsäure-Serumkonzentrationen 11 Stunden nach der ER-Dosis an Tag 28 (95,50 ± 13,68; p = 0,493) festgestellt. Zu den zusätzlichen Überwachungsparametern gehörten die Bewertung von Gewichtsveränderungen sowie die Erhebung von Hämatologie-, Nieren-, Leber-, Elektrolyt-, Lipid- und Glukosewerten bei Studienbeginn und am Endpunkt der Studie. Zwischen dem Ausgangswert und dem Endpunkt der Studie wurden keine signifikanten Gewichtsveränderungen festgestellt. Die Überwachung der Serumchemie ergab eine statistisch signifikante Abnahme des LDL-Cholesterins und des Kaliums, obwohl der Rückgang des Kaliums klinisch nicht signifikant war. Im Verlauf der Studie wurden keine signifikanten Veränderungen der Thrombozytenzahl beobachtet. Die Verträglichkeit und die Bewertung der unerwünschten Ereignisse wurden mit dem Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects (SAFTEE) zu Studienbeginn und an den Tagen 7, 14, 21 und 28 gemessen. Die SAFTEE-Ergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verringerung der Beschwerden in Bezug auf Sedierung, Magen- und Unterleibsbeschwerden sowie Tremor vom Ausgangswert bis zum Endpunkt der Studie. Diese Studie war durch eine kleine Stichprobengröße und die Einbeziehung nur stabiler Patienten begrenzt, so dass die klinische Anwendung der ER-Ergebnisse auf die Akutphase der Behandlung nicht möglich war. Außerdem wiesen die Studienteilnehmer eine breite Streuung der Achse-I-Diagnosen auf, die nicht auf bipolare Störungen beschränkt waren. Trotz dieser Einschränkungen liefert diese Studie einen gewissen Beweis dafür, dass ER anstelle von DR zur Aufrechterhaltung der psychiatrischen Stabilität eingesetzt werden kann.
Eine dritte offene, sechstägige Studie wurde konzipiert, um die Umstellung stabiler bipolarer I oder II oder schizoaffektiver Patienten (n = 12) von der DR auf die ER-Formulierung zu vergleichen (Centorrino et al 2003). Zu Beginn der Studie mussten die Probanden Valproinsäure-Serumspiegel im therapeutischen Bereich von 50-120 μg/ml aufweisen und mindestens vier Wochen vor Studienbeginn eine stabile Medikation erhalten haben.
Die Teilnehmer wurden auf ER umgestellt mit dem Ziel, die Valproinsäure-Serumkonzentrationen stabil zu halten. Da die ER-Formulierung zum Zeitpunkt der Studie nur in der 500-mg-Tablettenform erhältlich war, wurden die Dosen auf die nächsten 500 mg/Tag gerundet. Die Valproinsäure-Serumspiegel wurden zu Studienbeginn, an Tag 7, in Woche 6 und eine Woche nach einer Medikamentenanpassung erhoben. In dieser Patientenkohorte wurde beobachtet, dass die ER-Dosen um 20,7 % höher sein mussten als die vorherigen DR-Dosen, um die Serumvalproinsäurespiegel aufrechtzuerhalten, ein Ergebnis, das mit der Packungsbeilage für ER übereinstimmt.
Zahlreiche Wirksamkeitsmessungen wurden bei Studienbeginn und danach wöchentlich durchgeführt, darunter die Young Mania Rating Scale (YMRS), die 17-teilige Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D 17), der klinische Gesamteindruck des Schweregrads (CGI-S) und der Verbesserung (CGI-I), die Global Assessment of Functioning Scale (GAF) und die 17-teilige Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Der mittlere Ausgangswert der YMRS lag bei 3,00 ± 3,86 und erhöhte sich am Endpunkt auf 3,42 ± 2,53. Der mittlere HAM-D 17-Score lag zu Beginn der Studie bei 11,2 ± 9,3 und verbesserte sich am Endpunkt auf 7,67 ± 6,97. Der mittlere CGI-Score für den Schweregrad lag zu Beginn der Studie bei 2,58 ± 0,79 und am Endpunkt bei 2,75 ± 0,65. Der mittlere GAF-Score lag zu Beginn bei 68,3 ± 6,2 und verbesserte sich am Endpunkt geringfügig auf 69,2 ± 6,0. Der mittlere BPRS-Score lag bei Studienbeginn bei 39,8 ± 10,2 und am Endpunkt bei 37,8 ± 7,82. Keine der beobachteten Veränderungen wurde im Hinblick auf die psychiatrische Stabilität als signifikant eingestuft.
Die Verträglichkeit wurde anhand der UKU-Nebenwirkungs-Ratingskala für unerwünschte Wirkungen bewertet. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sowohl bei Studienbeginn als auch am Endpunkt waren Konzentrationsstörungen, Müdigkeit, Depressionen und verminderter Speichelfluss. Das einzige statistisch signifikante unerwünschte Ereignis, das bei der ER-Dosierungsform im Vergleich zur DR häufiger auftrat, war eine Zunahme der Polyurie-Polydipsie. Alle Teilnehmer entschieden sich nach Abschluss der Studie für eine Fortsetzung der Behandlung mit der ER-Dosierungsform. Auch diese Studie war nicht frei von Einschränkungen, insbesondere die geringe Stichprobengröße und die Einbeziehung nur stabiler Patienten.
Drei kleine Studien, die als „Letter to the Editors“ veröffentlicht wurden, sind nützlich, um über die Umstellung von DR- auf ER-Dosierungsformulierungen bei ambulanten psychiatrischen Patienten zu berichten (Longo 2005; Minirth und Veal 2005; Jackson et al 2006). Bei der ersten dieser Studien handelte es sich um eine kleine, 12-wöchige, offene Pilotstudie, in der ambulante Patienten mit der Diagnose einer bipolaren Störung I oder II oder einer schizoaffektiven Störung untersucht wurden (Longo 2005). Die in dieser Studie beschriebenen Patienten wurden mit der DR-Formulierung behandelt, berichteten aber über damit verbundene unerwünschte Ereignisse. Die Dosisumstellung erfolgte gemäß der Packungsbeilage, die bei der Umstellung von DR auf ER eine Dosissteigerung von bis zu 20 % empfiehlt. Während des 12-wöchigen Beobachtungszeitraums durften keine weiteren Medikamentenwechsel vorgenommen werden. Die primären Ergebnismessungen waren die Clinical Global Impression Scale (CGI) und die Global Assessment of Functioning Scale (GAF).
Nach diesen Ergebnismessungen wurde bei 9 von 10 Patienten keine oder eine leichte Verbesserung der Symptome festgestellt, während 5 von 10 Patienten über Verbesserungen bei den unerwünschten Ereignissen berichteten. Die psychometrischen Ausgangswerte, die Dosierungsinformationen, die Dauer der vorherigen Behandlung und die Parameter der therapeutischen Arzneimittelüberwachung wurden erfasst, jedoch wurden keine der Werte berichtet. Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf, liefert jedoch einige Informationen über praktische Erfahrungen mit der Umstellung von Patienten.
Die zweite der „Letter to the Editor“-Publikationen beschrieb eine retrospektive Übersichtsarbeit, die sich auf die Bewertung von Wirksamkeit, Verträglichkeit und Auswirkungen auf die Therapietreue bei der Umstellung von Patienten von DR auf ER konzentrierte (Minirth und Veal 2005). Eingeschlossen wurden psychiatrische Patienten, einschließlich derjenigen, bei denen eine bipolare Störung des Typs I und II diagnostiziert wurde. Die Teilnehmer, die für die Aufnahme in die Studie in Frage kamen, mussten vor der Umstellung mindestens drei Monate lang DR eingenommen haben.
Die Patienten wurden am Tag der Umstellung von DR auf ER anhand der CGI-S-Skala und erneut bei der Nachuntersuchung bewertet. Zu den zusätzlichen sekundären Bewertungen, die zu Beginn und am Ende der Studie ausgewertet wurden, gehörten die Selbsteinschätzung der Symptome und die Überprüfung der Aufzeichnungen des Arztes über die Symptomatik der Patienten.
Die Studie wurde an einem einzigen Studienzentrum durchgeführt und umfasste die Aufzeichnungen von 32 Patienten. Die Dosis von Divalproex-Natrium DR reichte von 125 bis 1000 mg/Tag, und nach der Umstellung von Milligramm auf Milligramm wurden die Patienten weiterhin mit 500-2000 mg/Tag ER behandelt.
Dieser Bericht deutet zwar auf eine klinische Verbesserung hin, doch ist die Fähigkeit zur kritischen Bewertung der Studie durch das Fehlen von Daten zu den Ausgangs- und Endpunktwerten für die Ergebnismessungen eingeschränkt. Die Überwachung von Arzneimitteln, insbesondere der Valproinsäurespiegel im Serum, war im Studiendesign nicht vorgesehen und wurde nicht berichtet. Die Therapietreue, einer der sekundären Endpunkte, wurde von den Patienten selbst eingeschätzt und durch ein Telefoninterview mit den Gutachtern bewertet. Eine statistische Analyse der gesammelten Daten wurde nicht durchgeführt.
Der dritte „Letter to the Editor“ beschrieb kurz die Umstellung von 52 Patienten, die auf DR stabilisiert waren und bis zu 24 Wochen lang auf die ER-Formulierung umgestellt wurden (Jackson et al. 2006). Zu den psychometrischen Bewertungsmaßstäben gehörten der HAM-D 21 (21-teilige Skala) und die YMRS. Unter Verwendung der statistischen Methode der Analyse wiederholter Messungen wurde sowohl beim HAM-D 21 als auch bei der YMRS eine statistisch signifikante Verbesserung vom Zeitpunkt der Umstellung bis zum Endpunkt der Studie festgestellt. Bei den Laborwerten der therapeutischen Arzneimittelüberwachung wurden keine signifikanten Veränderungen festgestellt, und insgesamt berichteten die Patienten über eine bessere Verträglichkeit der ER-Formulierung.
Die Verwendung von ER bei der Behandlung psychiatrischer Symptome ist nicht nur auf bipolare Störungen beschränkt. An einer 4-wöchigen, offenen Studie zur Umstellung von DR auf ER nahmen dreißig Patienten mit der Diagnose Schizophrenie teil (Citrome, Tremeau et al. 2004). Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten die Patienten mindestens vier Wochen lang eine stabile Dosis (1.000 bis 3.000 mg/Tag) von DR erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 mg (n = 12) von DR auf ER umgestellt, wenn die Ausgangsserumkonzentration von Valproat ⩾85 μg/ml betrug, und im Verhältnis 1:1,2 mg (n = 18) von DR auf ER, wenn die Ausgangsserumkonzentration von Valproat <85 μg/ml betrug. Die Dosierung musste in 500-mg-Schritten erfolgen, da die 250-mg-Tablette zum Zeitpunkt der Studie nicht verfügbar war. Der BPRS war der primäre Endpunkt, die Nebenwirkungen wurden mit der UKU Side Effect Rating Scale bewertet.
Siebenundzwanzig von 30 Patienten schlossen die 4-wöchige Studie ab. Der mittlere BPRS-Gesamtscore zu Studienbeginn lag bei 37,9 ± 9,2 (n = 30) und der mittlere BPRS-Endscore bei 35,7 ± 11,2 (n = 29), was eine signifikante mittlere Verringerung um 2,3 ± 5,4 Punkte ergab (p = 0,0322). Eine signifikante Verbesserung wurde für die 1:1-mg-Umstellungsgruppe festgestellt (p = 0,0561), jedoch nicht für die 1:1,2-mg-Gruppe (p = 0,2223). Die mittleren UKU-Scores zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung und sanken von einem Mittelwert von 8,8 ± 6,7 (n = 29) bei Studienbeginn auf 7,5 ± 5,8 (n = 28) bei Studienende, obwohl bei Patienten mit auswertbaren Ausgangs- und Endpunkt-Scores die mittlere Veränderung eine Verringerung um 2.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
Die mittlere DR-Dosis bei Studienbeginn betrug 1.592 mg ± 498 mg/Tag, was zu einer mittleren Valproat-Trogkonzentration (12 Stunden nach der Dosis) von 80,1 ± 20,4 μg/ml führte. Die ER-Dosierung am Endpunkt der Studie betrug 1.950 mg ± 592 mg/Tag, was eine mittlere Trogkonzentration (24 Stunden nach der Dosis) von 73,1 ± 24,2 μg/ml ergab. In der 1:1-mg-Umstellungsgruppe waren die Trogkonzentrationen am Endpunkt im Vergleich zum Ausgangswert signifikant niedriger (p = 0,0006), während der Unterschied zwischen Ausgangswert und Endwert in der 1:1,2-Umstellungsgruppe nicht signifikant war (p = 0,7102).
Die Umstellung von DR auf ER war nicht mit Berichten über psychiatrische Dekompensation verbunden. Obwohl sich die BPRS-Werte in der gesamten Gruppe verbesserten, sollte die geringe Verringerung nicht als wirksamer interpretiert werden, da diese Studie aufgrund des offenen Charakters, der geringen Stichprobengröße und der kurzen Dauer begrenzt ist und die tatsächliche Verbesserung nur eine Verringerung der BPRS-Gesamtwerte um 6 % war. Die Verbesserung der UKU-Werte steht im Einklang mit anderen Berichten über eine bessere Verträglichkeit der ER-Formulierung
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