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Mechanismen der Antibiotikaresistenz bei Bakterien

Die zahlreichen Mechanismen, die Bakterien zeigen, um sich vor Antibiotika zu schützen, können in vier Grundtypen eingeteilt werden (Abb. (Abb. 1).1). Die Antibiotikamodifikation ist der bekannteste: Die resistenten Bakterien behalten das gleiche empfindliche Ziel wie antibiotikaempfindliche Stämme, aber das Antibiotikum wird daran gehindert, es zu erreichen. Dies geschieht zum Beispiel mit β-Laktamasen – die β-Laktamase spaltet enzymatisch den viergliedrigen β-Laktamring und macht das Antibiotikum damit inaktiv. Es sind über 200 Arten von β-Laktamasen beschrieben worden (Tabelle). Die meisten β-Lactamasen wirken bis zu einem gewissen Grad sowohl gegen Penicilline als auch gegen Cephalosporine; andere sind spezifischer, nämlich Cephalosporinasen (z. B. das AmpC-Enzym, das in Enterobacter spp. vorkommt) oder Penicillinasen (z. B. die Penicillinase von Staphylococcus aureus). β-Laktamasen sind unter vielen Bakterienarten (sowohl Gram-positiv als auch Gram-negativ) weit verbreitet und zeigen einen unterschiedlichen Grad der Hemmung durch β-Laktamase-Inhibitoren, wie z. B. Clavulansäure.1

Einige antibiotikaresistente Bakterien schützen das Ziel der Antibiotikawirkung, indem sie das Antibiotikum am Eindringen in die Zelle hindern oder es schneller herauspumpen, als es hineinströmen kann (ähnlich wie eine Lenzpumpe in einem Boot). β-Lactam-Antibiotika in gramnegativen Bakterien erhalten Zugang zu der Zelle, die auf das Antibiotikum angewiesen ist, durch ein wassergefülltes hohles Membranprotein, das als Porin bekannt ist (Abb. 2.2). Im Falle von Imipenem-resistenten Pseudomonas aeruginosa führt das Fehlen des spezifischen D2-Porins zur Resistenz, da Imipenem nicht in die Zelle eindringen kann. Dieser Mechanismus ist auch bei einer geringen Resistenz gegen Fluorchinolone und Aminoglykoside zu beobachten. Erhöhter Efflux über eine energieaufwendige Transportpumpe ist ein anerkannter Mechanismus für die Resistenz gegen Tetracycline und wird von einer Vielzahl verwandter Gene, wie z. B. tet(A), kodiert, die sich in den Enterobacteriaceae verbreitet haben.2

Veränderungen am primären Wirkort können bedeuten, dass das Antibiotikum zwar in die Zelle eindringt und den Zielort erreicht, aber aufgrund struktureller Veränderungen des Moleküls nicht in der Lage ist, die Aktivität des Ziels zu hemmen. Enterokokken gelten als von Natur aus resistent gegen Cephalosporine, weil die für die Zellwandsynthese (Herstellung des Polymers Peptidoglykan) verantwortlichen Enzyme – die so genannten Penicillin-bindenden Proteine – eine geringe Affinität zu ihnen haben und daher nicht gehemmt werden. Die meisten Stämme von Streptococcus pneumoniae sind sowohl für Penicilline als auch für Cephalosporine sehr empfindlich, können jedoch DNA von anderen Bakterien erwerben, die das Enzym so verändert, dass sie eine geringe Affinität für Penicilline entwickeln und somit gegen eine Hemmung durch Penicilline resistent werden.3 Das veränderte Enzym synthetisiert immer noch Peptidoglykan, aber es hat jetzt eine andere Struktur.4 Mutanten von Streptococcus pyogenes, die gegen Penicillin resistent sind und veränderte Penicillin-Bindungsproteine exprimieren, können im Labor selektiert werden, aber sie wurden bei Patienten nicht beobachtet, möglicherweise weil die Zellwand das anti-phagozytäre M-Protein nicht mehr binden kann.

Der letzte Mechanismus, mit dem sich Bakterien vor Antibiotika schützen können, ist die Produktion eines alternativen Ziels (in der Regel ein Enzym), das gegen die Hemmung durch das Antibiotikum resistent ist, während es das ursprüngliche empfindliche Ziel weiterhin produziert. Auf diese Weise können die Bakterien trotz der Selektion überleben: Das alternative Enzym „umgeht“ die Wirkung des Antibiotikums. Das wohl bekannteste Beispiel für diesen Mechanismus ist das alternative Penicillin-Bindungsprotein (PBP2a), das zusätzlich zu den „normalen“ Penicillin-Bindungsproteinen von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) produziert wird. Das Protein wird durch das mecA-Gen kodiert, und da PBP2a durch Antibiotika wie Flucloxacillin nicht gehemmt wird, kann die Zelle weiterhin Peptidoglykan synthetisieren und verfügt somit über eine strukturell solide Zellwand.5 Das Auftreten von vancomycinresistenten Enterokokken im Jahr 1987 hat großes Interesse geweckt, da die betreffenden Gene auf S. aureus übertragen werden können und dies somit theoretisch zu einem vancomycinresistenten MRSA führen kann. Der Mechanismus stellt auch eine Variante des alternativen Target-Mechanismus der Resistenz dar.6 Bei Enterokokken, die empfindlich auf Vancomycin reagieren, ist das normale Target von Vancomycin ein Zellwandvorläufer, der ein Pentapeptid mit einem d-Alanin-d-Alanin-Terminus enthält, an den das Vancomycin bindet und so die weitere Zellwandsynthese verhindert. Wenn ein Enterokokkus jedoch den vanA-Gencluster erwirbt, kann er nun einen alternativen Zellwandvorläufer herstellen, der mit d-Alanin-d-Laktat endet, an das Vancomycin nicht bindet.