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Diskussion

Ein niedriger Vitamin-D-Status ist weltweit extrem verbreitet, wenn man den Grenzwert von <30-32 ng/ml anwendet. In den USA ist der Vitamin-D-Spiegel in den letzten Jahrzehnten gesunken, was auf weniger Aktivitäten im Freien bei der Arbeit und in der Freizeit, auf mehr Klimaanlagen in Wohnungen und Büros, auf Fernsehkonsum, Computernutzung und bewusste Vermeidung der Sonne (d. h. Verwendung von Sonnenschutzmitteln) zurückzuführen ist.20 Die Anreicherung von Milch und die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln haben die Lücke nicht geschlossen. Die zwischen 1988 und 1994 durchgeführten National Health and Nutrition Examination Surveys zeigten im Vergleich zu den zwischen 2001 und 2006 durchgeführten Erhebungen einen durchschnittlichen Rückgang der altersspezifischen 25-OH D-Werte von 5-10 ng/ml bei kaukasischen Männern und 2-6 ng/ml bei kaukasischen Frauen. Andere rassische Gruppen wiesen selbst in den Referenzjahrzehnten typischerweise niedrigere Vitamin-D-Spiegel auf. Komorbiditäten, die aufgrund von Zivilisationskrankheiten oder der alternden Bevölkerung zunehmen, einschließlich diabetischer Nephropathie und Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels, können ebenfalls mit Vitamin-D-Mangel oder -Insuffizienz in Verbindung gebracht werden.21,22 Mehrere Agenturen und Leitfäden kategorisieren inzwischen 25-OH D-Serumspiegel <10,0 ng/ml als sehr mangelhaft mit beeinträchtigter Knochenmineralisierung (Rachitis/Osteomalazie), <20 ng/ml als Mangel, 20-29 ng/ml als Insuffizienz und über 30 ng/ml Vitamin D als normale Serumspiegel. Das Institute of Medicine hat vor kurzem die empfohlenen Tagesdosen für Vitamin D überarbeitet, um den Serumspiegel von 25-OH D bei oder über 50 nM (20 ng/mL) zu halten, um die Knochendichte und die Kalziumabsorption aufrechtzuerhalten und das Risiko von Osteomalazie und Rachitis zu minimieren.23 Da jedoch eine Vitamin-D-Insuffizienz mit einer Reihe negativer gesundheitlicher Auswirkungen verbunden zu sein scheint, plädieren Wissenschaftler und Angehörige der Gesundheitsberufe für eine Erhöhung des Vitamin-D-Status auf über 75 nM (30 ng/mL) 25-OH D.24 Darüber hinaus wurde in einer großen Kohortenstudie gezeigt, dass der Zusammenhang zwischen den 25-OH D-Serumspiegeln und der Gesamtmortalität ein nichtlinearer, inverser Zusammenhang ist, wobei das Risiko bei 25-OH D-Konzentrationen von <75 nM (30 ng/mL) leicht ansteigt und bei Personen mit Vitamin-D-Mangel am stärksten erhöht ist.25 In dieser Serie lag der mittlere 25-OH D-Spiegel bei viel mehr PSC-Patienten unter diesem Wert (Abbildung 1).

Vitamin D ist der wichtigste Regulator des systemischen Kalziumspiegels sowie des Kalziumspiegels im Serum und Kammerwasser. Der Serumspiegel von Vitamin D ist negativ (P<0,01) mit der Nebenschilddrüse (PTH) korreliert. Es gibt ein stabiles Plateau für die Serum-PTH-Spiegel, solange die Serum-25-OH-D-Spiegel über 31 ng/ml bleiben, sie steigen jedoch an, wenn die 25-OH-D-Spiegel unter 31 ng/ml fallen.26 Historische Beobachtungen deuten auch darauf hin, dass die PSC mit PTH-Störungen verbunden sein kann.27,28 Es wurde experimentell nachgewiesen, dass eine Störung der Kalziumhomöostase in der Linse über verschiedene Mechanismen eine Linsentrübung hervorruft, darunter die Aggregation von Linsenproteinen, eine verstärkte Migration von Linsenepithelzellen (LECs) in die hintere Kapsel, eine abnorme Differenzierung von LECs in Fibrozyten, eine Entkopplung der Linsenfaser-Gap-Junction und ein Aktivitätsverlust von Kalziumkanälen.29,30 Paradoxerweise wurden sowohl eine Hypokalzämie als auch eine Hyperkalzämie in Verbindung mit experimentellen Kataraktmodellen und bei anderen Formen der Katarakt beim Menschen beobachtet.31 Es ist möglich, dass die ursächlichen Faktoren für PSC-Katarakte in ein bimodales Verteilungsmuster für den Vitamin-D-Spiegel fallen, bei dem sich eine Klasse von PSC-Katarakten bei Personen mit 25-OH D-Spiegeln über 28-32 ng/ml und die andere bei Personen mit niedrigeren Spiegeln entwickelt. Die Gruppe mit Werten unter 28-32 ng/ml hat möglicherweise keine anderen bekannten Risikofaktoren für PCS außer einer systemischen Hypokalzämie/einem niedrigen Kalziumspiegel im Kammerwasser. Die Gruppe mit Werten über ∼30 ng/ml kann bekannte Risikofaktoren aufweisen, wie z. B. systemische Steroidbelastung, Verwendung von Kalziumpräparaten oder Bedarf an Osteoporosemedikamenten.

Die PSC-Patienten in der hier berichteten Serie, die systemische Steroide (aber keine topischen Steroide) verwendeten oder verwendet hatten, wiesen einen mittleren 25-OH D-Spiegel von 30 ng/ml auf, der signifikant höher war als bei PSC-Patienten ohne systemische Steroidbelastung, deren mittlerer Spiegel 22 ng/ml betrug (Tabelle 2 und Abbildung 1). In mehreren Studien wurde ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von inhalativen oder oralen Kortikosteroiden und dem langfristigen Kataraktrisiko festgestellt.32 Für Steroide wurden mehrere kataraktogene Wirkmechanismen vorgeschlagen, darunter die Modulation der LEC-Migration33 und die Herunterregulierung des LEC-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors und des β-Crystallin-Proteins.32 LECs weisen ein steroidbindendes Membranprotein auf, dessen Aktivitäten zum Teil durch Kalzium vermittelt werden.34 Die Verabreichung eines kalziumhaltigen Präparats kann die Katarakt-induzierende Wirkung von Steroiden in einem Tiermodell umkehren.35 Das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen dem Vitamin-D-Spiegel bei Personen mit PSC und Begleiterkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, bei denen ein Steroidgebrauch zu erwarten wäre, kann auf die Verwendung anderer Medikamente zur Behandlung, eine unzureichende Dauer des Steroidgebrauchs oder einfach auf eine begrenzte Stichprobengröße zurückzuführen sein. Die Beteiligung der Kalzium-Signalübertragung an der PSC-Bildung scheint komplex zu sein, da Personen, die Kalziumpräparate und Osteoporose-Medikamente einnahmen, trotz PSC-Bildung höhere 25-OH D-Spiegel aufwiesen. Bei Patienten, die Ca2+-Präparate einnehmen, in der Regel wegen beginnender Osteopenie oder diagnostizierter Osteoporose, enthalten diese Präparate häufig Vitamin D, was zu einem erhöhten 25-OH D-Spiegel beiträgt. Es hat sich gezeigt, dass die Kalziumzufuhr bei Osteoporose nicht höher als 800 mg/Tag36 sein muss, solange der Vitamin-D-Spiegel angemessen ist. Diejenigen, die Kalziumkanalblocker einnahmen, hatten ähnliche Vitamin-D-Spiegel wie diejenigen, die diese Medikamente nicht einnahmen. Da Ca2+-Kanalblocker zur Behandlung von Bluthochdruck verschrieben werden, der ebenfalls nicht stark mit Vitamin-D-Mangel korreliert, ist dies auch nicht unerwartet.

Im Frühstadium von ASC und PSC beeinträchtigt Vitamin-D-Mangel den Kalziumstoffwechsel der Augenlinse, wodurch sich die Zellverbindungen trennen und zystische Vakuolen entstehen, die als Wasserspaltenzysten sichtbar sind. Mit der Zeit wird das Linsengewebe durch Kalziumablagerungen trübe und verzerrt; mikroskopisch gesehen verwandeln sich die klaren LECs in trübe Fibrozyten, die schließlich zusammenbrechen und Ca2+ auf der Kapsel ablagern, wodurch weiße Linsen-Retropunkte entstehen.37 Bei fünf Patienten in dieser Serie mit Anzeichen für frühe axiale subkapsuläre Wasserspaltenzysten38 normalisierten sich die Linsen unerwartet nach der Einnahme von 5.000 IE Vitamin D3, das zur Behandlung ihres niedrigen Vitamin-D-Spiegels eingenommen wurde.

Obwohl 25-OH D in der menschlichen Ernährung verfügbar ist, kann es auch durch ultraviolette Bestrahlung von 7-Dehydroxycholesterin, einer in der Haut von Säugetieren vorhandenen Vorstufe, synthetisiert werden. Nach der kutanen Produktion oder der intestinalen Absorption aus Nahrungsquellen wird es in der Leber durch Cytochrom P450 (CYP) 27A1 zu 25-OH D3 metabolisiert. CYP27B1 in der Niere wandelt diese Verbindung dann in das physiologisch aktive Hormon 1α,25-Dihydroxyvitamin D (Calcitriol) um.39 Calcitriol bindet sich an den intrazellulären Vitamin-D-Rezeptor (VDR), der mit dem Retinoic-X-Rezeptor heterodimerisiert und DNA bindet. Die dadurch ausgelöste Proteintranskription reguliert den Kalziumstoffwechsel. Das Gen für VDR weist bei einem Teil der amerikanischen Bevölkerung, die an verschiedenen Krankheiten leidet, verschiedene Polymorphismen auf.40 Bei Patienten mit der E420A-Mutationsform von VDR ist eine Vitamin-D-resistente Rachitis bekannt, die eine Vitamin-D-Supplementierung in Dosen von bis zu 100.000 IE täglich erfordert, um einen angemessenen Blutspiegel aufrechtzuerhalten.41 Es wird vermutet, dass es bei weniger schweren Formen der VDR-Beeinträchtigung für einige Personen schwieriger ist, einen angemessenen Vitamin-D3-Spiegel ohne Supplementierung aufrechtzuerhalten. Es besteht die Hoffnung, dass mit zunehmenden und kostengünstigen Gentests auch andere haplotypische VDR-Variationen charakterisiert werden können, um Patienten zu identifizieren, die von einer zusätzlichen Vitamin-D-Supplementierung profitieren und dadurch ihr Risiko für die Bildung von PSC-Katarakt und anderen verwandten Erkrankungen verringern könnten.