Die durch diese Parameter festgelegten Testkategorien helfen bei der Ermittlung und Priorisierung von Maßnahmen für pharmakogenetische Tests in verschiedenen klinischen Bereichen. Der angemessene Einsatz eines Tests richtet sich nach seinem Potenzial zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse und seiner Kosteneffizienz (Tests, die für die Verwendung eines bestimmten Medikaments gemäß den Angaben auf dem Etikett erforderlich sind, sind von vornherein Teil des Behandlungsprozesses). Zusätzliche Bedenken ergeben sich bei Tests auf vererbte Varianten.
Generell dürften die politischen Fragen im Zusammenhang mit pharmakogenetischen Tests auf erworbene Varianten ähnlich gelagert sein wie bei allen anderen klinischen Biomarkern, die zur Charakterisierung des Krankheitszustands verwendet werden. Definitionsgemäß werden diese Tests nach der Diagnose durchgeführt, um durch die Analyse von Krankheitsgewebe Krankheitssubtypen zu identifizieren. Weitere Tests, die dem EGFR-Mutationstest bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ähneln, können angeführt werden: So liefert beispielsweise der Nachweis einer genetischen Amplifikation des ERBB2-Gens (auch als HER2/NEU bekannt) in Brustkrebsbiopsien klinische Hinweise für den Einsatz des zielgerichteten Medikaments Trastuzumab (Herceptin).19
Erregertests würden ebenfalls in die Kategorie der Tests auf eine erworbene genetische Veränderung fallen. So können beispielsweise Resistenztests für humane Immundefizienzviren Aufschluss darüber geben, welche antiretroviralen Medikamente zu verwenden sind.20
Diese Tests würden wohl keine größeren Risiken bergen als andere nicht genetische Tests, die zur Charakterisierung eines Infektionserregers eingesetzt werden, um die Wahl der Behandlung weiter zu verfeinern (z. B. ein Antibiotika-Empfindlichkeitstest an einer Lungenkultur eines Patienten mit Lungenentzündung). Wie Tests für erworbene Veränderungen in Krankheitsgeweben würden Erregertests keine zusätzlichen Risikoinformationen oder Informationen über ein vererbtes Risiko liefern, da jegliche Risikoinformationen direkt mit der Krankheit (Infektion) und nicht mit der Person in Verbindung stehen würden. Potenzielle psychosoziale Risiken, die mit der Art der Krankheit verbunden sind, wären nicht größer als bei anderen nicht-genetischen Erregertests.
Zusatzinformationen
Pharmakogenetische Tests können Risikoinformationen liefern, die nichts mit der derzeitigen Behandlung zu tun haben oder nicht aussagekräftig sind.3,7,8 Obwohl es möglich ist, vererbte Varianten in Tumorgewebeproben nachzuweisen, werden sie im Vergleich zu erworbenen Mutationen selten sein, und ihre Unterscheidung würde bestätigende Tests erfordern. Der pharmakogenetische Test kann Informationen über die Prognose liefern, aber diese Informationen sind in der Regel für die Behandlungsoptionen relevant, wie dies bei Tests auf HER2/NEU-Amplifikation der Fall ist.19
Im Gegensatz dazu kann der Test auf vererbte Veränderungen ein erhebliches Risiko für Zusatzinformationen darstellen. So kann beispielsweise eine Variante des Gens für das Guanin-Nukleotid-Bindungsprotein Beta-Polypeptid 3 (GNB3) das Ansprechen auf Antidepressiva vorhersagen.21 Ein GNB3-Test könnte zwar bei der Arzneimittelauswahl helfen, würde aber auch Informationen über das Risiko von essentiellem Bluthochdruck22 und Typ-2-Diabetes liefern.23 Die A1/A2-Variante des Gens für den Dopaminrezeptor D2 (DRD2) wurde mit dem Ansprechen auf Bupropion und eine Nikotinersatztherapie24 in Verbindung gebracht; darüber hinaus deuten einige Studien auf einen Zusammenhang mit dem Risiko für Alkoholismus hin.25 Die E4-Variante des APOE-Gens wird mit dem Ansprechen auf Warfarin26 und Statine27 sowie mit der Alzheimer-Krankheit28 und der koronaren Herzkrankheit in Verbindung gebracht.29 Die in diesen Beispielen aufgeführten Zusatzinformationen können unerwünscht oder stigmatisierend sein und könnten ein Grund dafür sein, nicht zu testen oder sogar bestimmte Genvarianten von Testpanels auszuschließen, es sei denn, die pharmakogenetischen Informationen werden als entscheidend für eine sichere oder wirksame Arzneimitteltherapie angesehen. Der Anteil der pharmakogenetischen Tests, die solche Informationen liefern, ist unklar und weitgehend unerforscht. In einer Studie wurde jedoch berichtet, dass mehr als ein Drittel der 42 untersuchten vererbten pharmakogenetischen Varianten mit einer Krankheit assoziiert waren, die nichts mit der pharmakogenetischen Indikation zu tun hatte.30
Das größte Risiko von Zusatzinformationen besteht wahrscheinlich bei einem prospektiven pharmakogenetischen Profil. Bei diesem Testansatz werden viele Genvarianten gemessen, um Informationen für künftige Behandlungsentscheidungen zu erhalten, wodurch das Potenzial für zusätzliche Risikoinformationen erhöht wird. Darüber hinaus kann der Schaden durch Zusatzinformationen jederzeit nach der Durchführung des Tests eintreten, während der Nutzen erst zu einem unbestimmten Zeitpunkt in der Zukunft eintritt, wenn die Informationen aus dem Profil zur Information über die Arzneimittelbehandlung verwendet werden.
Das Potenzial für Zusatzinformationen ist bei der Festlegung von Praxisleitlinien und Verfahren zur Einwilligung nach Aufklärung für pharmakogenetische Tests von Bedeutung. Darüber hinaus ist die Untersuchung des Potenzials für klinisch relevante Zusatzinformationen ein wichtiger Bestandteil der Bewertung pharmakogenetischer Tests, um sicherzustellen, dass den politischen Entscheidungsträgern Informationen über diese Testeigenschaften zur Verfügung stehen. Die Gültigkeit und der Nutzen der Zusatzinformationen müssen gegen die Gültigkeit und den Nutzen der beabsichtigten pharmakogenetischen Informationen abgewogen werden. Wenn die Beweise für die Unterstützung zusätzlicher Krankheitsassoziationen dürftig sind, ist das Problem angesichts des Nutzens der Tests für die Behandlungsauswahl oder die Verhinderung unerwünschter Reaktionen möglicherweise nicht von Bedeutung. Eine sorgfältige Prüfung ist besonders wichtig, wenn eine Variante zur Aufnahme in ein pharmakogenetisches Profil vorgeschlagen wird.
Informierte Zustimmung/genetische Beratung
Der Umfang der Informationen, die die Patienten benötigen, um eine angemessen informierte Zustimmung zu erteilen, hängt von den potenziellen Risiken der Tests ab. Bei Tests auf vererbte Variationen wird das Potenzial für zusätzliche Risikoinformationen zu einem wichtigen Faktor bei der Prüfung des angemessenen Umfangs der informierten Einwilligung. Wenn der Test wahrscheinlich klinisch wichtige Risiken aufdeckt, die nicht mit dem Zweck des Tests zusammenhängen, sollte eine ausdrückliche und förmliche Einwilligung nach Aufklärung in Betracht gezogen werden, während in Ermangelung solcher Informationen die Einbeziehung pharmakogenetischer Tests im Rahmen einer allgemeinen Einwilligung in die Behandlung sinnvoll sein kann.
Aufbauend auf der Frage der informierten Zustimmung stellt sich die Frage, wer am besten in der Lage ist, die Patienten über die mit pharmakogenetischen Tests verbundenen Risiken und Vorteile zu informieren.
Pharmakogenetische Tests wären in vielen klinischen Umgebungen wahrscheinlich nicht durchführbar, wenn eine genetische Beratung routinemäßig empfohlen oder vorgeschrieben würde; die Inanspruchnahme würde wahrscheinlich gehemmt, die Kosten würden steigen, und die ohnehin schon begrenzten Arbeitskräfte würden weiter belastet. Einige Tests können jedoch komplexe Risikoinformationen liefern, die eine ausführliche Beratung vor dem Test erfordern würden, um eine informierte Zustimmung zu gewährleisten. Diese Bedenken unterstreichen die Notwendigkeit, formale Beratungsanforderungen für einige Tests in Betracht zu ziehen, damit die Risiken dem Patienten in angemessener Weise offengelegt werden; die Beratung könnte von Genetikern oder anderen Klinikern durchgeführt werden, die im Rahmen der Einführung pharmakogenetischer Tests eine entsprechende berufliche Ausbildung erhalten haben.8
Zeitpunkt der pharmakogenetischen Tests
Bei Tests, die zur Verbesserung der derzeitigen Versorgung eingesetzt werden, stellt sich die Frage nach dem Zeitpunkt der Tests in erster Linie als Frage nach der Wirksamkeit des Testprotokolls, insbesondere danach, ob die Testdurchlaufzeit ausreichend schnell ist, um Behandlungsentscheidungen zu treffen. Bei der prospektiven pharmakogenetischen Profilerstellung hat das Timing jedoch weiterreichende Auswirkungen. Es sind mehrere Szenarien denkbar: Ein pharmakogenetisches Profil könnte routinemäßig im Rahmen der pädiatrischen Versorgung durchgeführt werden; es könnte im Rahmen der routinemäßigen Primärversorgung von Erwachsenen angeboten werden; oder es könnte angeboten werden, wenn eine Person zum ersten Mal eine Arzneimitteltherapie benötigt, für die ein pharmakogenetischer Test wahrscheinlich nützlich ist.
Die Erstellung pharmakogenetischer Profile bei Kindern wirft besondere ethische Bedenken hinsichtlich des Nutzens eines frühen Tests auf, wenn kein unmittelbarer Nutzen besteht, und hinsichtlich des Potenzials für Zusatzinformationen.31 Im Allgemeinen werden Gentests für Kinder nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt eindeutig die Risiken für die unmittelbare Gesundheit des Kindes, und zwar größtenteils deshalb, weil das Kind nicht in vollem Umfang an dem Verfahren der informierten Zustimmung teilnehmen kann.32 Ein Kind mit einer chronischen Krankheit könnte von prospektiven pharmakogenetischen Tests mehr profitieren als ein gesundes Kind. Wenn für ein Kind eine medikamentöse Behandlung erforderlich ist, kann ein pharmakogenetischer Test, der sich auf die aktuelle Behandlung bezieht, die bevorzugte Option sein.31
Außerdem bieten mehrere Unternehmen pharmakogenetische Profilerstellung direkt für Verbraucher an, so dass diese selbst entscheiden können, wann der Test für sie am besten geeignet ist. Trotz der Flexibilität, die diese Unternehmen bieten, und der Möglichkeit, sich testen zu lassen, ohne dass die Ergebnisse in die Krankenakte aufgenommen werden, um die Privatsphäre der Patienten zu schützen, erfordern die Auswertung der Tests und die angemessene Anpassung der Arzneimitteltherapie Fachwissen und die Berücksichtigung zusätzlicher klinischer Messungen. Daher kann der Nutzen von Direkttests für den Verbraucher durch die eingeschränkte Anwendung der Testergebnisse aufgewogen werden.
Speicherung/Abruf/Übertragbarkeit von Testergebnissen
Die Speicherung, der Abruf und die Übertragbarkeit pharmakogenetischer Informationen ist bei pharmakogenetischen Tests für vererbte Varianten, insbesondere bei solchen, die für die künftige Behandlung angeordnet werden, ebenfalls ein größeres Problem als bei erworbenen Varianten. Je eher die Tests vor der Behandlung durchgeführt werden, desto größer ist der Bedarf an einem effektiven und sicheren Speicher- und Abrufsystem. Da die Informationen über vererbte Varianten ein Leben lang genutzt werden, muss das pharmakogenetische Profil einer Person sicher gespeichert, aber bei Bedarf leicht abrufbar sein. Eine wirksame Lösung sowohl für den Abruf als auch für den Schutz der Privatsphäre ist eine Voraussetzung für den Einsatz pharmakogenetischer Tests im Rahmen der Routinevorsorge.
Die Ergebnisse pharmakogenetischer Tests werden Teil der Krankenakte des Patienten, wobei der Zugang zu diesen Informationen durch die Gesetze zum Schutz der Privatsphäre in der Medizin geschützt ist, einschließlich des Health Insurance Portability and Accountability Act (Gesetz zur Übertragbarkeit von Krankenversicherungen und Rechenschaftspflicht) und einschlägiger staatlicher Gesetze oder Vorschriften. In der Regel werden diese Informationen von mehreren Leistungserbringern, die den Patienten betreuen, gemeinsam genutzt. Wenn zum Beispiel ein Diabetiker wegen Gefäßinsuffizienz behandelt wird, haben der Hausarzt, der Endokrinologe und der Kardiologe wahrscheinlich alle Zugang zu den Daten des Patienten. Weder der Health Insurance Portability and Accountability Act noch die meisten einzelstaatlichen Gesetze verbieten den Austausch medizinischer Informationen zwischen den behandelnden Leistungserbringern; der Nutzen pharmakogenetischer Tests würde geschmälert, wenn sie bei der Verschreibung von Medikamenten nicht ohne weiteres zur Verfügung stünden.
Daher ist die Übertragbarkeit von Informationen, die aus pharmakogenetischen Tests auf vererbte Varianten abgeleitet werden, sowohl für die aktuelle als auch für die künftige Behandlung ein wichtiges Anliegen. Der Nutzen dieser Informationen ergibt sich zum Teil aus ihrer Relevanz für viele Medikamentenklassen, die ein Patient im Laufe seines Lebens benötigen könnte; die Nichtoffenlegung oder die Unmöglichkeit, pharmakogenetische Informationen abzurufen, kann zu überflüssigen Tests oder unerwünschten Reaktionen führen, wenn andere Ärzte die genetische Veranlagung eines Patienten nicht kennen. Dies kann der Fall sein, wenn ein pharmakogenetischer Test zur Unterstützung der Behandlung in einer bestimmten klinischen Situation angeordnet wird und das Testergebnis einem anderen behandelnden Arzt für eine spätere Erkrankung nicht zur Verfügung steht. Der Patient weiß möglicherweise nicht, wie er den zweiten Arzt über das Ergebnis des pharmakogenetischen Tests informieren soll, da er möglicherweise nicht weiß, dass es für eine andere Arzneimittelklasse relevant ist.
Ein Ansatz zur Erleichterung der Übertragbarkeit pharmakogenetischer Informationen wäre die Entwicklung von Mechanismen, die es den Patienten erleichtern, diese Informationen mit sich zu führen. Ein digitaler elektronischer Datensatz könnte auf einer Magnetstreifenkarte oder in einer Online-Datenbank gespeichert werden, die passwortgeschützt, aber für Angehörige der Gesundheitsberufe mit Erlaubnis des Patienten zugänglich ist.
Ein anderer Ansatz würde die Apothekenpraxis betreffen. Der Zugang der Apotheker zu den pharmakogenetischen Informationen der Patienten könnte sicherstellen, dass diese Informationen vor der Einlösung des Rezepts geprüft werden.33 Apotheker spielen bereits eine wichtige Rolle bei der Gewährleistung der Sicherheit der Arzneimitteltherapie, indem sie bei der Verschreibung eines neuen Medikaments mögliche unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen bewerten und Patienten mit Arzneimittelallergien und Begleitmedikationen, die vermieden werden sollten, über geeignete Substitutionen informieren. In einigen klinischen Bereichen hat sich der Tätigkeitsbereich der Apotheker erweitert und umfasst nun auch die Identifizierung alternativer Therapien, um Kosten zu senken oder die Sicherheit zu erhöhen (z. B. um Wechselwirkungen zwischen Medikamenten zu vermeiden), sowie andere Dienstleistungen wie das Fallmanagement für Patienten mit komplexen Medikamentenregimen.34,35 In einigen Bereichen haben Apotheker auch umfassendere Aufgaben im Bereich der öffentlichen Gesundheit übernommen, darunter die Bereitstellung von Impfungen, Gesundheitsscreenings (z. B. Blutdruck, Knochendichte) und in einigen Staaten die Verschreibungsbefugnis zur Verabreichung von Notfallverhütungsmitteln. Trotz des Erfolgs der erweiterten Apothekenpraxis in einigen Einrichtungen, vor allem im stationären Bereich, ist die Struktur einer angemessenen partnerschaftlichen Zusammenarbeit zwischen Apotheker und Arzt noch nicht klar definiert und sollte angesichts der zunehmenden Verwendung pharmakogenetischer Tests weiter erforscht werden.36