Warfarin, ein Vitamin-K-Antagonist, wird zur Vorbeugung von thrombotischen Ereignissen bei Vorhofflimmern eingesetzt.
Jährlich werden mehr als 30 Millionen Warfarin-Rezepte ausgestellt, aber trotz der weit verbreiteten Anwendung gibt es viele Einschränkungen. Zu den bemerkenswerten Wechselwirkungen zwischen Medikamenten gehören Antibiotika, Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs).
NSAIDs, die wegen ihrer schmerzstillenden Wirkung eingesetzt werden und rezeptfrei erhältlich sind, hemmen die Blutplättchen und können nachteilige gastrointestinale Auswirkungen haben. Paracetamol, ein weltweit gebräuchliches Analgetikum, wird aufgrund seines günstigeren Nebenwirkungsprofils häufig den NSAR vorgezogen. Bis zu 18 % der Patienten, die Warfarin einnehmen, nehmen auch Paracetamol ein, aber die Kliniker erkennen möglicherweise nicht die potenzielle Wechselwirkung zwischen den beiden Medikamenten.1
Fallberichte
Zahlreiche Fallberichte wurden veröffentlicht, in denen Patienten, die Warfarin einnahmen, beschrieben wurden, bei denen es nach der mehrtägigen Einnahme mittlerer bis hoher Paracetamol-Dosen zu supratherapeutischen INRs und Blutungen kam. Zu den Blutungsereignissen gehörten Zahnfleischbluten, Hämaturie, retroperitoneale Hämatome und gastrointestinale Blutungen. Die internationalen normalisierten Quotienten (INRs) reichten in den Studien von 4,0 bis 16,39, wobei in einer Studie über einen Patienten berichtet wurde, der eine Prothrombinzeit (PT) von 96 Sekunden hatte. Bei 2 Patienten normalisierten sich die INRs zwischen 7 und 10 Tagen nach Absetzen beider Medikamente, während bei den anderen Patienten gefrorenes Frischplasma und/oder Vitamin K verabreicht wurde, um die Wirkung von Warfarin umzukehren. In den Fallberichten nahmen die Patienten zwischen 1 und 4 Gramm Paracetamol pro Tag über einen Zeitraum von 4 bis 10 Tagen zu sich. In zwei Fallberichten wurde den Patienten nach Stabilisierung des INR erneut Paracetamol verabreicht; in beiden Fällen stieg der INR wieder an.1
Prospektive Daten
In einer doppelblinden Crossover-Studie aus dem Jahr 2005, an der 11 Patienten mit einer stabilen Warfarin-Dosis teilnahmen, erhielten die Patienten 15 Tage lang viermal täglich 1 g Paracetamol oder ein Placebo, wobei zwischen den beiden Phasen eine Auswaschphase lag. Der mittlere maximale INR-Anstieg betrug 1,04 in der Paracetamol-Phase gegenüber 0,20 in der Placebo-Phase (P = .003).2 Eine Fortsetzung dieser Studie, an der 9 weitere Patienten teilnahmen, zeigte einen mittleren maximalen INR-Anstieg von 1,20 in der Paracetamol-Phase gegenüber 0,37 in der Placebo-Phase (P <0,001) sowie verringerte Aktivitäten der Faktoren II, VII, IX und X. Während der Studie wurden keine Blutungsereignisse gemeldet.3
In einer neueren randomisierten, placebokontrollierten Studie wurden 45 Patienten mit einer stabilen Warfarin-Dosis mit Paracetamol 2 g/Tag, Paracetamol 3 g/Tag oder Placebo im Verhältnis 2:2:1 behandelt. Der mittlere maximale INR-Anstieg betrug 0,70 bzw. 0,67 bei Patienten, die 2 bzw. 3 g/Tag erhielten (P <,02 gegenüber Placebo). Bemerkenswert ist, dass die Behandlung abgesetzt wurde, wenn der INR-Wert auf 3,5 oder mehr anstieg.4
Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015 umfasste 7 randomisierte kontrollierte Studien mit Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten, einschließlich Warfarin und Phenprocoumon, einnahmen und 1,3 bis 4 g Paracetamol pro Tag erhielten. Der mittlere INR-Anstieg bei Patienten, die Paracetamol und Warfarin gleichzeitig einnahmen, betrug 0,6, und es kam zu einem Blutungsereignis. In den Studien wurden Patienten mit labilen INR-Werten ausgeschlossen, und der INR wurde während der gesamten Studien sorgfältig überwacht, was möglicherweise zu der geringen Zahl von Blutungsereignissen beigetragen hat.5
Potenzielle Mechanismen
Es wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, um die Wechselwirkung zwischen Paracetamol und Warfarin zu erklären. Der toxische Metabolit N-Acetyl-p-Benzochinon-imin (NAPQI), der beim Metabolismus von Acetaminophen durch CYP2E1 entsteht, kann durch Konjugation mit Glutathion in der Leber schnell abgebaut werden. Eine Anhäufung von NAPQI kann bei Überdosierung und bei einer Induktion von CYP2E1 durch Paracetamol selbst, Ethanol oder Diabetes auftreten. NAPQI kann die Vitamin-K-abhängige Carboxylase und die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKOR) stören und so den Vitamin-K-Zyklus an mehreren Stellen hemmen. Weitere Mechanismen können die Bildung von Peroxynitrit und die anschließende Inaktivierung von VKOR sowie die kompetitive Hemmung des Warfarin-Stoffwechsels durch Paracetamol über die CYP-Enzyme sein.6
Empfehlungen
Obwohl es seit den 1960er Jahren Belege für die Wechselwirkung zwischen Paracetamol und Warfarin gibt, liegen nur wenige Daten über die klinische Bedeutung der Wechselwirkung vor. Empfehlungen für die Behandlung von Patienten, die beide Medikamente einnehmen, sind nicht aussagekräftig, da es keine Studien gibt, in denen die Folgen, wie z. B. schwere Blutungen, untersucht wurden. Es kann ratsam sein, den INR häufiger zu überwachen, wenn ein Patient, der zuvor eine stabile Warfarin-Dosis erhielt, mit der planmäßigen Einnahme von Paracetamol beginnt. Schließlich könnte diese Wechselwirkung bei ansonsten unerklärlichen INR-Schwankungen als ein beitragender Faktor angesehen werden.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Auswirkung von Paracetamol auf die internationale normalisierte Ratio bei Patienten unter Warfarin-Therapie. Pharmacotherapy. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: a haemorrhagic risk factor in patients on warfarin. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interaction between paracetamol and warfarin in patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interaction between acetaminophen and warfarin in adults receiving long-term oral anticoagulants: a randomized controlled trial. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. Wie sicher ist die Einnahme von Paracetamol bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden? A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Warfarin und Paracetamol Interaktion: eine Zusammenfassung der Beweise und biologische Plausibilität. Blood. 2011;118(24):6269–73.