Diskussion
Die Auswirkungen von Wasserstoffproduzenten und Wasserstoffkonsumenten (Methanogene und sulfatreduzierende Bakterien), die die Verfügbarkeit von Wasserstoff in der ausgeatmeten Atemluft verändern, wurden nicht angemessen berücksichtigt oder bewertet. Die Interpretation der LBT-Ergebnisse basiert daher auf einem unvollständigen Bild. Wenn Wasserstoffverbraucher Wasserstoff in Methan und Schwefelwasserstoff umwandeln, sinkt die Menge des verbleibenden H2, das in den Kreislauf gelangt und in der ausgeatmeten Luft erscheint. Da handelsübliche Gaschromatographen nur H2 und CH4 messen, könnte der derzeitige Ansatz bei der Interpretation der Atemgasergebnisse fehlerhaft sein, wenn nur ein Teil des Gasaustausches gesehen wird?
Die Wasserstoffkonzentration stieg während des gesamten 3-Stunden-Zeitraums an (Abb. 1), während die H2S-Konzentration im gleichen Zeitraum gegenüber dem Ausgangswert kontinuierlich abnahm (Abb. 3). Da Schwefelwasserstoff aus Wasserstoff umgewandelt wird, hätte man einen proportionalen Anstieg von Schwefelwasserstoff erwarten können, wenn der Wasserstoffgehalt steigt.3, 10 In Anbetracht der hochgiftigen Natur von Schwefelwasserstoff könnte ein solcher proportionaler Anstieg für den menschlichen Wirt schädlich sein. Das Fehlen einer direkten, proportionalen Beziehung zwischen Wasserstoff und Schwefelwasserstoff steht also im Einklang mit dem bekannten Vorhandensein eines wirksamen Wirtsmechanismus zur Beseitigung und Verhinderung der Ansammlung dieses Gases durch Entgiftung.11 H2S wird bekanntermaßen von der Dickdarmschleimhaut durch Oxidation entgiftet,11, 12 von Hepatozyten durch oxidativen Stoffwechsel,13 und vom Blut durch das Enzym Thiol-Methyltransferase.14, 15 Weitere Entgiftungsmechanismen sind die Ausscheidung von Darmgasen durch Flatus und die Ausscheidung von Gasen über pulmonale und nicht-pulmonale Wege, wie z. B. die Haut.12, 15 Da die Wasserstoffkonzentration über den Zeitraum von drei Stunden weiter ansteigt, während die Schwefelwasserstoffkonzentration sinkt, ist eine mögliche Interpretation, dass die Sulfatreduktion zur Umwandlung von Wasserstoff in Schwefelwasserstoff sättigbar ist, die Entgiftung von Schwefelwasserstoff jedoch nicht. Diese Erklärung würde einen kontinuierlichen Rückgang der Schwefelwasserstoffkonzentration erklären, während die Wasserstoffkonzentration ansteigt, und könnte den sprunghaften Rückgang der mittleren H2S-Konzentration bei der 90-Minuten-Marke erklären (Abb. 3). Der Unterschied zwischen den mittleren H2S-Konzentrationen zu Beginn und am Ende der Untersuchung (Tabelle 2) deutet ebenfalls darauf hin, dass der Entgiftungsmechanismus nicht während der gesamten 3 Stunden gesättigt ist.
Levitt berichtete, dass die meisten mikrobiellen Gase, die bei gesunden Personen produziert werden, aus dem Dickdarm stammen.16 Es wird seit langem erwartet, dass die Zeit bis zum Anstieg des Wasserstoffs in der Atemluft während der LBT mit dem Eintreffen der Laktulose im Dickdarm (Cecum) zusammenfällt. Dies hat dazu geführt, dass die LBT zur Messung der orozökalen Transitzeit eingesetzt wird, basierend auf der Vorstellung, dass der Anstieg der Wasserstoffkonzentration in der Atemluft zeitlich mit dem Eintreffen der Laktulose im Zökum zusammenfällt, wo die Fermentation beginnt, wenn das fermentierbare Substrat auf die mikrobielle Gemeinschaft des Dickdarms trifft. Es gibt jedoch viele Befunde, die gegen diese traditionelle Interpretation sprechen. So gibt es beispielsweise häufig eine unerklärliche Diskordanz zwischen der angenommenen orozökalen Transitzeit, die anhand der „Zeit bis zum Anstieg der Wasserstoffkonzentration in der Atemluft“ gemessen wird, und dem Eintreffen eines radioaktiven Tracers im Zökum.4 Diese Beobachtungen könnten eine alternative Deutung erfahren, die auf dem dynamischen Gleichgewicht zwischen Wasserstoffproduktion und -verbrauch durch Methanogenese oder Sulfatreduktion beruht. Die zökale Ankunft der Szintigraphie könnte auf die Ankunft des Laktulosebolus im Zökum hinweisen. Der Wasserstoffgehalt in der Atemluft würde jedoch nur dann ansteigen, wenn die Wasserstoffproduktion die Wasserstoff verbrauchenden Prozesse übersteigt. Daher wäre der Zeitpunkt des Anstiegs des Wasserstoffs in der Atemluft immer später als der szintigraphische Zökaleingang.
In einer Studie von Yu et al. wurde die orozökale Szintigraphie mit den LBT-Ergebnissen verglichen; diese Autoren stellten fest, dass der Zeitpunkt des Anstiegs des Atemwasserstoffs in der Mehrzahl der Fälle nach dem zökalen Eintritt durch die Szintigraphie lag.17 Diese Studie kam zu dem Schluss, dass der LBT angesichts des zeitlichen Zusammenhangs zwischen Szintigraphie und Atemtest nicht zuverlässig für die Diagnose von SIBO ist.17 Diese Diskrepanz könnte durch die Arbeit der Wasserstoff verbrauchenden Mikroben erklärt werden. Da Wasserstoffgas von Wasserstoffverbrauchern bei der Methanogenese oder der Sulfatreduktion schnell verbraucht wird, könnte die „verzögerte“ Zeit bis zum Anstieg des Wasserstoffs in der Atemluft im Vergleich zur Ankunft der Szintigrafie im Zökum wie folgt erklärt werden: Beim Eintritt in das Zökum wird Laktulose fermentiert und Wasserstoff produziert, aber Wasserstoff erscheint erst in der ausgeatmeten Atemluft, wenn die Wasserstoff verbrauchenden Wege gesättigt sind. Dieser dynamische Prozess des Energieaustauschs wird der Interpretation entzogen, wenn Schwefelwasserstoff bei Patienten, die auf die Sulfatreduktion als Wasserstoff verbrauchenden Weg angewiesen sind, nicht gemessen wird. Bei der Szintigraphie wird der Endpunkt der orozökalen Transitzeit als Ankunft der Radionuklidmarker im Zökum gemessen.7, 9, 18, 19 Im Gegensatz dazu hängt die Zeit bis zum Anstieg des Wasserstoffs in der Atemluft sowohl vom Kontakt des fermentierbaren Substrats mit wasserstoffproduzierenden Mikroben als auch von deren Interaktion mit wasserstoffverbrauchenden Mikroben im gesamten Darmtrakt ab. Daher sollte es eine Verzögerung zwischen den Wasserstoffmessungen in der Atemluft und dem Eintreffen des radioaktiven Tracers im Zökum und dem Anstieg des Wasserstoffs in der Atemluft geben.17, 20-23 Es gibt keinen Grund dafür, dass der szintigrafische Transit und der LBT zeitlich perfekt übereinstimmen müssen. Angesichts der signifikanten Veränderungen der H2S-Konzentration an der 90-Minuten-Marke (Abb. 3) sind weitere Studien erforderlich, um die Auswirkungen von H2S in Bezug auf die orozökale Transitzeit zu bewerten.
Bei der Interpretation des LBT wird häufig der Begriff „Wasserstoff-Nichtproduzenten“ für ein Wasserstoff-Konzentrationsprofil verwendet, das eine „flache Linie“ darstellt.7, 18, 22, 24-28 Diese Vorstellung, dass einige Personen Wasserstoff-Nichtproduzenten sein könnten, steht im Widerspruch zu veröffentlichten Studien, die beschreiben, dass in der menschlichen Darmmikrobiota Bacteroidetes, ein Stamm wasserstoffproduzierender Spezies, allgemein vertreten ist.3, 5 Bei der Auswertung von Probanden mit einem „flachen“ Wasserstoff-Zeitverlauf fanden wir gleichzeitig Methan und Schwefelwasserstoff in der ausgeatmeten Luft, was darauf hindeutet, dass Wasserstoff als anfänglicher Teil der Fermentation von Mikroben produziert wurde, aber vollständig in diese anderen mikrobiellen Gase umgewandelt wurde (Abb. 4). Unsere Ergebnisse belegen, dass Wasserstoffverbraucher relativ niedrige Sättigungspunkte haben und schnell an ihre Grenzen stoßen. Erst dann beginnt sich das Wasserstoffgas zu akkumulieren und in den Kreislauf zu gelangen, was zu seinem Auftreten in der ausgeatmeten Luft und seiner Aufzeichnung als Anstieg der H2-Konzentration in der Atemluft beim LBT führt. Wenn die Wasserstoffproduktion die Sättigungsschwelle für die Verwendung von Wasserstoff durch Wasserstoffkonsumenten während eines dreistündigen LBT nicht überschreitet, gelangt nach unserer Interpretation möglicherweise kein messbarer Wasserstoff in die Ausatemluft, was zu einem „flachen“ Wasserstoffprofil führt. Der Atemtest allein kann jedoch keinen detaillierten Einblick in die Sättigungspunkte der Gaskinetik geben, sondern liefert nur messbare Endgaskonzentrationen.
Gegenwärtig wird eine Spitzenwasserstoffkonzentration von mehr als 20 ppm häufig als Schwellenkriterium für die Feststellung eines anormalen LBT verwendet. Bei dieser Verwendung würde ein flaches Wasserstoffprofil nicht als anormal gelten. Auf der Grundlage des Energieaustauschs unter Beteiligung von Wasserstoffverbrauchern muss jedoch nicht immer eine hohe Wasserstoffkonzentration vorhanden sein, selbst wenn die mikrobielle Fermentation ungewöhnlich hoch ist und die Wasserstoffproduktion ungewöhnlich hoch ist, wenn die Kapazität des Wasserstoffverbrauchs die der Wasserstoffproduktion übersteigt. Die gleichzeitige Messung von Wasserstoff mit Methan und Schwefelwasserstoff auf dem LBT kann erforderlich sein, um den Energieaustausch zu beobachten, der bei der Interaktion von Wasserstoffproduzenten und Wasserstoffverbrauchern stattfindet. Ein Mangel an Wasserstoffgas in der ausgeatmeten Luft sollte nicht als Abwesenheit von Wasserstoffproduktion interpretiert werden.
Ein häufiges Muster, das bei LBT beobachtet wird, ist das Doppelspitzenphänomen, bei dem es zwei deutliche Anstiegs- und Abfallmuster der Wasserstoffkonzentration in der Atemluft gibt, wobei der erste Anstieg die Dünndarmgärung und der zweite Anstieg die Dickdarmgärung darstellt.29 Dieses Muster wurde als Kriterium für die Diagnose von SIBO verwendet.4 Unser mittleres Wasserstoffprofil zeigt ein Muster, das mit der Doppelspitze übereinstimmt, mit einem höheren SEM an den beiden Spitzen (Abb. 5). Wir stellten einen kontinuierlichen Anstieg des Wasserstoffs in der Atemluft während des gesamten Testzeitraums fest, was darauf hindeutet, dass das Doppelspitzenphänomen besser auf der Grundlage eines dynamischen Prozesses erklärt werden könnte, bei dem die durch die Fermentation erzeugte Wasserstoffmenge zeitweise die Wasserstoffverbrauchskapazität übersteigt, um eine Spitze in der Wasserstoffkonzentration hervorzurufen. Die Wasserstoffkonzentration in der Atemluft steigt also an, wenn die Wasserstoffmenge die Wasserstoffverbrauchskapazität übersteigt, fällt aber ab, wenn der produzierte Wasserstoff verbraucht wird, da die Menge des verfügbaren Wasserstoffs unter den Sättigungspunkt für die Umwandlung in Methan oder Schwefelwasserstoff fällt. Darüber hinaus ist es nicht überraschend, dass berichtet wurde, dass die Wasserstoffspitzen in der Atemluft von „Dünndarm“ und „Dickdarm“ nicht mit den szintigraphischen Radionuklidpositionen übereinstimmen.4
In dieser Studie wurde eine alternative Interpretation auf der Grundlage von LBT mit gleichzeitigen Wasserstoff-, Methan- und Schwefelwasserstoffkonzentrationsergebnissen analysiert, die alle von demselben Patienten stammen. Die Vorstellung, dass die Wasserstoffkonzentration in der Atemluft von der Interaktion zwischen Wasserstoffproduzenten und -konsumenten abhängt, bietet einen neuen konzeptionellen Rahmen, um einige der rätselhaften Ergebnisse zu verstehen, die während eines Laktulose-Atemtests und in mehreren veröffentlichten Studien mit LBT und gleichzeitiger Szintigraphie beobachtet wurden. Die Anreicherung von Schwefelwasserstoff in den Atemgasmessungen wird nicht nur durch die Sulfatreduktion durch sulfatreduzierende Bakterien, sondern auch durch mehrere Entgiftungsmechanismen des Wirts beeinflusst. Die Aufzeichnung von Methangas als einzigem Weg des Wasserstoffverbrauchs beim LBT führt zu einer unvollständigen Interpretation der komplexen Wechselwirkungen. Wir hoffen, dass die Würdigung und das bessere Verständnis dieses dynamischen Systems, das sowohl die Wasserstoffproduktion als auch die verschiedenen Wege des Wasserstoffverbrauchs berücksichtigt, den Forschern einen umfassenderen Ansatz für die Bewertung von Laktulose-Atemtests bietet und die notwendigen Instrumente für die korrekte Interpretation von Laktulose-Atemtests im Zusammenhang mit Krankheiten wie SIBO und Reizdarmsyndrom bereitstellt.